Lehren aus der ersten Xenotransplantation eines Schweinherzens

„Aufgrund seiner schweren Herzerkrankung, für die keine anderen Behandlungsmöglichkeiten mehr bestanden, wurde David Bennett Sr. am 7. Januar 2022 das Herz eines mehrfach genetisch modifizierten Schweins transplantiert. Der Gesundheitszustand des Patienten war bereits vor der OP sehr schlecht. Dennoch ermöglichte die Herzoperation das weitere Überleben des Patienten. David Bennett Sr. starb nach zwei Monaten am 8. März 2022. Nun wurden Details zu der Operation als auch zum Gesundheitszustand des Patienten veröffentlicht. Aufgrund der Funktionalität des Herzens sowie kaum vorhandener Entzündungsreaktionen kann die Transplantation weiterhin als sehr erfolgreich gewertet werden.“

„Ein Grund für den Tod des Patienten könnte ein porzines Virus, das porzine Cytomegalovirus (PCMV), gewesen sein. Cytomegaloviren existieren auch beim Menschen, jedoch sind sie nicht zwischen unterschiedlichen Spezies übertragbar. Die Gefahr, dass durch die Xenotransplantation nun neue humanpathogene Viren erzeugt werden, ist jedoch als äußerst gering zu betrachten. Obwohl Menschen seit Jahrhunderten teils täglich mit Schweinen beziehungsweise Schweinefleischerzeugnissen intensiv in Kontakt kommen, konnte bisher keine Übertragung von PCMV zwischen Schweinen und Menschen gezeigt werden.“

„Im Falle einer Xenotransplantation ist die PCMV-Infektion vor allem eine Gefahr für das Transplantat. Mehrere Forschungsarbeiten konnten zeigen, dass PCMV-Infektionen das Transplantatüberleben bei Herz- als auch Nierentransplantationen in Primatenversuchen um bis zu 70 Prozent verkürzen [1]. Durch die starke Immunsuppression bei der Transplantation kann das Immunsystem die PCMV-Infektion im Transplantat nicht mehr bekämpfen, wodurch sich das Virus ungehemmt in dem Organ vermehrt und so zur Abstoßung führt.“

„Obwohl das Schwein der Firma Revivicor mehrfach auf dieses Virus über Nasenabstriche überprüft wurde, konnte die Infektion anscheinend nicht festgestellt werden. Dies könnte daran gelegen haben, dass das Schwein in diesem Zeitpunkt keine akute Virusinfektion hatte, aber sich bereits zuvor mit dem Virus infiziert hatte. Bei einer solchen latenten Infektion besteht ein Gleichgewicht zwischen der Vermehrung des Virus und der Abwehr durch das Immunsystem. Dadurch kann sich das Virus nicht stark vermehren und bleibt so unter der molekularen Nachweisgrenze.“

„Für zukünftige Transplantationen muss die CMV-Freiheit der Spenderschweine garantiert werden. Es wird sicher nicht ausreichend sein, diese nur über Nasenabstriche zu überprüfen. Weitaus genauere Tests über PCR und Antikörpernachweise sind in Deutschland bereits etabliert und sollten nun auch in den USA angewendet werden. Diese Nachweise können sowohl über Blut- als auch Gewebeproben erfolgen.“

„Auch sollte bei der Haltung und Zucht der Tiere die Möglichkeit einer CMV-Infektion grundsätzlich verhindert werden. CMV-Infektionen werden von der Muttersau auf die Ferkel vor allem über Nasensekrete und Speichel übertragen. Durch den Prozess des ,early weanings‘ werden die Ferkel kurz nach der Geburt von der Mutter getrennt und die Infektion so unterbunden. Ebenso müssen höhere Hygienestandards eingehalten werden, etwa bei der etwaigen PCMV-Erregerübertragung von Wildschweinen auf Zuchtbestände. Die Etablierung genauerer Nachweismethoden wird sicher nur kurze Zeiträume in Anspruch nehmen, bevor neue Transplantationsversuche mit Spenderorganen aus dem Schwein durchgeführt werden können.“

„Anfang des Jahres wurde an der Universitätsklinik der Universität von Maryland in Baltimore einem 57-jährigen Patienten, der an einer lebensbedrohlichen Herzerkrankung litt, ein gentechnisch verändertes Schweineherz transplantiert. Es handelte sich um die erste Xenotransplantation eines solchen soliden Organs beim Menschen – allein Schweininselzellen zur Behandlung von Diabetes hatte man bereits früher appliziert.“

„Als Spenderherz war das Herz eines zehnfach gentechnisch veränderten Schweins verwendet worden, mit drei Knockouts von Schweine-Enzymen, die Zuckerreste auf den Schweineorganen eliminieren, deren Expression beim Menschen zur sogenannten hyperakuten Abstoßungsreaktion führen würde. Dazu kamen weitere sechs menschliche Gene, die die Immunabstoßung des Schweineherzens verhindern sollen. Und zusätzlich wurde noch ein Gen inaktiviert, das zu einem zu zu starken Größenwachstum des Schweinherzens führen würde.“

