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04.04.2020

Infektion und rasche Übertragung von SARS-CoV-2 bei Frettchen

Anlass

Derzeit wird intensiv über die Häufigkeit einer Ansteckung durch den SARS-CoV-2 Erreger bereits vor dem Auftreten erster klinischer Symptome diskutiert [I]. Spekuliert wird auch immer wieder über die Möglichkeit, dass sich der Erreger von COVID-19 nicht nur über ausgehustete Tröpfchen bei direktem und nachhaltigem Kontakt mit Infizierten übertragen könnte, sondern auch indirekt über Aerosole in der Luft. In der Zeitschrift „Cell Host & Microbe“ ist eine erste Publikation südkoreanischer Forschender erschienen, die diese Frage mit Experimenten an Frettchen untersucht hat (siehe Primärquelle). Die Forschenden interpretieren ihre experimentellen Daten dahingehend, dass es für eine effiziente Ansteckung mit klinischen Symptomen in Frettchen eines „direkten anhaltenden Kontakts“ zu infizierten Tieren bedarf. Über den bloßen Aerosolstrom in der Atemluft verbreitete COVID-19-Erreger kommen demnach vermutlich nicht in so hohen Dosen vor, dass sie infektiös für Frettchen wären.

In den USA ist dagegen ein Brief der National Academics of Science, Engineering and Medicine veröffentlicht worden, indem es zu der Frage einer möglichen Infektion über Aerosole vorsichtiger heißt: „Obwohl die derzeitige SARS-CoV-2-spezifische Forschung nur begrenzte Aussagen erlaubt, stimmen die Ergebnisse der verfügbaren Studien mit einer möglichen Aerosolisierung des Virus während der normalen Atmung überein.“ Die Autoren schränken jedoch auch hier ein: Studien zu SARS-CoV-2, die sich auf einen PCR-Nachweis stützen, um das Vorhandensein von viraler RNA nachzuweisen, wiesen „möglicherweise kein lebensfähiges Virus in ausreichender Menge nach, die eine Infektion auslösen können.“ Allerdings weise das Vorhandensein von viraler RNA in Lufttropfen und Aerosolen zumindest auf die theoretische Möglichkeit einer Virusübertragung auf solchen Wegen hin [II].

In der südkoreanischen Studie werden Frettchen als Tiermodell zum Studium von SARS-CoV-2 Infektionen etabliert. Als Ausgangsstamm wurde ein in Südkorea isolierter COVID-19-Erreger mit Namen NMC-nCoV02 verwendet. Einige der Aspekte der COVID-19-Krankheit lassen sich in Frettchen rekapitulieren, andere allerdings nicht. So bekommen Frettchen zwischen zwei und maximal acht Tagen Fieber (38,1 bis 40,3 Grad Celsius), das Virus vermehrt sich in den oberen Atemwegen und lässt sich nach Auswaschen der Nasenschleimhaut sowie in Speichelproben, im Urin und sogar im Kot bis zu acht Tage nach der Ansteckung per PCR nachweisen. Das allerdings nur in sehr geringen Mengen, die keine Infektion in Zellkultur auslösen konnten. Schwere Krankheitssymptome, Gewichtsverlust oder Todesfälle treten bei Frettchen in den bisher untersuchten Dosen nicht auf.

Setzte man Frettchen in denselben Käfig mit einem infizierten Tier, ließ sich das Virus ab zwei Tagen nach engem Kontakt in allen Versuchstieren im Käfig nachweisen, die Temperatur der infizierten Frettchen stieg auf etwas 39 Grad Celsius, die Kontakttiere husteten zwischen dem zweiten und sechsten Tag und zeigten reduzierte körperliche Aktivität. Wurden Frettchen dagegen in einem gesonderten Käfig in der Nähe gehalten, in den nur die Umgebungsluft der infizierten Frettchen über einen Luftstrom eingeleitet wurde, dann erlitt keines der Frettchen nach diesem indirekten Kontakt über den Luftstrom eine erhöhte Körpertemperatur oder andere klinische Symptome. Allerdings konnte Virus-RNA in Proben der Nasenschleimhaut und des Kotes nach indirektem Kontakt nachgewiesen werden. Bei einem Frettchen fanden die Forscher sogar Antikörper gegen SARS-CoV-2. Die Forschenden interpretieren die Daten dahingehend, dass die effiziente Ansteckung mit klinischen Symptomen in Frettchen eines „direkten anhaltenden Kontakts“ bedarf, dass eine Übertragung über die Luft allerdings nicht auszuschließen ist.

