Xenotransplantation: Schweineniere überbrückt Wartezeit bis zur menschlichen Spenderniere

„Am Massachusetts General Hospital (MGH) in Boston, USA, wurde einem damals 66-jährigen Patienten eine genetisch veränderte Schweineniere transplantiert. Die Niere funktionierte nahezu neun Monate lang und diente dem Patienten als Überbrückung, denn anschließend wurde ihm erfolgreich eine menschliche Spenderniere transplantiert.“

„Der Patient litt an einer Nierenerkrankung im Endstadium und hatte aufgrund seiner individuellen Ausgangssituation eine sehr geringe Wahrscheinlichkeit, innerhalb der nächsten fünf Jahre eine menschliche Spenderniere zu erhalten. Nach einer Einschätzung mithilfe des sogenannten Kidney Transplant Decision Tool lag diese Wahrscheinlichkeit bei unter 20 Prozent.“

„Am MGH wurde bereits zuvor eine genetisch modifizierte Schweineniere in einen Patienten transplantiert. Der Patient verstarb nach 52 Tagen an Herzversagen, während die transplantierte Schweineniere weiterhin voll funktionsfähig war.“

„Die Schweineniere stammte von einem Schwein des Biotechnologieunternehmens eGenesis und wies mehrere genetische Modifikationen auf: drei Deletionen von Genen, die für die Expression von Zuckermolekülen verantwortlich sind, welche eine hyperakute Abstoßungsreaktion bei der Xenotransplantation auslösen können; sieben humane Transgene zur Regulation von Komplementaktivierung, Entzündungsreaktionen und Blutgerinnung; sowie die Inaktivierung aller porcinen endogenen Retroviren (PERVs) mittels CRISPR/Cas-basierter Genomeditierung. Dies entspricht dem bislang höchsten Standard der verfügbaren genetischen Modifikationen von Schweineorganen.“

„Der Patient erhielt eine Immunsuppression auf Grundlage einer Blockade der CD40–CD154-Ko-Stimulierung durch den anti-CD154-Antikörper Tegoprubart sowie einer Hemmung des Komplementsystems. Das verwendete Protokoll war von der US Food and Drug Administration (FDA) genehmigt.“

„Das Xenotransplantat blieb 271 Tage funktionsfähig, während der Patient in diesem Zeitraum dialysefrei war. Am 14. Tag wurde zwar eine T-Zell-vermittelte Abstoßungsreaktion festgestellt, diese konnte jedoch erfolgreich behandelt werden. Nach sechs Monaten wurde eine Infektion mit Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) diagnostiziert, woraufhin die Immunsuppression reduziert wurde.“

„Im weiteren Verlauf kam es zu Schädigungen der Gefäße. Diese Veränderungen führten zu einem Verlust der Nierenfunktion, sodass das Xenotransplantat explantiert werden musste. Es wird angenommen, dass Mechanismen jenseits der konventionellen antikörpervermittelten Abstoßung zur späten Schädigung des Transplantats beitrugen. Während der folgenden 82 Tage war der Patient erneut auf eine Dialyse angewiesen. Anschließend erhielt er eine menschliche Spenderniere, die eine sehr gute Funktion zeigte.“

„Das Spenderschwein wurde umfassend auf potenziell pathogene Mikroorganismen des Schweins untersucht. Dazu gehörte auch das porcine Cytomegalovirus, das eigentlich ein porcines Roseolovirus ist (PCMV/PRV). Dieses Virus war beim ersten Patienten, der ein Schweineherz erhielt, übertragen worden und hatte zu dessen Tod beigetragen. Das Tier wurde unter ‚designated pathogen-free (DPF)‘-Konditionen aufgezogen.“

„Obwohl die Untersuchungen nicht im Detail beschrieben werden, war das Spenderschwein auf acht verschiedene Schweineviren negativ getestet worden. Zudem gab es keine Hinweise auf eine Übertragung eines Schweinevirus auf den Patienten. Erst nach der Transplantation der menschlichen Spenderniere kam es beim Patienten zu einer Reaktivierung des humanen BK-Polyomavirus.“

„Der Patient weist die bislang längste Überlebensdauer mit einer funktionstüchtigen Schweineniere auf und war mehr als neun Monate dialysefrei. Zudem war er der erste Patient, bei dem eine Schweineniere erfolgreich als Überbrückung bis zur Transplantation einer menschlichen Spenderniere eingesetzt wurde.“

