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19.10.2016

Erstmals Eizellen aus Stammzellen komplett außerhalb des Körpers einer Maus gezüchtet

Anlass

Ein weiterer Schritt hin zum Zeitalter der ersten kompletten Herstellung von weiblichen Keimzellen im Reagenzglas ist wohl gemacht. Ein entsprechender Fachartikel ist im Fachjournal „Nature“ erschienen (siehe unten „*Primärquelle“). Letztlich geht es darum, dass der Mensch aus der Retorte denkbar wird und die Prozedur, aus Bindegewebszellen Stammzellen herzustellen, diese in Eizellen umzuwandeln, und diese wiederum dann künstlich zu befruchten, laut Embryonenschutzgesetz in Deutschland vermutlich nicht verboten wäre. Forschern einer anerkannten Gruppe in Japan ist es erstmals gelungen, Eizellen aus embryonalen Stammzellen (ES-Zelllinien) und aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zelllinien) zu züchten; diese Eizellen wurden dann im Reagenzglas befruchtet und die dabei entstandenen Nachkommen konnten sich erneut fortpflanzen. Das Experiment wurde mit Mäusen durchgeführt, die Ausbeute an Eizellen war sehr gering und viele der in vitro differenzierten Eizellen waren fehlprogrammiert. Allerdings ist es wohl das erste Mal, dass der gesamte Prozess der Eizellen-Produktion komplett in Zellkulturen, d. h. vollständig außerhalb des Körpers einer Maus, gelungen ist. Bei einem früheren Experiment war dieselbe Forschergruppe bei der Eizell-Reifung noch auf die Eierstöcke von Mäusen angewiesen (siehe „Weitere Recherchequellen“, Hayashi K et al. (2012)). Insofern eröffnen die neuen Forschungsergebnisse – sollten sie sich bestätigten – völlig neue Perspektiven für die Stammzell-Forschung und die Fortpflanzungsmedizin.

 

Übersicht

  • Prof. Dr. Jochen Taupitz, Geschäftsführender Direktor des Instituts für Deutsches, Europäisches und Internationales Medizinrecht, Gesundheitsrecht und Biomedizin der Universitäten Heidelberg und Mannheim, Mannheim
  • Herr PD Dr. Michele Boiani, Leiter der Arbeitsgruppe „Mouse Embryology“, Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin, Münster
  • Dr. Ralf Kühn, Leiter der Forschungsgruppe iPS-zellbasierte Krankheitsmodellierung, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC), Berlin
  • MD PhD Thomas Zwaka, Interimsdirektor des Black Family Stem Cell Institute und Professor für Entwicklungs- und Regenerative Biologie, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York City, USA
  • Prof. Dr. Rudolf Jaenisch, Whitehead Institute for Biomedical Research, und Professor für Biologie, Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, USA
  • Prof. Dr. James Adjaye, Direktor des Instituts für Stammzellforschung und Regenerative Medizin, Universitätsklinikum Düsseldorf, Düsseldorf
  • Prof. Dr. Gereon Wolters, Professor für Philosophie und Geschichte der Wissenschaften, Universität Konstanz, Konstanz
  • PD Dr. Joachim Boldt, stellvertretender Direktor des Instituts für Ethik und Geschichte der Medizin, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Freiburg
  • Prof. Dr. Peter Dabrock, Professor für Systematische Theologie/ Ethik, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen, und Vorsitzender des Deutschen Ethikrats, Berlin
  • Prof. Dr. Dr. Henning M. Beier, Emeritus am Institut für Molekulare und Zelluläre Anatomie, Universitätsklinikum Aachen, und ehemaliger Direktor des Instituts für Anatomie und Reproduktionsbiologie der Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen, Aachen

Prof. Dr. Jochen Taupitz

Geschäftsführender Direktor des Instituts für Deutsches, Europäisches und Internationales Medizinrecht, Gesundheitsrecht und Biomedizin der Universitäten Heidelberg und Mannheim, Mannheim

Hinweis der Redaktion: Als Jurist beschränkt sich Herr Prof. Dr. Taupitz auf die Frage, ob das geschilderte Verfahren nach deutschem Recht erlaubt ist, wenn auf die beschriebene Weise menschliche Keimzellen aus iPS-Zellen hergestellt und anschließend verwendet werden.

„Fazit: Das deutsche Embryonenschutzgesetz (ESchG) verbietet es nicht, Keimzellen, die aus iPS-Zellen hergestellt wurden, zur Fortpflanzung zu verwenden, sofern die Keimzellen nicht nach ihrer Entstehung genetisch verändert wurden und sofern keine Eizelle auf eine andere Frau übertragen wird als auf diejenige, von der die iPS-Zelle stammt.“

„Weder das ESchG noch andere Gesetze verbieten in Deutschland das Herstellen von menschlichen Eizellen aus iPS-Zellen.“

„Verboten ist nach § 1 Abs. 1 und 2 ESchG (verkürzt gesagt), eine fremde Eizelle zu Fortpflanzungszwecken zu verwenden. Das Gesetz enthält allerdings keine Aussage dazu, ob der Begriff ‚Eizelle‘ nur natürlich entstandene Eizellen oder auch, etwa aus iPS-Zellen, künstlich hergestellte Eizellen umfasst. Angesichts fehlender gegenteiliger Angaben im Gesetz sind wohl auch künstlich hergestellte Eizellen gemeint, sofern sie den auf natürlichem Wege entstandenen Eizellen funktional äquivalent sind.“

