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02.05.2019

Gezüchtete Herzzellen erzeugen Rhythmusstörungen im kranken Schweineherz

Anlass

Ein nach einem Herzinfarkt geschädigtes Herz heilen zu können, steht schon seit längerer Zeit im Fokus von Forschungsbemühungen. Ein untersuchter Ansatz ist es, Herzzellen aus Stammzellen zu züchten und diese in das geschädigte Herz einzubringen, um eine Regeneration zu erzielen [I]. Noch ist jedoch unklar, welche Risiken bei dieser Stammzelltherapie bestehen und wie groß der therapeutische Nutzen sein kann.

In einer aktuellen Veröffentlichung im Journal „Stem Cell Reports“ (siehe Primärquelle) stellt eine kanadische Arbeitsgruppe neue Ergebnisse aus dem Großtiermodell Schwein vor, welche die bekannte Nebenwirkung der lebensgefährlichen Herzrhythmusstörungen näher beleuchten. Sie haben dazu kleinere Herzinfarkte bei Schweinen hervorgerufen und sie mit hauptsächlich unreifen Herzmuskelzellen behandelt. Diese Zellen hatten sie zuvor in großem Stil in einer Art Tank aus humanen embryonalen Stammzellen hergestellt und über eine offene Herz-Operation in das Narbengewebe des Herzinfarktes injiziert. Nach vier Wochen waren einige Bereiche der kleinen abgestorbenen Bereiche innerhalb der Infarkte mit reifen Herzzellen besiedelt und das Herz der Tiere folgte einem normalen Rhythmus. Innerhalb der vier Wochen Beobachtungszeit sind jedoch starke Herzrhythmusstörungen aufgetreten, die für die Tiere lebensbedrohlich und in zwei Fällen sogar tödlich waren – eine ähnliche Wirkung hätten sie womöglich auch bei Menschen. Die Forscher haben nun herausgefunden, dass die injizierten Herzzellen den Herzrhythmus stören, indem der neubesiedelte Bereich als eine Art weiterer Taktgeber für das Herz fungiert. Mit diesem Wissen kann nun nach Lösungen für beziehungsweise Behandlungsoptionen gegen diese Nebenwirkung gesucht werden, was eine klinische Erprobung vertretbarer machen würde.

Obwohl die aktuelle Arbeit diese Forschungslücke nicht schließt – ganz abgesehen von einem überzeugenden Nachweis der Wirksamkeit, starten erste klinische Studien mit aus Stammzellen gewonnen Herzzellen [II]. Auch in Deutschland werden derzeit die Grundlagen für die klinische Erprobung verschiedener Ansätze gelegt.

Übersicht

  • Prof. Dr. Christine L. Mummery, Leiterin der Abteilung für Anatomie und Embryologie und Professorin für Entwicklungsbiologie, Medizinisches Zentrum der Universität Leiden (LUMC), Niederlande
  • Dr. Florian Weinberger, Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Experimentelle Pharmakologie und Toxikologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), Hamburg
  • Prof. Dr. Wolfram-Hubertus Zimmermann, Direktor des Instituts für Pharmakologie und Toxikologie, Universitätsmedizin Göttingen
  • Prof. Dr. Dr. Jürgen Hescheler, Direktor des Instituts für Neurophysiologie, Universität zu Köln

Statements

Prof. Dr. Christine L. Mummery

Leiterin der Abteilung für Anatomie und Embryologie und Professorin für Entwicklungsbiologie, Medizinisches Zentrum der Universität Leiden (LUMC), Niederlande