„Die Studie lieferte wichtige Erkenntnisse zum Verständnis der immunologischen Abstoßungsmechanismen bei der Xenotransplantation. Ähnlich wie bei dem zuvor beschriebenen Patienten trat bereits kurz nach der Transplantation eine T-Zell-vermittelte Abstoßungsreaktion auf. Daraus lässt sich schließen, dass die frühe T-Zell-Antwort gegen das Xenotransplantat stärker ausgeprägt sein kann als bisher angenommen. Für zukünftige Studien könnte dies bedeuten, dass insbesondere in der frühen Phase nach der Transplantation eine intensivere Immunsuppression erforderlich ist.“

„Besonders bedeutsam ist die Tatsache, dass es mithilfe einer Kombination PCR-basierter und immunologischer Untersuchungsmethoden, die am Institut für Virologie der Freien Universität Berlin entwickelt wurde, gelang, ein PCMV/PRV-freies Schwein zu selektieren, das zudem frei von anderen potenziell pathogenen porcinen Erregern war und das unter DPF-Konditionen gehalten wurde. Während des gesamten Beobachtungszeitraums von mehr als neun Monaten gab es keine Hinweise auf eine Übertragung von Schweineviren auf den Patienten.“

„Aus meiner Sicht wird die Überbrückung durch Schweinenieren – anders als möglicherweise durch Schweinelebern – voraussichtlich nicht zur Routineanwendung werden. Vielmehr dürfte es gelingen, die Funktions- und Überlebensdauer von Schweinenieren als Xenotransplantate in Zukunft deutlich zu verlängern.“

„Die Antwort auf die Frage, ob eine Xenotransplantation als Brücke zur Allotransplantation medizinisch und ökonomisch sinnvoller ist als eine verlängerte Dialysezeit und welchen Einfluss diese Strategie auf die Warteliste hat, überlasse ich den klinischen Spezialisten auf diesem Gebiet.“

„Bisher gibt es nur einzelne Fallberichte über die Transplantation von Schweineorganen in den Menschen. Während die Ergebnisse der Transplantation von Schweineherzen ernüchternd waren, scheinen die ersten Erfahrungen mit Xenotransplantationen im Bauchraum durchaus hoffnungsvoll. Neben mehreren Berichten einer stabilen Funktion über mehrere Monate nach Transplantation porziner Nieren (vom Schwein; Anm. d. Red.), wurde unlängst sogar eine erste porzine Leber erfolgreich transplantiert. Ein zentraler Aspekt dieser Ansätze ist offensichtlich der gravierende Organmangel und die resultierende sehr lange Wartezeit auf ein geeignetes menschliches Spenderorgan.“

„Die Nutzung xenogener Organe könnte daher insbesondere als Bridging-Technologie ein vielversprechender Ansatz sein, da dadurch bei hoher medizinischer Dringlichkeit die Zeit bis zu einer möglichen Transplantation eines menschlichen Organs überbrückt werden könnte.“

„Aufgrund der sehr hohen Zahl von Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium und daraus resultierender Dialysepflicht ist die Xenotransplantation der Niere ein besonders relevantes Anwendungsgebiet dieser Technologie. Angesichts der langen Wartezeiten könnte eine Xeno-Nierentransplantation für ausgewählte Patienten künftig eine sinnvolle Therapiealternative darstellen. Zum aktuellen Zeitpunkt bleiben die Ergebnisse der Xeno-Nierentransplantation allerdings noch hinter denen der humanen Nierentransplantation zurück. Solange eine vergleichbare Langzeitfunktion nicht erreicht wird, ist der Einsatz primär als Bridging-Verfahren mit begrenztem Transplantatüberleben denkbar. Perspektivisch scheint das klinische Potenzial dieser Technologie aber immens. Ihr möglicher Beitrag zur Reduktion des weltweit bestehenden Mangels an Spenderorganen ist daher nicht von der Hand zu weisen.“

„Das transplantierte Schweineorgan zeigte in der histopathologischen Untersuchung Zeichen einer chronischen Transplantatabstoßung. Diese Befunde sind grundsätzlich mit Abstoßungsreaktionen vergleichbar, wie sie auch bei humanen Organen gegen Ende ihrer Funktionsdauer nachweisbar sein können. Bemerkenswert ist allerdings, dass entsprechende Abstoßungsreaktionen im porzinen Organ deutlich früher auftraten, als dies bei humanen Organen typischerweise zu erwarten wäre. Dies geschah trotz intensivierter Immunsuppression und eines engmaschigen klinischen Monitorings bereits relativ früh im postoperativen Verlauf.“