„‚Fremd‘ im Sinne des Gesetzes ist jede Eizelle, die von einer anderen Frau stammt. Dabei ist nach überwiegender Auffassung, wie beim Verbot des Klonierens, auf den Zellkern abzustellen, da er die wesentlichen genetischen Informationen enthält. Damit ist die Verwendung einer Eizelle, die aus einer iPS-Zelle einer anderen Person hergestellt wurde, fremd in diesem Sinne. Eine solche Eizelle darf damit nicht zu Fortpflanzungszwecken verwendet werden. Nicht verboten ist es dagegen, aus den Zellen einer Frau eine iPS-Zelle herzustellen, diese dann zur Eizelle zu verwandeln und eben dieser Frau diese Eizelle zu übertragen.“

„§ 5 ESchG untersagt die künstliche Veränderung der Erbinformation einer menschlichen Keimbahnzelle (Abs. 1), sofern, verkürzt gesagt, nicht ausgeschlossen ist, dass die Zelle zur Befruchtung verwendet wird oder aus ihr eine Keimzelle, also Ei- oder Samenzelle, entsteht (Abs. 4). In die Definition der Keimbahnzelle sind alle Zellen eingeschlossen, die in einer Zelllinie von der befruchteten Eizelle bis zu den Ei- und Samenzellen des aus ihr hervorgegangenen Menschen führen. § 8 Abs. 3 ESchG erstreckt die Definition der Keimbahnzelle auch auf die imprägnierte Eizelle (schon befruchtete Eizelle noch vor der Kernverschmelzung, Anm. d. Red.) bis zum Abschluss der Befruchtung. Sofern Keimzellen aus iPS-Zellen hergestellt werden, aber für die Herstellung der iPS-Zelle keine Keimbahnzelle verwendet wurde, liegt keine künstliche Veränderung der Erbinformation einer menschlichen Keimbahnzelle im Sinne des § 5 Abs. 1 ESchG vor. Das Verbot des § 5 Abs. 1 ESchG greift also nicht.“

„Untersagt ist nach § 5 Abs. 2 ESchG ferner die Verwendung einer menschlichen Keimzelle mit künstlich veränderter Erbinformation zur Befruchtung. Der Wortlaut spricht sehr dafür, dass die Erbinformation einer schon vorhandenen Keimzelle verändert worden sein muss und es nicht ausreicht, dass eine Keimzelle hergestellt und zur Befruchtung verwendet wurde, die ihrerseits durch eine vorherige Manipulation der Erbinformation einer anderen Zelle entstanden ist. Soweit eine Keimzelle, die über eine iPS-Zelle entstanden ist, ohne nachfolgende Veränderung ihrer Erbinformation zur Befruchtung verwendet wird, verstößt dies somit nicht gegen § 5 Abs. 2 ESchG. Dies gilt auch dann, wenn die Keimzellen von einer einzigen Person stammen.“

Herr PD Dr. Michele Boiani

Leiter der Arbeitsgruppe „Mouse Embryology“, Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin, Münster

„Die Studie von Hikabe et al. ist sehr überzeugend. Ihre scheinbar lange Begutachtung ist für mich ein gutes Zeichen, welches darauf hindeutet, dass die Studie sehr sorgfältig geprüft wurde. Zudem ist die Tatsache, dass sich die aus iPS-Zellen in vitro abgeleiteten Eizellen nach der Befruchtung in Mäuse entwickelt haben, der endgültige Beweis dafür, dass die in vitro-Oogenese (Entwicklung von weiblichen Eizelle im Reagenzglas; Anm. d. Red.) sehr nah an das natürliche Gegenstück herangekommen ist. Die Autoren beschreiben z. B., dass ‚clusters of PGCLCs (primordial germ cell-like cells) were formed by 5 days of culture and gradually fragmented from 5 to 9 days’. Dies ist ein klarer Hinweis auf die sogenannten ‚germ cell cysts‘, die Tierart-übergreifend sehr charakteristisch für die in vivo-Oogenese (Entwicklung von weiblichen Eizellen im Eierstock; Anm. d. Red.) sind. Die beschriebene in vitro-Oogenese der Maus hat insgesamt einen Monat gedauert, was mit der in vivo-Oogenese gut übereinstimmt.“

„Nichtsdestotrotz bleiben vermutlich viele Unterschiede zwischen der in vitro-Oogenese und der in vivo-Oogenese. Beispielsweise haben Hikabe et al. weder etwas beschrieben zur Apoptose (programmierter Zelltod, Anm. d. Red.) noch zur Atresie (Untergang oder Rückbildung von Eibläschen, Anm. d. Red.) der in vitro abgeleiteten Eizellen, obwohl in vivo die Mehrheit der Eizellen von diesen Prozessen betroffen ist und daran stirbt. Trotz vorhandener Unterschiede scheinen diese jedoch nicht einschränkend zu sein.“

