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23.11.2016

Alzheimer-Medikament Solanezumab nicht wirksam: Erste Ergebnisse der Studie "Expedition 3"

Anlass

Die groß angelegte randomisierte Studie "Expedition-3" des Pharmaunternehmens Lilly konnte nicht beweisen, dass der Anti-Amyloid-beta-Antikörper Solanezumab als „Disease Modifying Drug“ bei mildem Alzheimer wirkt. Am Mittwoch, den 23.11.2016 hat die Pharmafirma entsprechende erste Ergebnisse dieser klinischen Studie der Phase 3 in einer Pressemitteilung bekanntgebeben. Demnach verschlechterte sich bei Alzheimer-Patienten mit milden Symptomen die kognitive Leistungsfähigkeit nicht später als bei Versuchsteilnehmern, die ein Scheinmedikament (Plazebo) bekommen hatten. Diese Ergebnisse sind ernüchternd und können bedeutend für die gesamte Forschung an Medikamenten gegen Alzheimer werden.

 

Übersicht

  • Prof. Dr. Dr. h.c. Christian Haass, Deutsches Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen e. V. (DZNE), Bonn, und Biomedizinisches Centrum (BMC), Ludwig-Maximilians Universität München
  • Prof. Dr. Stefan Remy, Leiter der Abteilung Neuronale Netze, Deutsches Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen e. V. (DZNE), Bonn
  • Prof. Dr. Hans-Ulrich Demuth, Leiter der Außenstelle Halle (Saale) für Molekulare Wirkstoffbiochemie und Therapieentwicklung, Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie, Leipzig

Statements

Prof. Dr. Dr. h.c. Christian Haass

Deutsches Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen e. V. (DZNE), Bonn, und Biomedizinisches Centrum (BMC), Ludwig-Maximilians Universität München

„Leider werden wir in der Alzheimerforschung wohl noch oft mit negativen Studienergebnissen konfrontiert werden, aber mit jeder wird man auch Neues dazulernen. Auf keinen Fall sollte jetzt wieder die unsägliche Debatte losgetreten werden, dass Amyloid das falsche Zielmolekül ist. Eine Erklärung der negativen Ergebnisse könnte darin liegen, dass Solanezumab im Gegensatz zu Aducanumab monomeres Amyloid im Blut erkennt und nicht aggregiertes Amyloid im Gehirn. Damit könnte der Antikörper schon im Blut weggefangen werden, ohne je das eigentliche Ziel im Gehirn in ausreichenden Mengen zu erreichen.“

Prof. Dr. Stefan Remy

Leiter der Abteilung Neuronale Netze, Deutsches Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen e. V. (DZNE), Bonn

„Dieses Ergebnis der Expedition-3-Studie ist sicherlich ein herber Rückschlag im Hinblick auf die Entwicklung neuer Therapien, die auf eine Reduktion des Amyloid beta im Gehirn von Patienten zielen. Auf Grund der kürzlich veröffentlichten Ergebnisse [5] zur Wirksamkeit von Aducanumab bei Patienten mit prodromaler (einer sich ankündigenden; Anm. d. Red.) und milder Alzheimer-Erkrankung war das Feld durchaus in hoffnungsvoller Erwartung der Phase-3-Studienergebnisse zu Solanezumab. Diese Studie kann sicher auch generell als Rückschlag für andere Therapieansätze, die auf der Reduktion von Amyloid beta beruhen, gewertet werden. Allerdings sollte dieses Studienergebnis auch nicht zu voreiligen Schlussfolgerungen in Bezug auf die Amyloid-Hypothese und amyloid-basierten Therapieansätzen führen. Weitere Phase-3-Studienergebnisse werden eine grundlegendere Interpretation der Ergebnisse vereinfachen.“

„Zum jetzigen Zeitpunkt sollte die Botschaft sein, unbedingt die Grundlagenforschung weiter voranzutreiben, um sowohl neue als auch bekannte Krankheitsmechanismen zu verstehen. Nur so können neue, zielgerichtete Ansätze zur Therapie und Biomarkeridentifikation entwickelt werden. Im Lichte der Ergebnisse dieser Studie ist es sicherlich nicht hilfreich, die Reduktion von Amyloid beta als alleiniges, therapieorientiertes Forschungsziel zu definieren.“

Prof. Dr. Hans-Ulrich Demuth

Leiter der Außenstelle Halle (Saale) für Molekulare Wirkstoffbiochemie und Therapieentwicklung, Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie, Leipzig

„Ich denke, dass man sich die Voraussetzungen, unter denen man die Studie geplant hat, prüfen muss! Das waren nach den Negativ-Ergebnissen von Pfizer mit Bapineuzumab und der ersten Solanezumab-Studie im Wesentlichen:1. Auswahl von Patienten mit mildem Alzheimer2. eine bessere Patienten-Stratifizierung (Gruppieren der Patienten, damit mögliche Störfaktoren das Forschungsergebnis möglichst wenig beeinflussen; Anm. d. Red.) – zum Beispiel nach dem genetischen Apolipoprotein-Hintergrund3. Bei 2 100 Patienten einen Signifikanzkoeffizienten von p=0,095 zu erreichen, sodass er bei 1 000 Patienten mehr in der Studie vielleicht bei >0,1 gelegen haben könnte (das bedeutet, dass die gefundenen Ergebnisse nicht statistisch signifikant sind; Anm. d. Red.).Allerdings ist bei der angedeuteten schwachen Wirkung auf andere Parameter das mögliche Kosten-Nutzen-Verhältnis weit weg von den Vorstellungen der Zulassungsbehörden und den Mitteln der Krankenversicherungen.“