„Hinsichtlich einer möglichen Übertragung porziner endogener Retroviren oder anderer Zoonoseerreger konnte die Studie keine Übertragung auf den Empfänger nachweisen. Dies ist zum einen auf die spezifischen Haltungsbedingungen der Spendertiere zurückzuführen. Zum anderen wurde das Erbgut der porzinen endogenen Retroviren bei der genetischen Modifikation der Tiere gezielt inaktiviert. Diese Maßnahmen reduzieren das infektiologische Risiko der Xenotransplantation erheblich und führen dazu, dass das infektiologische Risiko aktuell als gering einzustufen ist. Ob sich daraus eine ausreichende Sicherheit für eine breitere klinische Anwendung ableiten lässt, muss jedoch durch weitere Studien und größere klinische Erfahrungen bestätigt werden.“

„Das Design des porzinen Organs mit insgesamt 69 genetischen Modifikationen entspricht dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Entwicklung auf diesem Gebiet. Vergleichbare genetische Modifikationen wurden auch bei bereits publizierten Xenotransplantationen von Herz und Leber sowie bei weiterführenden Untersuchungen zur Xeno-Nierentransplantation eingesetzt. Welche Genmodifikationen für eine erfolgreiche Xenotransplantation tatsächlich erforderlich sind und auf welche Modifikationen gerade unter dem Gesichtspunkt des temporären Bridgings möglicherweise verzichtet werden kann, werden zukünftige Studien zeigen müssen.“

„Das langfristige Ziel wird sein, das genetische Design der Spendertiere weiter zu optimieren und dabei die Zahl der notwendigen Modifikationen möglichst gezielt auf die entscheidenden Faktoren und das jeweilige Organsystem zu reduzieren.“

„Die Nierentransplantation kann für ausgewählte Patientengruppen mit terminaler Nierenerkrankung und bestehender Indikation zur Dialyse eine wichtige alternative Therapieoption darstellen. Inwieweit die Xenotransplantation dabei medizinisch und ökonomisch eine sinnvolle Alternative zu einer längerfristigen Dialysebehandlung ist, muss durch weitere Studien sowie durch die spätere Implementierung in die klinische Praxis noch untersucht und belegt werden. Zum aktuellen Zeitpunkt liegen die Kosten für diese Form der Transplantation noch deutlich über denen etablierter humaner Transplantationsverfahren, da sich dieses Verfahren noch in einem experimentellen Stadium befindet.“

„Unabhängig von den derzeit hohen Kosten ist aber davon auszugehen, dass insbesondere bei Patienten mit bestehender Dialysepflichtigkeit ein funktionierendes Nierentransplantat zu einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität führen kann. Entsprechend müssen bei der weiteren Bewertung dieses Ansatzes sowohl die individuellen Risiken und der erwartete Nutzen als auch die langfristigen medizinischen und gesundheitsökonomischen Kosten berücksichtigt werden.“

„Im klinischen Alltag wird die Xenotransplantation zunächst an hochspezialisierten Zentren durchgeführt werden müssen, die über entsprechende klinische und wissenschaftliche Expertise verfügen – wie beispielsweise die Medizinische Hochschule Hannover. Erforderlich ist eine hohe interdisziplinäre Expertise im Bereich der Xenotransplantation, die deutlich über die Anforderungen der etablierten Allotransplantation hinausgeht. Langfristig ist zu hoffen, dass Qualität, Funktionsdauer und Sicherheit xenogener Organe mit denen humaner Spenderorgane vergleichbar werden. Damit könnte eine zusätzliche, potenziell dauerhaft verfügbare Therapieoption für Patienten mit terminalem Organversagen geschaffen werden.“

„Eine solche Entwicklung hätte auch Auswirkungen auf die Organzuordnung: Wenn xenogene Organe künftig eine verlässliche Therapieoption darstellen, könnten sie dazu beitragen, die Zahl der Patienten auf den Wartelisten für eine solide Organtransplantation langfristig zu reduzieren und die vorhandenen humanen Spenderorgane gezielter denjenigen Patienten zur Verfügung zu stellen, für die eine Xenotransplantation nicht infrage kommt.“

Dieses Statement entstand in Zusammenarbeit mit PD Dr. Philipp Felgendreff, der mit Prof. Dr. Moritz Schmelzle gemeinsam an der Medizinischen Hochschule Hannover arbeitet.