„Warum es Hikabe et al. so gut gelang, was anderen nicht gelungen ist, lässt sich nicht mit Sicherheit sagen. Ich vermute, dass die extrem raffinierten in vitro-Kulturbedingungen, die sogar den Einsatz von Hormonen umfassen, eine fundamentale Rolle gespielt haben. Kulturbedingungen können ungemein entscheidend sein: Lange bevor die Reprogrammierung von iPS-Zellen mit den vier Faktoren gelang [1], war es bereits in den 1990er Jahren möglich, aus unipotenten oder nullipotenten Zellen pluripotente Zellen zu machen – lediglich durch den Einsatz geeigneter Kulturmedien. Da es allgemeiner Konsens ist, dass Kulturbedingungen von der physiologischen Realität noch sehr weit entfernt sind, ist es erstaunlich, dass die Eizellen in vitro nicht sehr gelitten haben – denn entgegen der Sorgen und Bedenken vieler Kollegen, wenn die natürlichen Eizellen wenige Stunden oder Tage in vitro verbringen müssen, zeigen uns Hikabe et al., dass ein Monat offenbar kein großes Problem ist. Die geborenen Mäuse der in vitro aus iPS-Zellen abgeleiteten Eizellen waren gesund und fruchtbar. Ob dies jedoch auch auf deren Nachwuchs zutrifft, bleibt eine offene Frage.“

„Nach der Methode von Hikabe et al. ist es nun vorstellbar, dass ähnliche Ergebnisse in Zukunft auch für den Menschen erreicht werden könnten. Da die Generierung humaner iPS-Zellen bereits etabliert ist, stellt der Schritt von der Maus zum Menschen nunmehr eine ethische, jedoch keine technische Frage dar. Technisch betrachtet wäre zu beachten, dass die in vivo-Oogenese beim Menschen nicht nur einen Monat, sondern drei Monate andauert. Daher würde auch die in vitro-Oogenese einen entsprechenden Zeitraum in Anspruch nehmen.“

„Ich kann mir vorstellen, dass das Verfahren von Hikabe et al. in der humanen Medizin einige Aspekte der Menopause überwinden könnte, sodass auch ältere Frauen, denen kaum Eizellen in den Eierstöcken verbleiben, durch eine ‚in vitro-Zucht‘ frische Eizellen bekommen könnten. Zudem wäre es sensationell, wenn auch älteren Frauen, die eine hohe Rate an aneuploiden (defekten) Eizellen aufweisen, mittels iPS-Zellen und in vitro-Oogenese wieder frische und gesunde Eizellen zur Verfügung gestellt werden könnten. Allerdings interessiert mich vor allem die wissenschaftliche Möglichkeit, die Oogenese in vitro zugänglich zu machen, um zum Beispiel zu verstehen, ob die Mehrheit der Eizellen, die im Eierstock im Laufe des Zyklus’ auf natürliche Weise verstirbt, in vitro eventuell eine bessere Überlebensperspektive hat.“

Dr. Ralf Kühn

Leiter der Forschungsgruppe iPS-zellbasierte Krankheitsmodellierung, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC), Berlin

„Diese Arbeit liest sich sehr glaubhaft. Es konnten zunächst aus weiblichen embryonalen Stammzellen wie auch induziert pluripotenten Stammzellen reife, befruchtungsfähige Eizellen erzeugt werden; diese Zellen haben also die Meiose durchlaufen. Danach wurden die Eizellen in vitro befruchtet und die Embryonen in Leihmuttertiere transferiert. Daraus haben sich lebende Mäuse ergeben – wenn auch letztlich nur 3,5 Prozent der Zwei-Zell-Embryonen zu Mäusen wurden. Die Mehrzahl von 96,5% der Oozyten sind anscheinend sichtlich von der Norm abweichend (aneuploid) oder werden während der Embryogenese resorbiert. Allerdings brauchen sie ja noch die ganzen Hilfszellen, die sie aus der embryonalen Keimdrüse, hier also des Eierstocks, entnehmen, um Eizellen zu bekommen, sowie Ammenweibchen, um die Mäuse auszutragen. Aus der weiteren Perspektive betrachtet, denke ich: Jetzt ist es gelungen, teils in vitro nachzuvollziehen, was in vivo ohnehin geschieht, nämlich Eizellen aus embryonalen Stammzellen herzustellen. Das war früher oder später als weitere Form der Organkultur zu erwarten. Die Möglichkeit allerdings, aus iPS-Zellen und ursprünglich somatischen Haut-Fibroblasten Oozyten zu generieren, das ist neu und gewissermaßen ‚spektakulär’. Wie bei allem in der Forschung sind diese Resultate allerdings erst dann völlig glaubwürdig, wenn andere Labors die Technik reproduzieren können.“

Zur Frage, warum die Forscher Erfolg hatten, obwohl viele andere renommierte Forschergruppen in den vergangenen Jahren vergeblich versucht haben, Eizellen aus Stammzellen zu gewinnen:

„Das weiß ich nicht genau. Eventuell für Japan typische Tugenden? Wahrscheinlich ist es die große Stringenz, mit der die Forscher das Ziel jahrelang verfolgt haben. Außerdem weist die große Zahl von mehr als 4000 Embryonen auf großen Fleiß hin.“

