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30.04.2020

Erstes Medikament zur wirksamen Behandlung von COVID-19?

Anlass

Am 30. April 2020 kam es zu einer verwirrenden Verkündung der positiven Resultate einer randomisierten klinischen Studie zu dem Wirkstoff Remdesivir direkt aus dem Weißen Haus in Washington [I]. Zeitgleich wurden negative Ergebnisse einer klinischen Studie derselben Substanz in einer aus Mangel an Patienten vorzeitig abgebrochenen Studie in China im Fachmagazin „The Lancet“ veröffentlicht [II]. Das zeigt, wie sehr die üblichen Regeln der Kommunikation neuer Forschungsergebnisse derzeit außer Kraft gesetzt sind.

Remdesivir ist ein bisher nicht zugelassenes Medikament, das in den Forschungslabors der Pharmafirma Gilead als GS-5734 entwickelt wurde – als ein Hemmstoff der RNA-abhängigen RNA-Polymerase (RdRp) von Viren wie Ebola und MERS [III][IV]. Die Substanz galt aufgrund früherer Zellkulturversuche und erster Experimente an Makaken als einer der aktuell vielversprechendsten Wirkstoffe gegen SARS-CoV-2 [V][VI] und wurde zuerst in Wuhan in randomisierten klinischen Studien auf seine Wirksamkeit bei schwer an COVID-19 erkrankten Patienten auf Intensivstationen erprobt. Die negativen Ergebnissen der aufgrund von Patientenmangel in Wuhan vorzeitig abgebrochenen klinischen Studie wurden gestern in der Fachzeitung „The Lancet“ publiziert (siehe Primärquelle).

Am gleichen Tag veröffentlichte das US-amerikanische National Institute for Allergy and Infectious Diseases (NIAID) in einer Pressemitteilung erste vorläufige Ergebnisse des von dem Institut finanzierten sogenannten Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT Studie) [I]. In dieser randomisiert-kontrollierten Studie sollten insgesamt 1.063 Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Erkrankung zehn Tage lang mit Remdesivir oder Placebo behandelt werden [VII].

Bei einer Sitzung des Data Safety Monitoring Boards (DSMB) am 27. April entschied man sich, die Studie vorzeitig abzubrechen. Bei Remdesivir sei der „Zeitpunkt bis zur Genesung“ als primärer Endpunkt der Studie gegenüber Placebo überlegen. Definiert wurde „Genesung“ von den Experten als Entlassung aus dem Krankenhaus oder die Rückkehr zu einem „normalen Aktivitätsniveau“. Vorläufige Ergebnisse deuteten nun nach Auskunft des NIAID daraufhin, dass COVID-19-Patienten, die Remdesivir erhielten, eine um durchschnittlich 31 Prozent schnellere Genesungszeit aufwiesen als Patienten, die ein Placebo erhielten. Die mediane Zeit bis zur Genesung bei Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, betrug 11 Tage im Vergleich zu 15 Tagen bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Dem DSMB zufolge deuten diese Ergebnisse zugleich auf einen leichten Überlebensvorteil hin. Die Mortalitätsrate betrug in der mit Remdesivir behandelten Gruppe acht 8 Prozent verglichen mit 11,6 Prozent im Placeboarm der Studie. Dieser für die Beurteilung wichtige Unterschied erreichte allerdings keine statistische Signifikanz (p=0,059).

Der Direktor der NIAID, Anthony Fauci, sagte bei einem bizarren Treffen mit Donald Trump im Weißen Haus in Washington zu Remdesivir unter anderem: „This will be the standard of care“. Als Berater von Präsident Trump betont er jedoch zugleich, dass die Ergebnisse der Studie nun von unabhängigen Experten begutachtet werden müsse (Peer Review).

Das SMC hat deutsche Experten befragt, die selber COVID-19-Patienten im Rahmen von klinischen Studien behandeln, was sie von den Meldungen zu Remdesivir halten. 