Auch vorläufige Befunde des Friedrich-Löffler-Instituts weisen darauf hin, dass sich Frettchen effizient mit SARS-CoV-2 infizieren lassen, das Virus gut vermehren und es auf Artgenossen übertragen können. Die Tiere vermehrten das Virus hauptsächlich in den oberen Bereichen des Atmungstraktes, zeigten dabei aber keine Krankheitssymptome. Damit steht ein Infektionsmodell zur Verfügung, das bei der Erprobung von Impfstoffen und Medikamenten gegen SARS-CoV-2 helfen könnte [III].

 

Übersicht

     

  • Prof. Dr. Thomas C. Mettenleiter, Präsident Friedrich-Loeffler-Institut, Bundesinstitut für Tiergesundheit, Greifswald – Insel Riems

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  • Prof. Dr. Clemens Wendtner, Chefarzt der Infektiologie und Tropenmedizin sowie Leiter der dortigen Spezialeinheit für hochansteckende lebensbedrohliche Infektionen, München Klinik Schwabing

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  • PD Dr. Roman Wölfel, Oberstarzt und Leiter des Instituts für Mikrobiologie der Bundeswehr, München

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Statements

Prof. Dr. Thomas C. Mettenleiter

Präsident Friedrich-Loeffler-Institut, Bundesinstitut für Tiergesundheit, Greifswald – Insel Riems

„Die Befunde sind nicht unbedingt überraschend, aber relevant für die Eignung des Frettchens als Tiermodell für eine SARS-CoV-2 Infektion. Nach geeigneten Tiermodellen, die die Infektion des Menschen widerspiegeln, wird weltweit gesucht. Besonders hervorzuheben ist die gute Vermehrung von SARS-CoV-2 im oberen Respirationstrakt und die effiziente Weitergabe an Kontakttiere.“

„Die Virusvermehrung im Frettchen nach experimenteller intranasaler Infektion folgt im zeitlichen Ablauf in etwa der beim Menschen. Die Weitergabe an Kontakttiere erfolgte auch im Frettchenmodell ohne dass besondere klinische Symptome beobachtet wurden. Das spiegelt die beim Menschen diskutierte Situation gut wider. Die Tiere werden allerdings nicht (schwer) krank, stellen daher eher kein gutes Modell für die klinische Erkrankung (COVID-19) dar.“

Auf die Frage, ob man aufgrund dieser Daten mit einer Infektiösität auch über Aerosole rechnen sollte:
„Für SARS-CoV-2 gibt es bisher keine Korrelation zwischen Genomnachweis (qPCR-Daten) und Daten zur Virusisolierung, die hier eine belastbare Aussage erlauben. Hier sind weitere Untersuchungen notwendig, die solche Daten korrelieren. Meist ist es aber so, dass bei sehr niedrigen Genomlasten zwar noch der Nachweis per PCR gelingt, aber häufig keine Infektiosität mehr nachgewiesen werden kann.“

Auf die Frage, inwiefern die Argumentation zur Virusübertragung durch Aerosole im Brief von Harvey Fineberg begründet sei:
„Die Aussagen sind auf Basis der verfügbaren Informationen korrekt. Allerdings sind auch hier weitere Studien dringend notwendig, um diesen möglichen Weg der Übertragung besser zu verstehen.“

Prof. Dr. Clemens Wendtner

Chefarzt der Infektiologie und Tropenmedizin sowie Leiter der dortigen Spezialeinheit für hochansteckende lebensbedrohliche Infektionen, München Klinik Schwabing