„Das bei der Maus funktionierende Rezept könnte mit humanen Zellen nachvollzogen werden. Wie gut das gelingen wird, weiß niemand. Nach dem Mausvorbild bräuchte man aber auch humane embryonale Gonadenzellen für die Zellkulturen. Inwieweit dies in welchem Land reguliert ist, weiß ich nicht.“

„Ob das so bald sein wird, dass auch menschliche Eizellen aus Stammzellen gezüchtet werden können? Theoretisch könnte man aus somatischen Zellen einer Frau, die etwa wegen Krankheit oder des Alters keine Eizellen (mehr) auf natürlichem Weg besitzt, künstliche in vitro-Eizellen produzieren und damit theoretisch nach einer in-vitro-Fertilisation und einem Embryotransfer ein Kind bekommen. Solange allerdings nur wenige Prozent der Embryonen normal sind, ist der Sicherheitsaspekt sicher erst mal die größte Hürde. Kurzum: Ich glaube nicht, dass diese Technik in den nächsten Jahrzehnten wirklich beim Menschen angewendet wird, höchstens in Konzepten auf dem Papier.“

„Braucht wirklich jemand diese Anwendung beim Menschen? Selbst wenn dies jemand bejaht, fände ich es entsprechend nötig, diese in vitro Oozyten ebenfalls unter das bestehende Embryonenschutzgesetz zu stellen.“

Zur Frage, worauf es hindeutet, dass das Paper erst elf Monate nach dem Einreichen beim Fachjournal zur Publikation akzeptiert wurde:

„Dass bedeutet wahrscheinlich, dass es mehrfach Nachforderungen der Gutachter für zusätzliche experimentelle Ergebnisse gab und dass die Forscher dafür jeweils eventuell Monate gebraucht haben. Und deutet es darauf hin, dass das Journal ‚Nature’ die Arbeit mit großer Geduld behandelt hat, um es in ihrem Journal unterzubringen – als gewünschten ‚Zitationsklassiker' oder ‚citation classics’. Außerdem zeigt es, dass diese Leute lange schweigen können, denn bis jetzt ist ja nichts davon durchgesickert.“

MD PhD Thomas Zwaka

Interimsdirektor des Black Family Stem Cell Institute und Professor für Entwicklungs- und Regenerative Biologie, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York City, USA

„Da Eizellen im Körper einer der wahrscheinlich extremsten Qualitätskontrolle ausgesetzt sind, war die Erzeugung von Keimzellen im Labor für viele Jahre von Rückschlägen geplagt. In ihrer Studie gelang der japanischen Forschungsgruppe das bis vor Kurzem Unmögliche, indem sie ihr Protokoll Schritt für Schritt entwickelte und entsprechende Meilensteine erst gründlich austestete, bevor sie zum nächsten Schritt überging. Dadurch vermieden sie, was anderen Arbeitsgruppen zum Verhängnis wurde: ‚auf Sand zu bauen’. Die Forscher haben zweifellos authentische Maus-Eizellen hergestellt, da sich diese befruchten ließen und normalen Nachwuchs erzeugten.“

„Interessanterweise führte der Gebrauch von diesen Retorten-Eizellen manchmal zu Missbildungen, die denen von klonierten Tieren nicht ganz unähnlich waren. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass der für die Genese von Eizellen verantwortliche Prozess dem des zellulären Umprogrammierens nicht unähnlich ist. Es ist zu erwarten, dass das modulare Prinzip des neuen Protokolls wahrscheinlich sehr leicht auch auf menschliche Zellen zu übertragen ist und auch mit menschlichen iPS-Zellen funktionieren wird.“

„Dieser experimentelle Durchbruch – wenn auch ohne große wissenschaftliche Einsichten – hat ungeheure Implikationen: Wir stehen kurz davor, komplette Kontrolle über unsere Keimbahn und via Genome Editing, das heißt die gezielte Veränderung unserer genetischen Information, auch über unsere Zukunft zu erlangen. Das Potenzial, aber auch die Gefahren dieser Errungenschaft sind enorm, da sie schwerwiegende Konsequenzen für zukünftige Generationen haben kann, vergleichbar mit dem Ausmaß des Klimawechsels oder der Verwendung von artifizieller Intelligenz.“

Prof. Dr. Rudolf Jaenisch

Whitehead Institute for Biomedical Research, und Professor für Biologie, Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, USA

„Ausgehend von embryonalen Stammzellen produzieren Hikabe et al. funktionelle Eizellen im Reagenzglas. Die Autoren zeigen mit überzeugenden Daten, dass die in vitro befruchteten Eizellen sich – nach Transplantation in Ammenmütter – zu normalen Mäusen entwickeln können. Diese Arbeit ist ein signifikanter Fortschritt für die Keimzellen-Biologie. Es ist anzunehmen, dass mit ähnlichen Methoden auch funktionelle Eizellen von humanen Zellen im Reagenzglas produziert werden können."