„Solanezumab ist – ähnlich wie Bapineuzumab und Aducanumab (Antikörper der Firma Biogen; Anm. d. Red.) – ein panspezifischer monoklonaler Antikörper, der an alle Formen des Amyloid beta durch seine Mittelsequenzspezifität bindet, und auch Oligomere oder auch Fibrillen trifft. Bei einer angenommenen Verteilung zwischen Blutbahn und Hirn von 99,9 zu 0,1 Prozent, gelangt also nur wenig Material hinter die Blut-Hirn-Schranke. Das könnte unter Umständen auf eine schlechte Stöchiometrie des monoklonalen Antikörpers gegen die Zielproteine, Monomere, Oligomere und/oder Fibrillen hinweisen.“

„Lilly baute auf die sogenannte ‚Sink‘-Hypothese. Der zufolge verschiebt der Antikörper-Pool in der Blutbahn das Gleichgewicht der Verteilung des Amyloid beta in Richtung Zirkulation. Einfach gesagt: Der Antikörper-Pool saugt das Zeug aus dem Hirn heraus wie ein elektrischer Küchen-Abfluss (Englisch: sink). Das heißt, es könnte auch die Sink-Hypothese nichts taugen.“

„Die Ergebnisse der Studie sind kein Rückschlag für die Amyloid-Hypothese an sich, da Aducanumab Dosis-abhängig sowohl Verminderung der Ablagerungen (mittels Positronen-Emissions-Tomographie) als auch Kognitionsverbesserung zeigt, wie auf der Alzheimer's Association International Conference (AAIC) in Toronto im Juli 2016 vorgestellt. Auch konnte erstmals ein BACE-Inhibitor im Patienten [1] signifikant Ablagerungen bzw. lösliches Amyloid beta im Liquor reduzieren. Neben dem BACE1-Inhibitor baut Lilly auf einen Antikörper, der auf ein besonders toxisches und aggregierbares Amyloid beta Peptid gerichtet ist: Das posttranslational durch die Glutaminyl-Cyklase gebildete sogenannte pGluAbeta [2, 3, 4]. Was sich als besonders giftig und Oligomer-induzierend erwiesen hat. Zum Beispiel das Unternehmen Probiodrug in Deutschland baut auf beide Strategien: erstens die Verhinderung der Bildung dieses pGluAbeta durch die Blockade der Glutaminyl-Cyklase mit kleinen Inhibitoren und zweitens einen Antikörper, der hochspezifisch das gebildete pGluAbeta Peptid erkennt. Ähnliche Ansätze – die Verhinderung der Amyloid beta-Aggregation durch sogenannte D-Peptide – werden zum Beispiel in der Helmholtz-Gemeinschaft deutscher Forschungszentren in Deutschland verfolgt und deuten auf gute Ergebnisse hin. Also: Der König ist tot, es lebe der König!“

„Die Pressemitteilung (s. Primärquelle; Anm. d. Red.) beschreibt in der Zusammenfassung, dass die 18-monatige Placebo-kontrollierte Behandlung von mehr als 2 100 Patienten im primären Endpunkt keine statistisch signifikante Kognitionsverbesserung (p=0,095) im psychometrischen ADAS-Cog Test zeigt. Selbst sekundäre klinische Endpunkte, die eine Tendenz andeuten, sind in ihrer Veränderung eher schwach. Daraufhin stoppt Lilly weitere Studien mit Solanezumab bzw. lässt noch laufende Studien ausklingen.“

„Das Ergebnis wird sich negativ auf die Aktien auswirken. Aber Lilly bleibt der Alzheimer-Forschung verbunden, da die Firma einen weiteren Antikörper in der frühen Klinik und einen BACE-1-Inhibitor in Phase 2 hat. Von diesen Ansätzen verspricht sie sich offenbar mehr Erfolg.“

Mögliche Interessenkonflikte

Hans-Ulrich Demuth: „Ich bin Mitgründer der Probiodrug AG und habe die im Absatz vier angegebenen Therapien erfunden. Ebenso lange Jahre habe ich mit dem Team von Prof. Willbold in Düsseldorf zusammengearbeitet. In meinem Institut (Fraunhofer IZI-MWT in Halle) entwickeln wir weitere spezifische Antikörper gegen besonders aggressive Amyloid beta-Formen und kleine Inhibitoren gegen alternative Beta-Sekretasen.“

Prof. Dr. Dr. h.c. Christian Haass: "Ich bin Berater in der Alzheimer-Forschung von Hoffmann La Roche, Basel."

Alle anderen: Keine angegeben.

Primärquelle

Pressemitteilung von Lilly: Lilly Announces Top-Line Results of Solanezumab Phase 3 Clinical Trial.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Kennedy M et al. (2016): The BACE1 inhibitor verubecestat (MK-8931) reduces CNS β-amyloid in animal models and in Alzheimer’s disease patients. Sci. Transl. Med. 8, 363ra150. DOI: 10.1126/scitranslmed.aad9704

[2] Demattos RB et al. (2012): A plaque-specific antibody clears existing β-amyloid plaques in Alzheimer's disease mice. Neuron;76(5):908-20. DOI: 10.1016/j.neuron.2012.10.029.

[3] Schilling S et al. (2008): Glutaminyl cyclase inhibition attenuates pyroglutamate Abold beta and Alzheimer's disease–like pathology. Nature Medicine 14, 1106 - 1111. DOI: 10.1038/nm.1872.

[4] Nussbaum JM et al. (2012): Prion-like behaviour and tau-dependent cytotoxicity of pyroglutamylated amyloid-β. Nature 485, 651–655. DOI: 10.1038/nature11060.

[5] Sevigny J et al. (2016): The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature 537, 50–56. DOI: 10.1038/nature19323.