Biomarker zur Bestimmung von Long COVID

 

• Forschende identifizieren Biomarker, mit denen Long COVID zukünftig diagnostiziert werden soll

 

• die Analyse von über 6500 Proteinen zeigte bei Erkrankten eine Veränderung in der Aktivität des Komplementsystems sowie Entzündungen und Gefäßschädigungen

 

• laut Expertinnen und Experten sind Studienergebnisse relevant für eine mögliche Diagnostik, für die konkrete Umsetzung sei es jedoch noch zu früh

 

Long COVID ist ein diffuses und vielseitiges Krankheitsbild, das sich durch anhaltende Symptome wie Erschöpfung, Kurzatmigkeit und kognitive Fehlleistungen in Folge einer COVID-19-Infektion auszeichnet. Eine Unterscheidung von Long COVID zu anderen Erkrankungen, die in zeitlicher Nähe zu einer COVID-19-Infektion auftreten, aber nicht ursächlich damit zusammenhängen, ist für Medizinerinnen und Mediziner bisher schwer möglich [I]. Ein internationales Team unter der Leitung von Forschenden der Universität Zürich stellt nun im Fachjournal „Science” Biomarker für Long COVID vor, die bei der Diagnose der Erkrankung helfen sollen (siehe Primärquelle).

Sie untersuchten über 6500 Proteine in den Blutseren von 113 COVID-19-Infizierten und 39 gesunden Personen. Bei den Infizierten, von denen 40 Long COVID entwickelten, erfolgte eine Folgemessung nach sechs und zwölf Monaten. Die Blutserumproteine der Long-COVID-Betroffenen zeigten Veränderungen, die mit einer Dysregulation des Komplementsystems – einem Teil der angeborenen Immunabwehr – einhergingen. Darüber hinaus identifizierten sie Marker für Gewebeschäden und eine veränderte Blutgerinnung, die zusammenhängend auf eine sogenannte thromboinflammatorische Reaktion schließen lassen. Dabei handelt es sich um einen krankhaften Prozess, bei dem normale Abläufe der Blutgerinnung und Entzündung außer Kontrolle geraten. In Folge können zum Beispiel Thrombosen entstehen.

Laut den Forschenden können die identifizierten Prozesse der erhöhten Komplementsystemaktivierung sowie der thromboinflammatorischen Reaktion nicht nur für die Diagnose von Long COVID verwendet, sondern eventuell auch als Angriffspunkt für eine Therapie genutzt werden.

Inwiefern die Biomarker zur Feststellung und Behandlung von Long COVID beitragen können, erläutern unabhängige Expertinnen und Experten.

• Dr. Rainer Kaiser, Post-Doc in der Medizinischen Klinik und Poliklinik I, Klinikum der Universität München (LMU)
• PD Dr. Leo Nicolai, Forschungsgruppenleiter an der Medizinischen Klinik und Poliklinik I, Klinikum der Universität München (LMU)
• Prof. Dr. Carmen Scheibenbogen, Leiterin der Immundefekt-Ambulanz, Institut für Medizinische Immunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, und Leiterin des Fatigue-Centrums
• Prof. Dr. Maria Vehreschild, Leiterin des Schwerpunkts Infektiologie an der Medizinischen Klinik II, Universitätsklinikum Frankfurt
• Prof. Dr. Gabor Petzold, Leiter der Sektion Vaskuläre Neurologie, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Bonn, und Leiter der Forschungsgruppe Vaskuläre Neurologie, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)
• Prof. Dr. Andreas Stallmach, Direktor der Klinik für Innere Medizin IV und Leiter des Long-COVID-Zentrums, Universitätsklinikum Jena, und Mitautor der S1-Leitlinie Long/Post-COVID
• Prof. Dr. Clara Lehmann, Fachärztin für Innere Medizin, Infektiologie, Reisemedizin und Leiterin des Infektionsschutzzentrums, der Infektionsambulanz sowie der Post-Covid-Ambulanz, Uniklinik Köln

Statements

Dr. Rainer Kaiser

Post-Doc in der Medizinischen Klinik und Poliklinik I, Klinikum der Universität München (LMU)