Prof. Dr. James Adjaye

Direktor des Instituts für Stammzellforschung und Regenerative Medizin, Universitätsklinikum Düsseldorf, Düsseldorf

„In den vergangenen Jahren haben verschiedene Arbeitsgruppen, darunter auch die Autoren dieser Publikation, ‚Eizellen-ähnliche Strukturen’ beschrieben, sogenannte primordial germ cell-like cells oder kurz PGCLCs (Urkeimzellen bzw. die Vorläuferzellen, aus denen entweder Spermien oder Eizellen hervorgehen können, Anm. d. Red.). Aus keiner dieser Gebilde waren bisher reife Eizellen hervorgegangen, die in vitro befruchtet werden konnten. In der aktuellen Studie haben die japanischen Forscher die bisher bekannten Protokolle perfektioniert, indem sie Eizell-ähnliche Urkeimzellen, die sie zuvor entweder aus Fibroblasten aus dem Schwanz einer Maus oder aus embryonalen Stammzellen gezüchtet hatten, mit Zellen aus Eierstöcken von Mäuseembryonen vermischten. Diese Zellen aus dem Eierstock stellten die für die komplette Reifung von PGCLCs zu Eizellen notwendigen Nährstoffe her, zum Beispiel Wachstumsfaktoren, Cytokine und Hormone. Offenbar war diese fehlende Zutat der entscheidende Grund, warum alle früheren Experimente keine reifen Eizellen hervorbringen konnten.“

„Die nun erstmals komplett in vitro erzeugten Keimzellen verhalten sich wie echte und funktionale Eizellen, was die Autoren in mehreren wichtigen Experimenten zeigen konnten:

1. Die Genexpression der in vitro erzeugten Eizellen ähnelte der Genexpression Eizellen, die in Eierstöcken von Mäusen herangereift waren.

2. Die Eizellen ließen sich im Reagenzglas mit Spermien befruchten. Nach der künstlichen Befruchtung im Reagenzglas entwickelten sich daraus Zwei-Zell-Mausembryonen. 11 von 316 Embryonen (3,5 Prozent) entwickelten sich nach einer Schwangerschaft in Leihmüttern zu lebensfähigen Nachkommen. Interessant erscheint mir der Befund, dass diese Nachkommen insgesamt ein erhöhtes Geburtsgewicht aufweisen. Die Autoren selbst erklären dazu, das läge vermutlich daran, dass sich in der Gebärmutter jeweils nur ein oder zwei Embryonen befunden hätten, weil es häufiger zu Fehlern der Genexpression bestimmter Gene gekommen sei. Mir erscheint dieser Befund insofern interessant, weil auch beim Klonen durch Zellkerntransfer bei Schafen, Schweinen und Kühen ein Phänomen beobachtet wurde, das Forscher ‚Large Offspring Syndrome’ nennen und auf fehlerhaft geprägte Gene zurückgeführt wird. Allerdings analysierten die Autoren einige der beim Klonen fehlerhaft geprägten Genabschnitte und fanden keine Unterschiede zu normalen Mäusen.

3. Die befruchteten Eizellen konnten in vitro bis zum Blastozysten-Stadium (Keimblase; Anm. d. Red.) differenziert werden und daraus embryonale Stammzellen isoliert werden. Diese wiederum entwickelten sich zu allen Gewebetypen, wenn man die isolierten Stammzellen in normale Keimblasen verpflanzte, also chimäre Embryonen schaffte.“

„Eine Reihe von Gruppen hat bereits in Publikationen beschrieben, dass sie angeblich menschlichen Urkeimzellen ähnliche Zellen aus induzierten pluripotenten Zellen oder embryonalen Stammzellen züchten konnten. All diesen Eizell-Strukturen mangelte es jedoch an Reife. Natürlich könnte man sich nun Experimente vorstellen, die diese menschlichen Eizell-ähnlichen Urkeimzellen mit Nährzellen aus dem menschlichen Eierstock mischen. Solche Versuche wären jedoch aus ethischen Gründen kaum realistisch. Selbst wenn die Versuche erlaubt würden, wäre der ultimative Nachweis der Entwicklungspotenz einer komplett in vitro erzeugten menschlichen Eizelle diese auch künstlich zu befruchten – was ethisch ebenfalls nicht geboten ist.“

„Meiner Meinung nach sollten Forscher versuchen, in einem nächsten Schritt nun zunächst funktionelle ‚in vitro Eizellen’ in Schweinen, Schafen und Kühen zu erzeugen, bevor entsprechende Experimente mit menschlichen Urkeimzellen unternommen werden. Gleichwohl wäre es für Forscher natürlich interessant zu lernen, sofern es ethisch zulässig wäre, menschliche ‚Eizellen aus der Retorte’ herzustellen, selbst wenn diese nicht befruchtet werden dürften. Solche Studien könnten unser mangelndes Wissen der menschlichen Eizell-Reifung erhöhen. Es ist alles eine Sache der Ethik.“

Auf die Frage nach der fast einjährigen Begutachtung der Studie:„Es gab in der Vergangenheit eine Reihe von hochdekorierten Publikationen, die sich im Nachhinein entweder als nicht überzeugend, als komplett falsch oder sogar als gefälscht erwiesen haben, zum Beispiel zuletzt die japanischen Arbeiten über iPS-Zellen aus dem Säurebad [3]. Ich könnte mir vorstellen, dass die neue Arbeit von den Gutachtern bei ‚Nature’ fast ein Jahr lang geprüft wurde, damit die spektakulären Ergebnisse unabhängig und zeitnah von anderen Laboratorien wiederholt werden können.“