„Dies ist eine Arbeit, die auf früheren Studien aus der Gruppe von Dr. Laflamme aufbaut und zeigt, dass das Schwein mit seiner Größe und seiner menschenähnlichen Herzphysiologie ein gutes Modell für dieses Forschungsfeld ist. Wie die Autoren zeigen, eignet es sich gut, um die Wirkung der Transplantation von Herzzellen, Kardiomyozyten genannt, die aus pluripotenten (embryonalen) Stammzellen gewonnen wurden, in das Herz nach einem Herzinfarkt (Myokardinfarkt) zu untersuchen. Die Studie zeigt, dass sie die Abstoßung durch das Immunsystem durch Immunsuppression kontrollieren konnten. Und eben das ist auch neu: Die Immunsuppression bei Schweinen ist schwierig, das Forschungsfeld wird an diesen Ergebnissen interessiert sein. Die Transplantation der meist unreifen Herzzellen führte jedoch dazu, dass sich das Empfängerherz in seiner Kontraktionsrate anormal verhielt, also Arrhythmien entwickelte. Dies ist eher zu erwarten, wenn schlagende Herzzellen in das Herz transplantiert werden. Nach vier Wochen beruhigten sich die Herzrhythmusstörungen soweit, dass das Herz wieder normal schlug und das Transplantat ziemlich umfangreich zu erkennen war. Die Normalisierung ist damit zu erklären, dass die unreifen Herzzellen im Schweineherz gereift waren und sich auch mit der Blutversorgung des Empfängergewebes verbunden haben. Diese Entwicklung gibt Anlass zum Optimismus, diese Behandlung näher in Richtung Therapie in der Klinik zu bringen.“

„Es ist nicht bekannt, wie sich die aus humanen embryonalen Stammzellen gewonnenen Herzzellen verhalten, aber es wird davon ausgegangen, dass die kontraktile Funktion durch das langfristige Überleben der Zellen erhöht wird, das ist beispielsweise bei mesenchymalen Stammzellen nicht der Fall. Es gibt eine Neovaskularisierung (Entstehen von neuen Blutgefäßen; Anm. d. Red.), von der angenommen wird, dass sie ischämische Schäden (Schäden durch zu geringe Durchblutung; Anm. d. Red.) reduziert. Dies sind keine neuen Erkenntnisse über den Mechanismus; sie sind jedoch ein Schritt näher am Menschen.“

„Dieses Forschungsfeld verlässt im Wesentlichen die adulte – also nicht-Kardiomyozyten – Stammzelltransplantation wegen geringen Beweisen für ihre Wirksamkeit – keine neuen Herzzellen, vorübergehender Effekt auf die funktionelle Verbesserung – und der jüngst aufgedeckten Falschmeldungen aus der Wissenschaft [1]. Die ersten aus menschlichen Stammzellen gewonnenen Kardiomyozyten wurden einem Patienten in Paris transplantiert [2]. Arbeitsgruppen in Seattle (Murry), Stanford (Wu) und Toronto (Laflamme) könnten bald folgen und haben bereits Finanzierung für ihre weiteren Schritte gefunden. Alternativen sind hPSC-CMs (Herzzellen, die aus humanen pluripotente Stammzellen gewonnen werden, gemeint sind induziert pluripotente Stammzellen, also solche nicht embryonalen Ursprungs; Anm. d. Red.) als Gewebeflicken oder -pflaster, wie sie Deutschland und Japan erforschen. Möglicherweise gibt es in Japan auch schon einen Patienten, der so behandelt wurde.“

Auf die Frage, inwiefern die Herzrhythmusstörungen ein tolerierbares Risiko sind:
„Möglicherweise sind sie kein tolerierbares Risiko bei regulären Herzinfarkten. Dort ist die Standardbehandlung schon gut und wird stetig besser. Die Rhythmusstörungen könnten jedoch von einem temporären Schrittmacher kontrolliert werden, da Dr. Laflamme zeigen konnte, dass sie zumindest bei Schweinen vorübergehend waren. Eine Arbeitsgruppe aus Seattle konnte eben das zuvor in Affen zeigen [3]. Eine längerfristig anhaltende Herzinsuffizienz ist eine bessere klinische Einsatzmöglichkeit dieser Therapie. Bei dieser Erkrankung wären die Herzrhythmusstörungen ein tolerierbares Risiko. Die Stammzellen, die dafür benötigt werden, könnten vom Patienten selbst – als humane induziert pluripotente Stammzellen (hiPSC) stammen. Angesichts der enorm hohen Anzahl der benötigten Zellen wäre das im Moment aber viel zu teuer. Außerdem würde die Herstellung viele Monate dauern. Eine Immunsuppression müsste dabei ebenfalls, wie in der aktuellen Studie, zur Kontrolle der Abstoßung eingesetzt werden, birgt aber an sich ein langfristiges Risiko. Diese Therapie würde also voraussichtlich nur bei sehr schwerwiegenden Herzerkrankungen eingesetzt werden.“