Übersicht

     

  • Prof. Dr. Gerd Fätkenheuer, Leiter der Infektiologie, Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln und Leiter einer klinischen Prüfung von Remdesivir (GS-5734) bei Patienten in Deutschland
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  • Prof. Dr. Clemens Wendtner, Chefarzt der Infektiologie und Tropenmedizin sowie Leiter der dortigen Spezialeinheit für hochansteckende lebensbedrohliche Infektionen, München Klinik Schwabing
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Statements

Prof. Dr. Gerd Fätkenheuer

Leiter der Infektiologie, Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln und Leiter einer klinischen Prüfung von Remdesivir (GS-5734) bei Patienten in Deutschland

„In der randomisierten ACTT Studie wurden 1.063 Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der COVID-19-Erkrankung über zehn Tage mit Remdesivir oder mit Placebo behandelt. Das Zwischenergebnis zeigt einen Vorteil für die Patienten, die mit Remdesivir therapiert wurden. Dies manifestiert sich in einer schnelleren Erholung (11 Tage versus 15 Tage) sowie in einer tendenziell niedrigeren Sterblichkeit (8 Prozent versus 11,6 Prozent).“

„Damit konnte zum ersten Mal die Wirksamkeit einer Substanz gegen COVID-19 in einer nach höchsten Standards durchgeführten Studie nachgewiesen werden. Mit einer raschen Zulassung von Remdesivir zur Behandlung von COVID-19 ist deshalb zu rechnen. Für Patienten mit einer schweren Form dieser Erkrankung macht diese Studie Hoffnung, schneller und sicherer von der Infektion genesen zu können.“ 

„Dennoch bleiben noch viele Fragen bis zur vollständigen Veröffentlichung des Endergebnisses offen. Eine der wichtigsten Frage ist die, ob alle Patienten gleichermaßen von der Behandlung profitieren, oder ob die Wirksamkeit je nach Schweregrad der Erkrankung unterschiedlich ist. Davon wird entscheidend abhängig sein, welchen Patienten das Medikament verabreicht werden sollte. Denn es ist klar absehbar, dass nicht alle Patienten mit Remdesivir behandelt werden können.“

„Zudem wird in absehbarer Zeit gar nicht genügend Wirkstoff zur Verfügung stehen. Es wird deshalb auch dringend erforderlich sein, weitere Wirkstoffe in klinischen Studien zu untersuchen. Der Maßstab für deren Wirksamkeit wird in Zukunft allerdings Remdesivir sein.“

Prof. Dr. Clemens Wendtner

Chefarzt der Infektiologie und Tropenmedizin sowie Leiter der dortigen Spezialeinheit für hochansteckende lebensbedrohliche Infektionen, München Klinik Schwabing

„Nachdem eine vorzeitig abgebrochene und damit nicht aussagekräftige Placebo-kontrollierte Studie zu Remdesivir (Primärquelle) kürzlich für mehr Verwirrung als Aufklärung sorgte, wird mit der ACTT-Studie nun erstmalig ein belastbarer Datensatz zur Verfügung gestellt, der eine definitive Aussage zum Stellenwert von Remdesivir bei COVID-19 ermöglicht.“

„Die ACTT-Studie konnte ausreichend Patienten rekrutieren und ist daher bezüglich des primären Endpunktes belastbar und aussagekräftig. Es konnte gezeigt werden, dass COVID-19-Patienten unter einer Therapie mit Remdesivir früher aus dem Krankenhaus entlassen werden konnten beziehungsweise sich schneller erholten. Im Vergleich zu Placebo zeigte sich ein Trend, das heißt aber derzeit noch keine Signifikanz, hinsichtlich eines verlängerten Überlebens für die Remdesivir behandelten Patienten. Somit sind wesentliche Endpunkte der Studie erreicht worden, sodass an einer raschen Zulassung der Substanz aus meiner Sicht wenig Zweifel bestehen dürfte.“

„Diese Studie belegt erneut, wie wichtig es ist, dass ausreichend ‚gepowerte‘ Studien durchgeführt werden und voreilige Schlüsse aus anderen unvollständig rekrutierenden Studien eher kontraproduktiv sind. Dennoch muss auch hier die Vollpublikation der finalen Daten abgewartet werden, um alle Aspekte der ACTT-Studie ausreichend bewerten zu können.“

„So bleibt zum Beispiel derzeit noch offen, wie viele Patienten von einer invasiven Beatmung auf Intensivstation entwöhnt werden und wieder auf Normalstation verlegt werden konnten. Von Interesse ist darüber hinaus, wie schnell Viruslasten im Nasenrachenraum beziehungsweise in der Lunge unter Remdesivir abnehmen. Eine detaillierte Analyse der Sicherheitsdaten mit dem exakten Nebenwirkungsprofil von Remdesivir muss abgewartet werden.“