Prof. Dr. Gereon Wolters

Professor für Philosophie und Geschichte der Wissenschaften, Universität Konstanz, Konstanz

„Im Labor wird vorerst noch an Mäusen experimentiert. Allerdings hat Henry Greely, Jura-Professor an der renommierten Stanford University und Leiter des dortigen Center for Law and the Biosciences vor einigen Monaten in seinem Buch ‚The End of Sex and the Future of Human Reproduction‘ ein Szenario der Anwendung dieser Technik bei Menschen entworfen. Hier ein paar Punkte seiner Vision: 1.In 20 bis 40 Jahren ist Sex nicht mehr nötig, gilt sogar als unanständig, ja verantwortungslos. Möchte ein Paar Kinder, dann gibt sie ein Stück Haut ab, aus dem die Eizellen entwickelt werden, er liefert die Spermien. 2.Die Befruchtung erfolgt im Reagenzglas. Dort könne dann eine rigide Qualitätsselektion erfolgen nach den Kriterien: schwere genetische Defekte, Disposition zu anderen Krankheiten, Aussehen sowie, mit geringerer Prognosekraft, Intelligenz. 3.Gleichgeschlechtliche Partner könnten (genetisch) eigene Kinder haben. 4.Einzelpersonen könnten sich klonen.“

„Bioethisch würden sich bei dieser Vision im Wesentlichen die gleichen Probleme stellen wie bei der Präimplantationsdiagnostik, bei Kindern gleichgeschlechtlicher Paare mit einem genetischen Elternteil und wie beim Klonen. Anthropologisch wäre das Ende von Sex allerdings ein Bruch mit einer wichtigen biologischen Disposition des Menschen und hätte bedeutende kulturelle und soziale Konsequenzen.“

PD Dr. Joachim Boldt

stellvertretender Direktor des Instituts für Ethik und Geschichte der Medizin, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Freiburg

„Die Publikation zeigt, dass es möglich ist, Stammzellen der Maus komplett in vitro zu befruchtungsfähigen Eizellen zu entwickeln. Ausgangszellen waren dabei sowohl embryonale Stammzellen als auch induzierte pluripotente Zellen (iPS-Zellen), die aus Fibroblasten (Bindegewebszellen; Anm. d. Red.) der Maus gewonnen wurden. Bisher war es nur gelungen, solche Zellen in vitro zu frühen Vorläuferzellen von Eizellen reifen zu lassen. Diese aktuelle Forschung hat daher große Relevanz für die Grundlagenforschung. Die Entwicklung des in vitro-Systems trägt zum Verständnis der Genese von Eizellen bei, und das beschriebene Zellkultur-System wird in der Zukunft für weitere Forschungen in dieser Richtung genutzt werden können.“

„Denkbar sind im Prinzip auch Weiterentwicklungen dieses Ansatzes für die Anwendung am Menschen. Allerdings betreffen diese Anwendungen nicht das mit großen Hoffnungen verbundene Gebiet der Züchtung von Geweben und Organen aus iPS-Zellen. Ein Anwendungsszenario wäre stattdessen, Frauen mit nicht befruchtungsfähigen Eizellen oder Frauen nach der Menopause zu ermöglichen, mit Hilfe von iPS-Zellen aus ihrem eigenen Körper Kinder zu bekommen. Dazu wäre zunächst entsprechende Forschung an humanen embryonalen Stammzellen und humanen iPS-Zellen notwendig.“

„Das wäre neben der in-vitro-Fertilisation und der Kryokonservierung von Eizellen (Aufbewahren von Eizellen durch Einfrieren in flüssigem Stickstoff, Anm. d. Red.) ein weiterer Schritt zur Entkoppelung der menschlichen Fortpflanzung von den uns heute geläufigen natürlichen Vorgaben und Bedingungen. Ob so gezeugte Kinder angesichts der durch die iPS-Behandlung verursachten genetischen Veränderungen und angesichts der besonderen Genese der Eizellen langfristig gesund wären, ist ungewiss. Darüber hinaus stellt sich die grundsätzliche Frage, ob man diese Entwicklung als Befreiung von den – uns durch die Natur auferlegten – Grenzen der Fortpflanzung begrüßen kann oder ob die individuelle Familienplanung nicht eher zum Spielball verschiedener beruflicher und sozialer Anforderungen und Zwänge wird.“

Prof. Dr. Peter Dabrock

Professor für Systematische Theologie/ Ethik, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen, und Vorsitzender des Deutschen Ethikrats, Berlin

Hinweis der Redaktion: Prof. Dr. Peter Dabrock weist darauf hin, dass das folgende Statement keine offizielle Stellungnahme des Deutschen Ethikrats ist.