Dr. Florian Weinberger

Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Experimentelle Pharmakologie und Toxikologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), Hamburg

„Diese Studie ist die Erste, die erfolgreich ein Überleben der transplantierten Herzmuskelzellen über einen längeren Zeitraum in dem klinisch sehr relevanten Großtiermodell des Schweins zeigen konnte. Aus Vorstudien in Primaten mit einem Körpergewicht von circa fünf bis zehn Kilogramm war bekannt, dass es nach der Transplantation von Herzmuskelzellen zu gefährlichen Rhythmusstörungen kommen kann. Diese Studie konnte nun zeigen, dass diese Rhythmusstörungen durch einen sogenannten fokalen Automatismus ausgelöst werden, das heißt, dass die stammzell-abgeleiteten Herzmuskelzellen, die strukturell und physiologisch unreif sind, als irreguläres Schrittmacherzentrum fungieren und dadurch gefährliche Rhythmusstörungen auslösen.“

„Das erwachsene Herz besitzt nur ein minimales Regenerationspotenzial, so dass auch nach einem Herzinfarkt keine neuen Herzmuskelzellen gebildet werden. Die Transplantation von stammzell-abgeleiteten Herzmuskelzellen führt zu einer wirklichen Remuskularisierung: Narbengewebe wird durch neue Herzmuskulatur ersetzt. Dies führte in verschiedenen Klein- und Großtiermodellen zu einer Verbesserung der Herzfunktion und es gibt Hinweise, dass sich die neuen Herzmuskelzellen an der Herzaktion aktiv beteiligen, also ‚mitpumpen‘.“

„Das Feld befindet sich am Übergang zwischen Grundlagenforschung und ersten klinischen Studien, die aktuell geplant werden. Das in dieser Arbeit beschriebene Großtiermodell zeigt, dass eine Remuskularisierung eines Herzens in der Größe des menschlichen Herz möglich ist. Es ist nun aufgeklärt, wie die Rhythmusstörungen entstehen, die sicherlich aktuell das größte Problem für eine klinische Studie darstellen. Das erlaubt nun, gezielt nach Lösungen für dieses Problem zu forschen.“

„Rhythmusstörungen dieser Art sind für den Menschen lebensgefährlich und nicht tolerierbar. In dieser Studie wurden embryonale Stammzellen eingesetzt. Sehr ähnliche Ergebnisse sind auch mit Herzmuskelzellen aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) erreicht worden. Aus ethischen Gründen konzentrieren sich die meisten Arbeitsgruppen weltweit – alle in Europa und Japan – auf iPSCs. Es gibt dann bisher zwei Optionen, wie die Stammzellen gewonnen werden können. Erstens können Zellen eines Spenders verwendet werden, also eine autologe Transplantation durchgeführt werde. Dann muss das Immunsystem des Empfängers unterdrückt werden. Oder zweitens können patienteneigene Zellen reprogrammiert werden, was eine autologe Transplantation darstellt. Die zweite Option hat den großen Vorteil, dass keine Immunsuppression benötigt wird. Sie hat allerdings erhebliche regulatorische und organisatorische Nachteile – das Verfahren der Reprogrammierung und Differenzierung inklusive Qualitätskontrolle dauert circa sechs Monate. Eine mögliche Lösung könnten genetisch veränderte Zellinien sein, die vom Immunsystem des Empfängers nicht als fremd erkannt werden (hypo-immunogen).“

Prof. Dr. Wolfram-Hubertus Zimmermann

Direktor des Instituts für Pharmakologie und Toxikologie, Universitätsmedizin Göttingen