Hinweis der Redaktion: Rainer Kaiser und Leo Nicolai haben das Statement gemeinsam verfasst, äußern sich aber zu unterschiedlichen Aspekten

Relevanz für Diagnostik

„Rein objektiv kann festgehalten werden, dass die vorliegende Studie sicherlich zu den umfang- und detailreichsten der Long-COVID-Forschung gehört und spezifische Signaturen in symptomatischen PatientInnen finden zu scheint. Die identifizierte Signatur aus Plättchen-Monozyten-Aggregaten, der Hochregulation spezifischer Teile des Komplement-Systems sowie von für die Blutgerinnung relevanter Proteine – zum Beispiel vWF – ist aus diagnostischer Sicht sicherlich insofern interessant, als dass PatientInnen mit Long-COVID-Symptomatik nun vielleicht auch objektiv identifiziert werden können. Eines der klinischen Hauptprobleme ist die sehr unspezifische Symptomatik, die durch allerlei Erkrankungen hervorgerufen werden kann (wie Fatigue, Schwindel, Abgeschlagenheit, Müdigkeit).“

Bedeutung für Therapie

„Ob sich hieraus neue therapeutische Konzepte ergeben, würde ich zunächst kritisch sehen. Die identifizierten Proteine erfüllen im Körper essenzielle Funktionen wie zum Beispiel die antibakterielle Infektabwehr (Komplement) oder die Verhinderung von Blutungen (vWF). Außerdem ist trotz der vorliegenden Studie weiter unklar, ob die beobachteten Veränderungen zum einen Long-COVID-spezifisch sind, des Weiteren pathophysiologisch zu den klinischen Symptomen beitragen – in anderen Worten Korrelation ist nicht gleich Kausalität – und drittens nicht vielleicht ein Epiphänomen einer bislang nicht verstandenen pathophysiologischen Dysregulation ist.“

„Insofern ist die Studie in Summe sicherlich interessant, weil sie zum Verständnis der Pathophysiologie beiträgt und neue, insbesondere diagnostische Ansätze liefern könnte.“

PD Dr. Leo Nicolai

Forschungsgruppenleiter an der Medizinischen Klinik und Poliklinik I, Klinikum der Universität München (LMU)

Hinweis der Redaktion: Rainer Kaiser und Leo Nicolai haben das Statement gemeinsam verfasst, äußern sich aber zu unterschiedlichen Aspekten

„Es scheint, als gäbe es verschiedene Unterformen von Long COVID. Die hier abgebildete und recht genau untersuchte Kohorte entspricht den Patienten, die von Anfang an einen schweren Verlauf der akuten Erkrankung haben – soweit ich das ohne weitere Informationen zur Kohorte den präsentierten Daten entnehmen kann – und dann eine verzögerte ,Heilung‘ zeigen, mit weiterhin Zeichen einer dysregulierten Immunantwort, inklusive des Komplementsystems. Das ist daran zu sehen, dass sich die Kohorte mit Long COVID schon zum Zeitpunkt der akuten Erkrankung deutlich bezüglich der meisten untersuchten Markern von denen unterscheidet, welche nach sechs Monaten kein Long COVID haben - und zwar anhand von mehr Inflammation und Gefäßschädigung. Diese nehmen über die Zeit ab, sind aber nach sechs Monaten noch erhöht, und können durchaus plausibel zu den Symptomen von Long COVID beitragen. Somit zeigt sich einmal mehr, das COVID-19 in gewisser Weise eine vaskuläre Erkrankung ist, und dass sich so auch die Beschwerden, welche viele verschiedene Organsysteme recht unspezifisch betreffen, zumindest zum Teil erklären lassen – das Gefäßsystem ist ubiquitär.“

„Es gibt aber auch epidemiologische Daten, welche eine relevante Prozentzahl von Patienten mit akut mildem COVID-19 und schwerem Long COVID angeben. Ich glaube diese Kohorte ist mit der hier vorgestellten Studie nicht abgedeckt, hier gibt es möglicherweise andere Mechanismen. Das gleiche gilt für Patienten, welche 12 oder 24 Monate nach der akuten Erkrankung noch Beschwerden haben.“