„Aus pluripotenten Stammzellen, die z. B. aus der Haut gewonnen werden können, hat man bei Mäusen bereits früher funktionsfähige Ei- und Samenzellen hergestellt, aus denen sich nach Befruchtung lebensfähige Nachkommen entwickeln konnten. Dabei ist die Gewinnung beider Keimzelltypen – also von sowohl Ei- als auch Samenzellen – aus den Körperzellen eines Tieres denkbar und im Tierversuch auch bereits weitgehend umgesetzt worden.“

„Die neue Studie stellt insofern einen wichtigen Fortschritt dar, als es hier erstmals gelungen ist, aus Stammzellen gewonnene Eizellen vollständig in vitro – also in der Petrischale – reifen zu lassen. Zuvor konnten die letzten Reifeschritte nur stattfinden, nachdem man aus Stammzellen gewonnene Keimbahnzellen zurück in den Körper eines Versuchstiers verpflanzt hatte. Sollte sich das nun an der Maus entwickelte Verfahren auf den Menschen übertragen lassen, könnte dies langfristig die Gewinnung fast unbegrenzter Mengen von Eizellen aus Körperzellen ermöglichen. Dabei zeigt die aktuelle Studie im Fachjournal ‚Nature’ auch, dass es offensichtlich noch Qualitätsunterschiede bei den erzeugten Eizellen gibt. Solch ein Szenario könnte disruptive Konsequenzen für die Fortpflanzungsmedizin und das grundlegende Verständnis menschlicher Reproduktion haben.“

„Die begrenzte Verfügbarkeit von Eizellen und die Unannehmlichkeiten und gesundheitlichen Risiken bei ihrer Gewinnung gelten derzeit als ein entscheidender limitierender Faktor in der Fortpflanzungsmedizin.“

„Sollten Eizellen eines Tages in großen Mengen risiko- und schmerzfrei aus Körperzellen herstellbar sein, könnte eine künstliche Befruchtung für deutlich mehr Frauen interessant bzw. aussichtsreicher werden – gerade auch im höheren Alter, wenn die natürliche Fruchtbarkeit nachlässt. Die Eizellspende, die aus vielen Gründen umstritten und in Deutschland verboten ist, würde überflüssig werden. Zumindest in Staaten mit liberalerer Gesetzgebung wäre auch der großflächige Einsatz von Präimplantationsdiagnostik denkbar. Wenn sehr große Mengen von Eizellen, die aus Körperzellen entwickelt wurden, befruchtet und genetisch untersucht würden, könnte man auch die Zahl der auswählbaren ‚Wunsch’-Merkmale deutlich erhöhen. Das ist ein ‚Designerbaby’-Szenario. In Deutschland wäre eine solche Massenherstellung und Massenselektion von Embryonen derzeit allerdings verboten.“

„Dadurch, dass bei der Entwicklung von Keimzellen aus Körperzellen auch die Gewinnung von Spermien aus den Zellen einer Frau und von Eizellen aus den Zellen eines Mannes denkbar ist, tauchen am Horizont zudem nochmals neue Möglichkeiten im bereits jetzt großen Spektrum ungewöhnlicher Fortpflanzungskonstellationen auf. Nicht nur lesbische, sondern auch schwule Paare könnten genetisch eigene gemeinsame Kinder bekommen – wobei Männer dabei nach wie vor auf eine Leihmutterschaft angewiesen wären, die in Deutschland derzeit verboten ist. Sogar Kinder mit nur einem Elternteil wären denkbar, die aus den künstlich entwickelten Ei- und Samenzellen einer einzigen Person entstehen und dennoch keine Klone sind. Der Deutsche Ethikrat hat bereits 2014 in seiner Ad-hoc-Empfehlung ‚Stammzellforschung – Neue Herausforderungen für das Klonverbot und den Umgang mit artifiziell erzeugten Keimzellen?’ [2] auf einige dieser Herausforderungen hingewiesen.“

„Für die Wissenschaft könnte das Verfahren die Forschung mit Embryonen und embryonalen Stammzellen erleichtern. In Deutschland ist Forschung an Embryonen und die Zerstörung eines Embryos zum Zwecke der Herstellung embryonaler Stammzellen zwar verboten. Doch selbst in Ländern mit einer liberaleren Gesetzgebung wird als kritisches Argument gegen die Embryonenforschung angeführt, dass man dazu auf gespendete Eizellen angewiesen sei. Diese Kritik würde mit der neuen Methode – so sie auf Menschen übertragen werden könnte – gegenstandslos. Eizellen stünden nahezu endlos zur Verfügung.“

„All dies zeigt, dass sich der Optionsraum technischer Reproduktion dramatisch erweitern könnte; viele moralische, gesellschaftliche und rechtliche Herausforderungen ergäben sich aus diesen Möglichkeiten. Fortpflanzung im Zeitalter gesteigerter technischer Reproduzierbarkeit würde wiederum weniger selbstverständlich.“

„Allerdings gilt schon jetzt: Die immer leichter erscheinenden Möglichkeiten, aus normalen, adulten Zellen funktionsfähige Keimzellen zu erstellen, sollte auch in Deutschland die Nachdenklichkeit fördern, ob unsere gegenwärtige Gesetzeslage zum frühesten menschlichen Leben noch angemessen ist. Man muss sich ernsthaft fragen, ob man zukünftig nicht nach jeweiligen Verantwortungskontexten (Forschung oder Reproduktion) die Verbotsbestimmungen ausrichtet und nicht – wie bisher – abstrakt nach ontologischen Grenzen. Diese scheinen – das zeigt diese aktuelle Forschung zumindest bei der Maus einmal mehr – immer brüchiger zu werden.“