„Professor Laflamme und Kollegen haben das Prinzip der Wiederherstellung von Herzmuskel durch Herzmuskelzell-Implantation im Rahmen der aktuellen Arbeit weiter untermauert. Eine zentrale Herausforderung bleibt das Auftreten von Herzrhythmusstörungen. Wie in allen vorangegangenen Studien im Großtiermodell – Schwein und Affe – zeigen sich nach Injektion von 800 bis 1000 Millionen Herzmuskelzellen in das Herz Herzrhythmusstörungen. Vor einer klinischen Erprobung muss ausgeschlossen werden, dass Patienten einem nicht vertretbarem Risiko durch plötzlichen Herztod ausgesetzt werden. Die Gruppe um Professor Laflamme möchte Verfahren für die Risikominimierung über das im Rahmen der aktuellen Arbeit etalierte Großtiermodell etablieren.“

„Die Arbeit ist eine wichtige Bestätigung dafür, dass Herzrhythmusstörungen bei Injektion von Herzmuskelzellen in das Herz auftreten. Hierzu gibt es mindestens drei andere Arbeiten [3] [4] [5], die genau das gleiche Risiko zeigen. Neu ist, dass nun auch im Schweinemodell gezeigt werden konnte, das Herzrhythmusstörungen auftreten. Vor dem Hintergrund der vorliegenden Daten muss davon ausgegangen werden, dass bei einer Injektion von 800 bis 1000 Millionen Herzmuskelzellen in das menschliche Herz ebenfalls Herzrhythmusstörungen unmittelbar nach Injektion auftreten und etwa vier Woche anhalten würden.“

„Wichtig ist klarzustellen, dass hier keine Stammzellen in das Herz implantiert wurden, sondern Herzmuskelzellen, die vorher im Labor aus Stammzellen gewonnen worden sind. Dieser Ansatz scheint aus heutiger Sicht sehr vielversprechend, ist aber mit Nebenwirkungen, wie den erwähnten Herzrhythmusstörungen, verbunden. In der aktuellen Studie wurde die ‚therapeutische‘ Funktion von Herzmuskelzell-Implantaten nicht untersucht. Der zentrale Punkt der Arbeit war, ein alternatives Tiermodell – das Schwein – als Modell für die Analyse von schwerwiegenden Nebenwirkungen der Herzmuskelzellinjektionstherapie zu etablieren.“

„Die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den Menschen ist hoch. Die Arbeit von Professor Laflamme ist vor allem vor dem Hintergrund wichtig, abschätzen zu können, wie hoch die Gefährdung von Patienten durch Herzrhythmusstörungen bei direkter Injektion von Herzmuskelzellen in das Herz ist. Eine erste klinische Studie mit einem vergleichbaren Ansatz beginnt aktuell in China [II] – allerdings mit deutlich weniger Herzmuskelzellen (100 Millionen). Die Anwendung ist jedoch nicht im Rahmen eines akuten Herzinfarkts, sondern für Patienten interesant, die beispielsweise nach einem Herzinfarkt eine schwere Herzmuskelschwäche entwickeln.“

„Als Alternative zu solchen Regenerationsansätzen gibt es klassische pharmakologische, interventionelle und chirurgische Behandlungen. Davon führt allerdings keine zu einer Regeneration oder präziser ausgedrückt zu einer Reparatur durch Herzmuskelzellersatz. Im Bereich der Herzmuskelzellimplantation ist die Anwendung von sogenannten Herzpflastern aus Stammzell-abgeleiteten Herzmuskelzellen eine zusätzliche Option zur direkten Injektion von Herzmuskelzellen (an diesem Ansatz arbeitet Herr Zimmermann in Göttingen, [III]; Anm. d. Red.).