„Zusammenfassend ist es sicherlich sinnvoll, bei Patienten mit Long COVID Marker der Gefäßschädigung und des Komplementsystems zu bestimmen. Vor allem aber brauchen wir deutlich größer angelegte Studien. 40 Patienten mit Long COVID wie in dieser Studie sind zu wenig, um verlässliche Daten für dieses heterogene Krankheitsbild zu generieren benötigen wir eher hunderte bis tausende Patienten.“

Prof. Dr. Carmen Scheibenbogen

Leiterin der Immundefekt-Ambulanz, Institut für Medizinische Immunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, und Leiterin des Fatigue-Centrums

„Es handelt sich hierbei um eine interessante Studie, die die Relevanz der Komplement- und Thrombozytenaktivierung bei Long COVID zeigt. Sie fügt sich in das Bild ein, dass Gefäßentzündung, Gerinnungsaktivierung, Autoimmunität und Virusreaktivierung eine Rolle bei Long COVID spielen. Die nachgewiesen Marker könnten auch diagnostisch relevant sein. Erste Therapiestudien laufen bereits, die an diesen Mechanismen ansetzen.“

Prof. Dr. Maria Vehreschild

Leiterin des Schwerpunkts Infektiologie an der Medizinischen Klinik II, Universitätsklinikum Frankfurt

Wichtigste Ergebnisse

"Es handelt sich um eine wichtige Arbeit im Rahmen der weltweiten Suche nach einem Biomarker für Long COVID. Verglichen wurden Protein-basierte Biomarker aus dem Blut gesunder Freiwilliger mit denen von Patient:innen mit einer weniger als sechs Monate anhaltenden Long-COVID-Symptomatik und einer mehr als sechs Monate anhaltenden Symptomatik. Dabei konnte gezeigt werden, dass bestimmte Biomarker in der Gruppe mit längerfristiger Symptomatik sowohl während der akuten Infektion als auch ein halbes Jahr danach erhöht waren. Besonders relevant als diagnostische Marker stellten sich hier Proteine des so genannten Komplementsystems und des Gerinnungssystems dar. Das Komplementsystem ist Teil der körpereigenen Immunabwehr und das Gerinnungssystem reguliert die Blutgerinnung. Beide Systeme werden beim Vorliegen von Entzündungen und Infektionen in der Regel aktiviert. Dies bedeutet indirekt, dass die erhöhten Biomarker auf eine chronische Entzündungsreaktion hinweisen. Diese Interpretation wird durch die Tatsache unterstützt, dass bei den betroffenen Patient:innen auch erhöhte Antikörper gegenüber dem Cytomegalievirus und dem Epstein-Barr-Virus gefunden wurden. Beide gehören zur Familie der Herpesviren.“

Relevanz für Diagnostik

„Diese Daten passen sehr gut zu den bisher aufgestellten Hypothesen zur Entstehung von Long COVID. Alle Hypothesen gehen davon aus, dass eine Fehlregulation des Immunsystems zu einer Entzündungsreaktion führt, die die typischen Beschwerden verursachen. Dabei werden Herpesviren aktuell als eine wahrscheinliche Ursache für diese Fehlaktivierung vermutet. Die hier vorgelegte Studie unterstützt also diese Hypothese. An den publizierten Daten kann man aber auch sehen, dass die Trennschärfe nicht in jedem Fall eine eindeutige Trennung zwischen gesunden Freiwilligen und Long-COVID-Patient:innen erlaubt.“

Bedeutung für Therapie

„Die hier identifizierten Biomarker sind in Standardlaboren nicht etabliert. Diese Erkenntnisse können also nicht direkt in die klinische Praxis überführt werden. Allerdings können sie eine große Hilfe sein, wenn es zum Beispiel darum geht passende Patient:innen für klinische Studien auszuwählen, die es sich zum Ziel gesetzt haben, reaktivierte Herpesviren zu behandeln, um Long-COVID-Symptome zu reduzieren. Ebenso können die hier identifizierten Biomarker Hinweise geben, an welchen Stellen Medikamente ansetzen müssten, um die bei Long COVID entgleiste Immunreaktion wieder in den Griff zu bekommen.“