Prof. Dr. Dr. Henning Beier

Emeritus am Institut für Molekulare und Zelluläre Anatomie, Universitätsklinikum Aachen, und ehemaliger Direktor des Instituts für Anatomie und Reproduktionsbiologie der Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen, Aachen

„Diese Publikation ist der bemerkenswerte Bericht einer großen japanischen Arbeitsgruppe aus Fukuoka, Kyoto und Tokyo über die erste Darstellung eines Keimbahn-Zyklus bei der Maus im Reagenzglas (in vitro). Die Veröffentlichung in ‚Nature’ zeigt den immensen wissenschaftlichen Arbeitsaufwand, der für diese Leistung erforderlich ist. Die Forscher zeigen, was sie bereits 2011 in ‚Cell’, 2012 in ‚Science’ und in 2013 in ‚Nature Protocols’ publizierten [4, 5, 6], nämlich die Produktion von Eizellen aus in vitro kultivierten ‚primordial germ cell-like cells‘ (PGCLC; Urkeimzellen bzw. die Vorläuferzellen, aus denen entweder Spermien oder Eizellen hervorgehen können, Anm. d. Red.; siehe auch Glossar) und aus embryonalen Stammzellen sowie induziert pluripotenten Stammzellen.“

„Aufsehenerregend an dieser Studie ist die in vitro-Herstellung von Eizellen aus adulten Fibroblasten, die aus dem Bindegewebe des Schwanzes der Maus isoliert wurden (‚tail tip fibroblasts’, TTF). Diese Fibroblasten lassen sich durch Transformation in vitro in iPS-Zellen umwandeln, und aus denen lassen sich dann durch geeignete Kulturbedingungen Keimzellen züchten, hier Eizellen.“

„Der Erfolg dieser wissenschaftlichen Arbeit besteht in der detailliert beschriebenen Veränderung verschiedener Zellkulturbedingungen für jeweils präzise umschriebene Lebensphasen der unterschiedlichen Zellpopulationen sowie in der molekulargenetischen Überprüfung des Differenzierungsstatus der erzeugten Zellpopulation. Auch molekulargenetische Prüfungen der neu entstandenen Keimzellen auf ihren funktionellen Status hin sind mit größter Sorgfalt durchgeführt worden. Dabei ist es erforderlich, die Kenntnisse der Funktionen der analysierten aktivierten oder blockierten Gene einzusetzen.“

„Auf dieser Ebene der Zellcharakterisierung erweist sich einmal mehr, dass die Maus kein Mensch ist. Es sei an die historisch bekannte Diskussion der völlig unterschiedlichen Funktion des LIF erinnert (LIF meint ‚Leukemia inhibitory factor’, der für das in vitro-Wachstum von embryonalen Stammzellen der Maus notwendig ist, nicht aber für die Vermehrung menschlicher embryonaler Stammzellen, Anm. d. Red.). LIF wird auch in dieser neuen Arbeit in der Kultur eingesetzt; sein Einsatz in der Zellkultur menschlicher Zellen wäre wahrscheinlich bedeutungslos.“

„Zusammenfassend ist festzuhalten, dass diese Publikation zum Wissen um embryonale Differenzierungsschritte in der Keimbahn beiträgt. Sie erstreckt sich aber auf die Verhältnisse bei der Maus als Modellsystem. Die in vitro-Reifung menschlicher Keimbahnzellen ist damit noch nicht geklärt.“

„Anwendungen dieses Modellsystems auf die Reproduktion oder auf die Reproduktionsmedizin beim Menschen sind reine Spekulation und daher an dieser Stelle nicht angebracht.“

„Ich möchte den japanischen Wissenschaftlern zu einem grundlegend wichtigen und außergewöhnlich weitreichenden Erkenntnisgewinn gratulieren. Sie haben sicherlich zur Erneuerung des Ansehens der japanischen Grundlagenforschung beigetragen, nachdem es in der Vergangenheit Irritationen um Publikationen japanischer Forscher gegeben hatte, deren spektakuläre Publikation von der Zeitschrift ‚Nature’ wieder zurückgenommen werden musste [3]. Insofern könnte sich der lange Zeitraum zwischen Einreichung und Annahme der Arbeit zur Publikation erklären.“

Mögliche Interessenkonflikte

Alle: Keine angegeben.

Primärquelle

Hikabe O et al. (2016): Reconstitution in vitro of the entire cycle of the mouse female germ line. Nature. DOI: 10.1038/nature20104. URL: http://go.nature.com/2dklANJ

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Takahashi K, Yamanaka S (2006)

: Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell; 25;126(4):663-76. URL: bit.ly/2ev6TsI

[2]

Deutscher Ethikrat (2014)

: Ad-hoc-Empfehlung – Stammzellforschung – Neue Herausforderungen für das Klonverbot und den Umgang mit artifiziell erzeugten Keimzellen? URL: bit.ly/2dSklVG

[3]

Cyraniski D (2014)

: Acid-bath stem-cell study under investigation. Nature, News. URL: go.nature.com/1hqbc4t

[4]

Hayashi K et al. (2011)

: Reconstitution of the mouse germ cell specification pathway in culture by pluripotent stem cells. Cell;146(4):519-32. DOI: 10.1016/j.cell.2011.06.052. URL: bit.ly/2duES35

[5]

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Weitere Recherchequellen

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