„Die von Professor Laflamme und anderen Kollegen beschriebenen Herzrhythmusstörungen treten so häufig auf, nämlich in allen Versuchstieren und unabhängig vom Großtiermodell Schwein oder Affe, dass aktuell eine Anwendung im Patienten nicht empfohlen werden kann. Diese schwerwiegende Nebenwirkung ist vermutlich Dosis-abhängig – weniger Zellen machen am Ende vielleicht keine Herzrhythmusstörungen, erreichen dann aber möglicherweise auch nicht das therapeutische Ziel der Remuskularisieurung. Die Arbeiten im Affen- und Schweine-Modell zeigen allerdings auch auf, wie wichtig diese Modelle für die präklinische Entwicklung neuer Therapeutika sind. Ähnliche Risiken wurden vermutet, konnten aber im Nagermodellen – Maus, Ratte, Meerschein – nicht beobachtet werden. “

„Das Konzept der Anwendung eigener Stammzellen ist aus vielerlei Gründen unrealistisch und auch nicht zwingend nötig. Für das Überleben von Fremdzellen müssen Empfänger Immunsuppressiva einnehmen, vergleichbar mit dem Vorgehen bei einer Herztransplantation oder der Rheuma-Therapie. Durch die Anwendung von Immunsuppression kann es zu Nebenwirkungen kommen, die vor Behandlung berücksichtigt und über eine vorsichtige Risiko-Nutzen-Abwägung individuell bewertet werden müssen.“

„Die Bereitstellung der Stammzellen dauert zu lange – ein bis zwei Jahre und das mit hohem Ausfallrisiko. Darüber hinaus ist nicht klar, ob nicht auch bei einer Anwendung Körper-eigener Zellen eine Immunsuppression nötig wäre.“

Prof. Dr. Dr. Jürgen Hescheler

Geschäftsführender Direktor des Zentrums Physiologie und Pathophysiologie und Direktor des Instituts für Neurophysiologie, Universität zu Köln

„Das ist ein ganz interessantes Paper, aber sicherlich kein Durchbruch, der eine klinische Anwendung rechtfertigt. Es ist eher als Puzzleteil zu sehen, das dabei hilft, das große Ganze zu verstehen.“

„Mir sind einige Punkte an der Methodik aufgefallen, für die wir im Mausmodell mittlerweile bessere Ideen entwickelt haben. Das betrifft beispielsweise den Nachweis, ob die Herzzellen sich tatsächlich in das Herz integriert haben. Dieser Nachweis ist fragwürdig und geht mir in der vorliegenden Studie nicht weit genug. Die Autoren zeigen die Integration der Herzzellen nur mit Hilfe eines Markers für humane Zellkerne (Abb. 3). Bei dieser Färbung wissen wir jedoch schon seit längerem, dass es dabei Probleme in der Interpretation gibt – man kann die Kerne beispielsweise nicht eindeutig den Zellen zuordnen und in einem Herzen gibt es viele verschiedene Zellen, die man dort sehen könnte.“

„Die kritischste Frage bei solchen Untersuchungen ist nämlich: Sind die aus Stammzellen gewonnenen Herzzellen wirklich in das Empfängerherz integriert? Dazu muss man einen 100-prozentigen Nachweis erbringen. Das ist in dieser Arbeit nicht geschehen. So erklärt sich meines Erachtens auch nicht, weshalb die Zellen nach Interpretation der Autoren tatsächlich integriert sein sollen, sich die Pumpkraft des Herzens dabei aber nicht verbessert (Abb. 5). Die Auswurfleistung des Herzens, die sogenannte Ejektionsfraktion (LVEF), ist für eine Beurteilung der klinischen Relevanz das wichtigste Maß.“

„Positiv zu vermerken ist, dass die Autoren weder Hinweise auf entartetes Gewebe, sogenannte Teratome, noch auf eine immunologische Reaktion beobachten konnten.“

„Zu diesem Zeitpunkt der Forschung ist in meinen Augen keine klinische Relevanz für den Menschen gegeben. Damit es dazu kommt, muss im Tiermodell vorerst eine bessere Auswurfleistung des Herzens gezeigt werden. Dazu ist noch weitere Grundlagenforschung notwendig.“

„Auch wie die Autoren die Herzrhythmusstörungen erklären, geht mir nicht weit genug. Es ist bekannt, dass embryonale beziehungsweise unreife Zellen eine höhere Schlagfrequenz aufweisen als etablierte, reife Zellen. Man hätte an dieser Stelle noch wichtige mechanistische Nachweise dafür liefern können, wie die Arrhythmien entstehen, beispielsweise durch die Gabe bestimmter Blocker für eine erhöhte Herzfrequenz. Hätten die Arrhythmien damit gestoppt werden können, hätte man einen Nachweis für eben diesen Zusammenhang.“