„Das transplantierte Schweineherz funktionierte im Empfänger zwei Monate. Wem dieser Zeitraum zu wenig erscheint, der sei daran erinnert, dass der Patient mit der weltweit ersten Transplantation eines menschlichen Herzens lediglich 18 Tage überlebte, der erste Patient in Deutschland sogar nur 27 Stunden.“

„Das Spenderherz stammte von einem Schwein der Firma Revivicor. In einer parallel durchgeführten Transplantation von Schweinenieren in eine hirntote Patientin wurde ein Schwein derselben Firma mit denselben gentechnischen Modifikationen verwendet. In der Publikation über diese Xenotransplantation wurde eine Liste der Viren veröffentlicht, mit denen diese Schweine nicht infiziert sein sollten. In dieser Liste fand sich auch das porcine Cytomegalovirus (PCMV), ein Herpesvirus, aufgeführt.“

„Inzwischen stellt sich allerdings heraus, dass das Spenderschwein für das Herz PCMV-positiv war und dass das Virus bei der Herztransplantation nachweislich übertragen wurde. Zum besseren Verständnis ist es wichtig zu betonen, dass der Name PCMV irreführend ist. PCMV ist nur entfernt verwandt mit dem humanen Cytomegalovirus, welches bekanntlich erhebliche Probleme bereitet bei Transplantationen von Organen des Menschen auf den Menschen. Denn es kann zu einer direkten Gewebszerstörung in verschiedenen Organsystemen führen. PCMV ist in Wahrheit ein porcines Roseolovirus (PRV), eng verwandt mit den humanen Herpesviren 6A, 6B und 7, mit denen fast jeder Mensch infiziert ist. Deshalb werde ich das Virus hier auch PCMV/PRV nennen.“

„In mehreren präklinischen Xenotransplantationen von Schweineherzen und Schweinenieren in nicht-humane Primaten konnte gezeigt werden, dass eines PCMV/PRV Infektion die Überlebensdauer des Transplantats signifikant reduziert im Vergleich zu Transplantationen von Organen von Schweinen, die PCMV-negativ waren [2]. Das wurde auch von meiner Arbeitsgruppe, damals noch am Robert-Koch-Institut, in Zusammenarbeit mit Kollegen des DFG-geförderten Transregio-Sonderforschungsbereiches Xenotransplantation in Deutschland festgestellt [2]. Während PCMV/PRV-positive Schweineherzen keine 30 Tage in Pavianen überlebten, gelang es mit PCMV/PRV-negativen Spenderherzen einen Rekord von 182 und 195 Tagen zu erreichen.”

“Wie das Virus wirkt, bleibt noch unklar. Bisher gibt es noch keinen Beweis, dass PCMV/PRV menschliche Zellen oder Zellen des Pavians infizieren kann. Allerdings kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Virus sich an den neuen Wirt anpasst, wie das auch für andere Herpesviren beschreiben wurde. Wir gehen derzeit davon aus, dass das Virus direkt auf das Immunsystem und die Endothelzellen wirkt und ein Multiorganversagen auslöst, was dann zum Tod des Tieres führt [2].“

„Wie konnte es nun passieren, dass das Virus im Spenderschwein nicht entdeckt wurde? Wie jedes Herpesvirus kann PCMV/PRV in eine sogenannte Latenz eintreten und ist dann nur noch schwer nachweisbar. Wie wir in unserem Sonderforschungsbereich zeigen konnten, ist die Beprobung der Schweine dann sehr schwierig, man muss die richtige Probe entnehmen und über sehr sensitive Nachweismethoden verfügen. Über diese verfügen wir im deutschen Xenotransplantationprojekt.”

“Offensichtlich kamen diese sensitiven Methoden in Baltimore nicht zum Einsatz und PCMV/PRV wurde im Spenderschwein nicht nachgewiesen und das infizierte Schweineherz für die Transplantation verwendet. Nach der Transplantation, im Menschen, konnte das Virus sich im Schweineherz ungezügelt vermehren, da es nicht mehr vom Immunsystem des Schweins im Schach gehalten wurde. Unglücklicherweise wurde das Virus nach der Transplantation erst nach 20 Tagen im Patienten entdeckt, was zudem aufgrund geringer Mengen zunächst nicht ernst genommen wurde. Erst nach weiteren zehn Tagen lag der Bestätigungstest vor. Behandlungen mit drei antiviralen Substanzen gegen das humane CMV waren nutzlos, denn PCMV/PRV ist eben ein Roseolovirus und es war bereits lange bekannt, dass diese Medikamente nicht wirken können. Darunter war auch die Behandlung mit Cidofovir, ein Präparat, das für die Behandlung der durch das humane CMV verursachten Retinitis bei Aids-Patienten zugelassen ist. Und zusätzlich wurden von Menschen gewonnene Präparationen von Antikörpern gegen das humane CMV als passive Immunisierung eingesetzt. Diese Präparate enthielten, wie sich später herausstellte, Antikörper gegen Schweineantigene, was die Sache nicht verbesserte.“