Prof. Dr. Gabor Petzold

Leiter der Sektion Vaskuläre Neurologie, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Bonn, und Leiter der Forschungsgruppe Vaskuläre Neurologie, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)

Wichtigste Ergebnisse

„Die wichtigsten Erkenntnisse dieser Studie sind, dass im Serum von Patienten mit Long COVID mit technisch aufwendigen Methoden veränderte Konzentrationen verschiedener Eiweißstoffe nachgewiesen werden konnten, unter anderem sogenannte C7-Komplexe (Komponenten des Komplementsystems; Anm. d. Red.). Aus diesen Befunden ergaben sich deutliche Hinweise auf eine Aktivierung des sogenannten Komplementsystems im Blut dieser Patienten. Dieses Komplementsystem stellt eine Kaskade von Enzymen dar, die bei der Abwehr von Infektionen und Entzündungen eine wichtige Rolle spielen. Die Ursachen dieser überschießenden Komplementaktivierung bei Long COVID konnte in dieser Studie nicht abschließend geklärt werden, allerdings fanden sich Hinweise darauf, dass eine Reaktivierung vorhandener Herpesviren im Körper, unter anderem auch des bei der Entstehung der Multiplen Sklerose und des Chronischen Fatigue-Syndroms möglicherweise beteiligten Epstein-Barr-Virus, zu dieser Aktivierung beiträgt. Darüber fanden sich in der Studie Hinweise, dass diese Komplementaktivierung zur Zellschädigung sowie zur Aktivierung und Schädigung verschiedener Bestandteile des Bluts und der Blutgefäße beitragen könnte.“

„Auch wenn einige dieser Signalwege schon in früheren Studien als mögliche Ursachen von Long COVID diskutiert wurden, handelt es sich hier um eine äußerst umfassende, technisch hochwertige und insgesamt sehr gut durchdachte und überzeugende Arbeit, die die beschriebenen Veränderungen erstmals in einer unvoreingenommenen Analyse von vielen tausenden von Blutproteinen identifizieren konnte.“

„Besonders interessant für die zukünftige Einordnung dieses Krankheitsbildes ist auch, dass diese Studie erstmals eine Diagnostik durch objektivierbare Messungen blutbasierter Biomarker ermöglichen könnte.“

Relevanz für Diagnostik

„Auch wenn die Studie viele Hinweise auf neue diagnostische oder auch therapeutische Ansatzpunkte liefert, ist eine sofortige Umsetzung in den klinischen Alltag aktuell allerdings weder sinnvoll noch möglich. Dies liegt vor allem daran, dass die Studie insgesamt nur etwas mehr als einhundert Patienten untersuchte und diese mit knapp vierzig gesunden Kontrollen verglich, sie somit der ausgeprägten Verschiedenheit (Heterogenität) des Krankheitsbildes nicht gerecht wird.“ „Darüber hinaus wurde eine äußerst selektionierte Patientengruppe untersucht, die stationär behandelt werden musste und in der die Rate von schweren Akutverläufen von COVID-19 vergleichsweise hoch war. Ob sich die hier veränderten Signalwege daher auch in Patienten finden, die einen milden Akutverlauf hatten, der von seiner Symptomatik vergleichbar mit einer einfachen Erkältung ist, ist aktuell unklar. Auch ist nicht klar, ob die untersuchten Veränderungen bei allen Symptomuntergruppen zu finden sind und nicht nur bei den hier überwiegend untersuchten Patienten mit Lungensymptomen. Ob beispielsweise auch Long COVID Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Symptomen ähnliche Veränderungen zeigen, bleibt unklar, ebenso ob die Symptomschwere mit den gemessenen Veränderungen im Blut korreliert. Darüber hinaus sind viele der in veränderter Konzentration nachgewiesenen Blutproteine in den meisten Krankenhauslaboren nicht ohne weiteres testbar, hierfür müssten erst einmal aufwendige Methoden etabliert werden.“