„In einer längeren Nachbeobachtung der erst kürzlich abgeschlossenen Studie muss evaluiert werden, ob zum Beispiel mögliche Folgeschäden einer COVID-19-Pneumonie nach Remdesivir-Behandlung weniger häufig auftreten.“

„Remdesivir zeigt zwar einen Trend für ein besseres Überleben für symptomatische COVID-19-Patienten, aber es stirbt dennoch laut Studie jeder zwölfte Patient an dieser Erkrankung. Hier sind die Gründe in der vollständigen Auswertung genau zu betrachten. So stellt sich zum Beispiel die Frage, ob eventuell ein früherer Einsatz der Substanz von Vorteil sein könnte, da Sekundärkomplikationen, wie irreversible Lungen- und Nierenschädigungen, verhindert werden könnten.“

„Es ist auch wichtig, dass auch die derzeit laufenden randomisierten Studien (SIMPLE Trial), unter anderem zum frühen Einsatz von Remdesivir, vollständig rekrutiert und abgeschlossen werden. Im SIMPLE Trial wird zusätzlich auch die Frage zu beantworten sein, ob nicht schon fünf Tage im Vergleich zu einer zehn-tägigen Therapie ausreichend wirksam sind. Dieser Aspekt ist nicht nur eine Frage des Patientenkomforts, sondern könnte auch eine Entlastung bei nur begrenzt verfügbaren Arzneimittelresourcen bringen.“

„Insgesamt scheint die ursprünglich für Ebola-Patienten entwickelte Substanz Remdesivir aus einem Dornröschenschlaf erwacht zu sein und hat offensichtlich eine neue ‚Nische‘ bei einer pandemischen  Erkrankung wie COVID-19 gefunden. Nachdem Lopinavir/Ritonavir und auch Hydroxychloroquin die in sie gesetzten Erwartungen nicht erfüllen konnten, wird Remdesivir nunmehr als Referenzsubstanz bei künftigen Medikamentenentwicklungen für COVID-19 trotz mancher Einschränkungen dienen müssen. Inwiefern Remdesivir auch als Kombinationspartner für andere Substanzen herangezogen werden kann, um die Effizienz noch weiter steigern zu können, werden künftige Studien zeigen müssen.“

„In jedem Fall gibt es nun aus Patientensicht eine greifbare Alternative im Vergleich zu best supportive care, entsprechend wird aller Voraussicht nach der Druck hinsichtlich einer schnellen Verfügbarkeit von Remdesivir innerhalb und außerhalb von Studien in naher Zukunft weltweit stark steigen – bis eine noch bessere Waffe im Kampf gegen COVID-19 definiert sein wird. Bis zur Verfügbarkeit eines definitiven Impfstoffes gegen COVID-19 scheint ein wichtiges Etappenziel erreicht worden zu sein.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Keine Angaben erhalten. Gerd Fätkenheuer ist Leiter einer klinischen Prüfung von Remdesivir in Deutschland.

Primärquelle

Norrie JD (29.04.2020): Remdesivir for COVID-19: challenges of underpowered studies. The Lancet. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31023-0.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] National Institute of Allergy and Infectious Disease (29.04.2020): NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19.

[II] Norrie JD (2020): Remdesivir for COVID-19: challenges of underpowered studies. Comment. The Lancet. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31023-0.

[III] Gao Y et al. (2020): Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 virus. Science. DOI: 10.1126/science.abb7498.

[IV] Tchesnokov AP et al. (2020): Mechanism of Inhibition of Ebola Virus RNA-Dependent RNA Polymerase by Remdesivir. Viruses; 11, 326. DOI: 10.3390/v11040326. 

[V] Wang M et al. (2020): Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recentlyemerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research; 30:269–271. DOI: 10.1038/s41422-020-0282-0.

[VI] Williamson BN et al. (2020): Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. BioRxiv. DOI: 10.1101/2020.04.15.043166.

[VII] National Institute of Allergy and Infectious Disease (25.02.2020): NIH Clinical Trial of Remdesivir to Treat COVID-19 Begins.