„Solange es keine gute Strategie gibt, die Herzrhythmusstörungen in den Griff zu bekommen, finde ich es zu früh, Studien am Menschen durchzuführen.“

„Vor diesem Hintergrund finde ich es problematisch, dass derzeit klinische Versuche angestrebt werden. Meines Erachtens sind in diesem Feld noch nicht genügend positive Ergebnisse in der Grundlagenforschung erbracht worden. Das liegt mitunter aber auch im Forschungssystem selbst: Wissenschaftler geraten zunehmend unter Druck spektakuläre Ergebnisse zu veröffentlichen und die sammelt man vor allem in Großtiermodellen oder der Klinik. Am Ende wird enorm viel Geld ausgegeben für Forschung, aus der nichts folgt – im schlimmsten Fall sogar Rückschläge generiert werden. Durch solche Fälle gerät das ganze Gebiet in Verruf.“

„Ich persönlich würde jedoch nicht so viel Kraft in die Erforschung dieser Zusammenhänge von aus Stammzellen generierten Herzzellen und Herzerkrankungen setzen, wenn ich nicht glauben würde, dass eine klinische Anwendung irgendwann möglich ist. Die Dringlichkeit solcher Ansätze ergibt sich allein schon aus der Knappheit an Organen, denn nur eine Organspende ist derzeit eine echt Alternative zu Heilung einer starken Herzschädigung. Wichtig ist derzeit dennoch Grundlagenforschung, die vor allem die Bedinungungen betrifft, unter denen die Herzzellen injiziert werden. Nach einem Infarkt ist das Immunsystem stark aktiviert, es gibt Entzündungsprozesse und Wachstumsfaktoren in der Umgebung und dahinein spritzen wir diese Zellen – das müssen wir erst besser verstehen.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Dr. Florian Weinberger: „Ich kenne Michael Laflamme ganz gut aus meiner Postdoc-Zeit in Seattle und bin insofern sicher nicht ganz unabhängig.“

Alle anderen: Keine Angaben erhalten.

Primärquelle

Romagnuolo R et al. (2019): Human Embryonic Stem Cell-Derived Cardiomyocytes Regenerate the Infarcted Pig Heart but Induce Ventricular Tachyarrhythmias. Stem Cell Reports; 12:1-15. DOI: 10.1016/j.stemcr.2019.04.005.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Retraction Watch: Anversa cardiac stem cell lab earns 13 retractions.

[2] Menasche P et al. (2018): Transplantation of human embryonic stem cell-derived cardiovascular progenitors for severe ischemic left ventricular dysfunction. J. Am. Coll. Cardiol.; 71, 429-438. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.11.047.

[3] Chong JJ et al. (2014): Human embryonic-stem-cell-derived cardiomyocytes regenerate non-human primate hearts. Nature; 510: 273-277. DOI: 10.1038/nature13233.

[4] Shiba Y et al. (2012): Human ES-cell-derived cardiomyocytes electrically couple and suppress arrhythmias in injured hearts. Nature; 489: 322-325. DOI: 10.1038/nature11317.

[5] Liu YW et al. (2018): Human embryonic stem cell-derived cardiomyocytesrestore function in infarcted hearts of non-human primates. Nat. Biotechnol.; 36: 597-605. DOI: 10.1038/nbt.4162.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] Misun P et al. (2018): Cardiac Regeneration with Human Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes. 48 (11): 974-988. DOI: 10.4070/kcj.2018.0312. 

[II] ClinicalTrials.gov: Treating Heart Failure With hPSC-CMs (HEAL-CHF). Chinesische Studie, die derzeit Probanden einschließt. 

[III] Tiburcy M et al. (2017): Defined Engineered Human Myocardium With Advanced Maturation for Applications in Heart Failure Modeling and Repair. Circulation; 135 (19): 1832-1847. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024145.