Spezifität des Tests

„Inwiefern die identifizierten Biomarker auch bei anderen Erkrankungen als Long COVID eine Rolle spielen könnten, ist aktuell unklar. In dieser Studie wurden Patienten nach COVID-19 lediglich mit gesunden Kontrollen verglichen. Somit ergeben sich zwar Hinweise, dass eine Veränderung der Konzentration verschiedener Blutwerte Long-COVID-Patienten von nicht an Long COVID Erkrankten unterscheiden kann, es bleibt allerdings unklar, ob sich ähnliche Veränderungen auch bei anderen systemischen Infektionen oder auch verschiedenen Autoimmunerkrankungen finden.“

Bedeutung für Therapie

„Die wichtigsten Erkenntnisse der Studie liegen auf dem diagnostischen Gebiet. Es ist noch zu früh, direkte therapeutische Konzepte aus den neuen Erkenntnissen abzuleiten oder gar direkt in Therapiestudien einzusteigen. Zwar gibt es für andere Erkrankungen bereits zugelassene Inhibitoren des Komplementsystems, jedoch müssen zunächst weitere Studien unternommen werden, um die hier gewonnenen Erkenntnisse in größeren Patientengruppen zu untersuchen, die dann auch die ausgeprägte Unterschiedlichkeit von Long COVID abbilden. Auch müsste zunächst geklärt werden, ob eine medikamentöse Behandlung des veränderten Komplementsystems zum Zeitpunkt der Diagnose von Long COVID, also typischerweise nach etwa sechs Monaten, überhaupt noch von therapeutischem Nutzen ist oder eine solche Behandlung, wenn überhaupt, nur im Akutstadium und dann zur Vorbeugung von Long COVID Sinn machen könnte.“

Prof. Dr. Andreas Stallmach

Direktor der Klinik für Innere Medizin IV und Leiter des Long-COVID-Zentrums, Universitätsklinikum Jena, und Mitautor der S1-Leitlinie Long/Post-COVID

Wichtigste Ergebnisse

„Die Arbeit beschreibt spannende Befunde, die bei Patient:innen mit Long COVID auf eine langandauernde Dysregulation im Komplementsystem mit möglichen Gewebeschäden aufgrund entzündungsbedingter Durchblutungsstörungen in den Kapillaren hinweisen. Hierfür wurden in einem methodisch aufwendigen Ansatz über ein Jahr immer wieder Blutproben von 113 Patient:innen mit einer akuten SARS-CoV-2-Infektion und 39 gesunde Kontrollen untersucht. Wie schon andere Resultate auch, weisen die Ergebnisse auf objektive immunologisch-inflammatorische Pathologien bei Post COVID hin. Post COVID ist kein ,eingebildetes‘ Krankheitsbild. Auffällig ist der hohe Prozentsatz (35 Prozent) von Patient:innen, die ein Long-COVID-Syndrom entwickeln. Dieser ist deutlich höher als die Häufigkeiten, die sich aus populationsbasierten Studien ergeben. Streng genommen untersucht die Arbeitsgruppe auch Patient:innen mit Post-COVID, der Begriff ,Long COVID‘ wird hier unscharf verwendet.“

Relevanz für Diagnostik

„Die Ergebnisse sind (noch) nicht in die tägliche Routine zu übertragen. Es gibt bisher keinen schnell verfügbaren diagnostischen Test, der die beschriebenen Veränderungen adressiert. Auch ist aufgrund der Gruppengröße (40 Patient:innen) mit Long COVID eine Differenzierung in die verschiedenen Subgruppen des Post-COVID-Syndroms so wie sie in der aktuellen ,S2K-Leitlinie SARS-CoV-2, COVID-19 und (Früh-)Rehabilitation‘ beschrieben werden (zum Beispiel Fatigue-dominant, Dyspnoe-dominant oder zum Beispiel Polyneuropathie im Rahmen eines Post-Intensive Care-Syndroms (PICS)), nicht möglich.“