„Im Wesentlichen schlussfolgern die amerikanischen Autoren, dass von einer Aerosolformation auch bei SARS-CoV-2 auszugehen ist, auch wenn noch nicht die letzte wissenschaftliche Evidenz dafür vorhanden ist. Ein entscheidender missing link ist derzeit noch der direkte Nachweis eines vermehrungsfähigen Virus in der Raumluft beziehungsweise in der Ausatemluft. Dennoch sprechen die US-Wissenschaftler eine Warnung aus, dass eben bereits beim Ausatmen eine Gefährdung der unmittelbaren Umgebung durch SARS-CoV-2 Aerosole ausgehen könnte.“

„Dies deckt sich mit der aktuellen Empfehlung der Leopoldina, die in ihrer jüngsten Empfehlung zur Corona-Pandemie eine flächendeckende Nutzung von Mund-Nasen-Schutz im öffentlichen Raum empfiehlt [1]. Es ist klar, dass hier eher ein Fremdschutz und weniger ein Eigenschutz im Vordergrund steht, aber bei konsequenter Anwendung der Maßnahme könnte daraus in der Summe auch ein Eigenschutz entstehen – weil dann eben die Zahl der Infizierten insgesamt unter die Reproduktionszahl von R0 von 1 sinken könnte.“

„Aus klinischer Sicht wird auch bereits auf den Verdacht hin, dass infektionsfähige Aerosole in der Raumluft eines Patienten mit COVID-19 vorhanden sein könnten, gehandelt, ohne dass man den noch ausstehenden wissenschaftlichen Beweis der Infektiosität abwartet. Dies gilt insbesondere für Intensivstationen mit nicht-invasiver Beatmung mit Sauerstofftherapie (die sogenannte High-flow Therapie), da hier hohe Aerosolkonzentration in der Raumluft entstehen. Auch invasive diagnostische Maßnahmen wie eine Bronchoskopie haben ein nicht zu unterschätzendes Gefährdungspotential für Ärzte und Pfleger durch Aerosolkontaminationen, so dass hier besondere Schutzmaßnahmen wie Vollschutzanzug mit ‚Face Shield‘ und FFP3-Masken zum Einsatz kommen sollten.“

„Vereinzelt sind auch schon mobile HEPA-Filtergeräte in diesen gefährdeten Arealen wie Intensivstationen im Einsatz, die einen zusätzlichen Schutz durch Abfilterung von Aerosolen bieten könnten, ohne dass hierfür schon der letzte wissenschaftliche Beweis im Sinne von positiven Viruszellkulturen verfügbar wäre.“

„Ein bewährtes Motto in der Medizin ist, dass proaktives Handeln oft besser ist als ein zu zögerliches Abwarten auf eine konklusive wissenschaftliche Beweisführung, da Patienten- und Mitarbeiterschutz das höchste Gut darstellen.“

PD Dr. Roman Wölfel

Oberstarzt und Leiter des Instituts für Mikrobiologie der Bundeswehr, München

„Katzen und Frettchen wurden bereits für andere Coronaviren als Tiermodelle genutzt, so auch für das SARS-CoV-1. Insofern ist die Beschreibung von Frettchen als Tiermodell nicht überraschend. Die Beschreibungen zum Krankheitsverlauf und zu den feingeweblichen Veränderungen bei den infizierten Tieren sind wichtig, da sie eine wesentliche Grundlage für weitere Forschung mit dem Frettchen als Tiermodell darstellen.“

„Die in dem Paper beschriebenen Untersuchungen zeigen für mich sehr gut die direkte Übertragbarkeit von SARS-CoV-2 zwischen zwei unmittelbar miteinander in einem Käfig gehaltenen Frettchen. Hier kommt es zum praktisch gleichen Nachweis des Virus bei beiden Tieren in verschiedenen Probenmatrices. Auch die Immunantwort, hier im Neutralisationstest gemessen, ist praktisch identisch.“