Auf die Frage, ob die identifizierten Biomarker auch auf andere Erkrankungen als Long COVID hindeuten:
„Spannende Frage, die bei anderen Patient:innen mit post-infektiösen Komplikationen, zum Beispiel nach EBV-Infektion, untersucht werden muss.“

Bedeutung für Therapie

„Letztendlich liefert die Arbeit die Grundlage für verschiedene Studien (Verifizierungsstudien in größeren und unabhängigen Kohorten), aber auch für therapeutische Interventionen. Bevor diese Ergebnisse aber nicht vorliegen, ergeben sich keine Behandlungskonsequenzen für unsere Patient:innen mit Post COVID.“

Prof. Dr. Clara Lehmann

Fachärztin für Innere Medizin, Infektiologie, Reisemedizin und Leiterin des Infektionsschutzzentrums, der Infektionsambulanz sowie der Post-Covid-Ambulanz, Uniklinik Köln

„Die Studie liefert erste Hinweise auf funktionelle Biomarker im Zusammenhang mit Long COVID, insbesondere der Komplementaktivierung und Thromboinflammation. Es besteht jedoch noch eine Kausalitätslücke und ein definitiver Pathomechanismus konnte bisher nicht aufgeklärt werden. Die begrenzte Einbeziehung von Patienten im WHO-Stadium 1 bis 3 stellt ein herausforderndes Problem dar, da bisher nur Personen mit schweren Verläufen während der akuten Phase untersucht wurden. Daten zu milden Verläufen fehlen, obwohl diese einen bedeutenden Anteil der Betroffenen ausmachen. Weiterhin bedarf es umfangreicherer Studien, die auch Patienten mit milden Verläufen während der akuten Phase einschließen, um den Pathomechanismus vollständig zu erfassen und effektive diagnostische Ansätze zu entwickeln.“

Spezifität des Tests

„Die Frage, ob die identifizierten Biomarker spezifisch für COVID-19 sind oder auf andere Erreger im Rahmen postviraler Syndrome übertragbar sind, bleibt offen. Die bisherige Patientenzahl ist zu gering, um diese Biomarker als spezifische Diagnoseinstrumente einzusetzen. Dennoch bilden die vorliegenden Erkenntnisse eine solide Grundlage für ein tiefgehendes Verständnis des Phänomens. Es bleibt unklar, ob es sich um einen COVID-19-spezifischen Mechanismus handelt und inwieweit er auf andere Erreger übertragbar ist. Trotzdem ist wichtig zu betonen, dass es sich bei Long COVID nicht um eine psychosomatische Erkrankung handelt, da eindeutige biologische Veränderungen beobachtet werden können. Aktuell ist es jedoch noch zu früh, um die gewonnenen Erkenntnisse bereits in der klinischen Praxis anzuwenden.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Prof. Dr. Carmen Scheibenbogen: „Ich empfange Förderungen vom BMBF für die Durchführung von Therapiestudien bei Post COVID und ME/CFS und zur Rolle von Autoantikörpern und vom BMG für den Aufbau eines ME/CFS Registers. Außerdem habe ich Unterstützung für klinische Studien von Bayer, Fresenius und Miltenyi sowie ein Vortragshonorar von AstraZeneca, Bayer, BMS, Fresenius und Roche erhalten und habe Bayer, Celltrend, IQWIG und Roche beraten.“

Prof. Dr. Maria Vehreschild: „Ich habe diesbezüglich keine Interessenkonflikte.“

Prof. Dr. Gabor Petzold: „Es liegen keine Interessenkonflikte vor.“

Prof. Dr. Andreas Stallmach: „Ich habe keine Interessenkonflikte.”

Prof. Dr. Clara Lehmann: „Ich habe keine Interessenkonflikte.”

Alle anderen: Keine Angaben erhalten.

Primärquelle

Cervia-Hasler C et al. (2024): Persistent complement dysregulation with signs of thromboinflammation in active Long Covid. Science. DOI: 10.1126/science.adg7942.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] Science Media Center (2023): Methodische Fallstricke bei Long-COVID-Forschung? Reseach in Context. Stand: 25.09.2023.