„Bei den Tieren des indirekten Kontaktmodells überzeugen mich die Daten der hier beschrieben Untersuchungen hingegen nicht von einer Aerosolübertragung.“

„Zunächst zeigte keines der Tiere des indirekten Kontaktmodells Symptome wie Fieber oder Gewichtsverlust. Die Nachweise von SARS-CoV-2 RNA in den Nasenwegen und dem Stuhl der benachbart gehaltenen Frettchen war zudem sehr gering. Vergleichsabstriche von Oberflächen (zum Ausschluss von Umweltkontamination mit nicht mehr aktivem Virus) werden nicht berichtet. Auch die Daten zu Antikörpern überzeugen mich nicht von einer Übertragung infektiöser Viren durch Aerosole auf die benachbart gehaltenen Versuchstiere. Die Antikörper-Neutralisationstiter in den Seren der benachbart gehaltenen Tiere liegen weit unter denen mit direktem Kontakt. Während die Titer der Tiere mit direktem Kontakt praktisch denen der unmittelbar Infizierten Tieren entsprechen, ähneln die Titer der benachbart gehaltenen Frettchen eher der nicht-infizierten Vergleichsgruppe.“

„Wenn eine Infektion tatsächlich übertragen worden wäre, würde ich hier auch deutliche Titeranstiege bei den neutralisierenden Antikörpern erwarten. Insofern bedarf die Hypothese einer indirekten Übertragung von SARS-CoV-2 noch weiterer Untersuchungen und sollte aufgrund dieser Studie nicht als gesichert angesehen werden.“

„Diese Beobachtung bei den Versuchstieren entspricht den Beobachtungen bei menschlichen Erkrankungsfällen. Bei den von uns, zusammen mit den Kollegen der Charité, untersuchten Patienten des ersten Deutschen COVID-19-Clusters in München haben wir auch an den allerersten Tagen sehr hohe Viruslasten (10 hoch 8 RNS-Genome in einem Abstrich) im Rachenraum gefunden. Diese fielen dann in wenigen Tagen ab, während der Nachweis im Sputum, als Hinweis für eine Virusvermehrung in der Lunge, anstieg. Virusmengen von 100 Millionen Viruspartikeln bauen sich wahrscheinlich nicht innerhalb der kurzen Zeit von nur einem Tag auf. Deshalb erschien es uns schon damals möglich, dass auch bereits in der unmittelbar vorausgehenden asymptomatischen Phase größere Mengen Virus im Rachenraum vorliegen. 
Damit könnten die Patienten auch schon ein bis zwei Tage vorher infektiös sein. Mittlerweile gibt es eine Reihe weiterer epidemiologischer und klinischer Untersuchungen, die diese Vermutung stützen [2].“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Prof. Dr. Thomas C. Mettenleiter: „Ein Interessenkonflikt besteht nicht.“

PD Dr. Roman Wölfel: „Aus meiner Sicht bestehen keine relevanten Interessenkonflikte.“

Alle anderen: Keine Angaben erhalten.

Primärquelle

Kim YI et al. (2020): Infection and Rapid Transmission of SARS-CoV-2 in Ferrets. Cell Host Microbe. DOI: 10.1016/j.chom.2020.03.023.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Becker K et al. (03.04.2020): Zweite Ad-hoc-Stellungnahme:Coronavirus-Pandemie–Gesundheitsrelevante Maßnahmen. Leopoldina - Nationale Akademie der Wissenschaften.

[2] Kenji M et al. (2020): Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill.; 25(10):pii=2000180. DOI: 10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000180.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] SMC (2020): Verlauf von COVID-19 und kritische Abschnitte der Infektion. Fact Sheet. Stand: 31.03.2020.

[II] Service RF (02.04.2020): You may be able to spread coronavirus just by breathing, new report finds. sciencemag. DOI:10.1126/science.abc0490.

[III] Friedrich-Loeffler-Institut (02.04.2020): Neues Coronavirus SARS-CoV-2: Flughunde und Frettchen sind empfänglich, Schweine und Hühner nicht. Pressemitteilung.