„Inwieweit PCMV/PRV zum Tod des Patienten beigetragen hat, ist unklar. Man darf nicht vergessen, dass der Patient schon vor der Transplantation sehr krank war. Dennoch fällt auf, dass viele Symptome denen gleichen, die von uns bei den Pavianen beobachtet wurden, die ein PCMV/PRV-infiziertes Schweineherz erhalten hatten, einschließlich der Entzündungskaskade.“

„Die Übertragung von PCMV/PRV hätte verhindert werden können, wenn man die bei uns in Deutschland in Deutschland vorhandenen Nachweisstrategien angewendet hätte. Möglicherweise hätte der Patient länger leben können, denn das Schweinherz war zwar geschädigt, aber nicht durch eine immunologische Abstoßung. Die gentechnischen Modifikationen, die das verhindern sollen, haben sich bewährt. Letztendlich haben wir in unserem Sonderforschungsbereich Strategien entwickelt, angewandt und publiziert, wie man das Virus aus infizierten Schweinpopulationen eliminieren kann. Eine Strategie ist das frühe Absetzen der Ferkel von PCMV/PRV-positiven Sauen, damit das Virus nicht mit der Muttermilch übertragen wird [4]. Mit den sensitiven Nachweismethoden und diesen Möglichkeiten besteht keine Gefahr der Übertragung von PCMV/PRV in künftigen klinischen Studien.“

„Die Xenotransplantation ist die Zukunft der Transplantation – und wird es immer sein.“ Diesen Titel benutzt Prof. Dr. Joren Madsen, Direktor Transplantationsforschungszentrum am MGH, Harvard, Boston, USA, alle paar Jahre wieder, um auf die Fortschritte in der Xenotransplantationsmedizin hinzuweisen. Das Überleben des ersten Patienten mit einem genetisch modifizierten Schweineherzen ist ein enormer Erfolg und ein wirklich großer Schritt in der Xenotransplantation. Dafür mussten über Jahre hinweg schrittweise genetische Veränderungen in Schweine eingebracht werden, damit die porzinen (Schweine) Gewebe nicht sofort vom menschlichen Immunsystem erkannt und angegriffen werden, was zu einer raschen und unumkehrbaren Abstoßung des ganzen Herzens führen würde.“

Dabei wurden aus dem Schweinegenom Gene entfernt, die Zuckerstrukturen ähnlich unseren Blutgruppenmerkmalen auf porzinen Zellen bilden, die sehr stark immunogen sind. Dann wurde noch ein Gen für einen Wachstumsfaktor entfernt, damit das Herz nicht zu einer Art Übergröße heranwachsen kann. Um die Immunerkennung und Abstoßung zu minimieren, wurden die Schweine mit humanen Genen ausgestattet, die auf verschiedenen Ebenen wirken, zum Beispiel indem sie das Komplementsystem weitgehend blockieren oder das Organ weniger ,erkennbar‘ machen. Außerdem wurden sogenannte endogene retrovirale Sequenzen entfernt, um eine eventuelle Reaktivierung dieser ,ehemaligen‘ viralen Sequenzen, die inzwischen zum Schweinegenom gehörten, zu verhindern. Mit dieser gezielten Veränderung des Schweinegenoms wurde bereits eine wichtige Grundlage geschaffen, zusammen mit einer massiven Immunsuppression des Empfängers, um eine sofortige Abstoßung des Organs so gut wie möglich zu verhindern.“

„Nun sieht es auch nach den ersten Berichten dieses Falles aus den USA so aus, als ob diese Strategie der Verhinderung der Abstoßung zumindest teilweise funktioniert hat. Aber es trat eine andere Komplikation auf, die zwar nicht gänzlich unerwartet war, aber dennoch bitter für das Team und den Patienten ist, weil sie eventuell sogar durch eine zusätzliche Diagnostik hätte vermieden werden können. Es kam nämlich nun offenbar zu einer Reaktivierung der Schweineform des Cytomegalievirus, dessen humanes Schwester-Cytomegalievirus HCMV auch als schwerwiegende Komplikation nach humaner Organtransplantation bekannt und gefürchtet ist. Offenbar war die porzine (P)CMV-Infektion des Spenderschweines nicht bekannt, weshalb auch keine entsprechende Diagnostik durchgeführt wurde, wie sie für das humane CMV routinemäßig erhoben wird: Dabei wird bei einer sogenannten Hoch-Risiko-Konstellation eines HCMV-positiven Spenderorgans in einem HCMV-negativen Empfänger versucht, eine HCMV-Reaktivierung durch eine antivirale Prophylaxe zu unterdrücken. Trotz dieser viralen Komplikation, die auch in Tiermodellen bereits beobachtet wurde und die, soweit bekannt, leider tödliche Folgen hatte, sind diese zwei Monate Überleben nach der ersten Schweineherztransplantation ein wichtiger Fortschritt in Richtung Xenotransplantation. Außerdem wurden auf der ersten Präsenzkonferenz der International Society for Heart and Lung Transplantation seit mehr als zwei Jahren Berichte über Komplikationen während der Operation bekannt, die anscheinend ebenfalls eine zusätzliche Belastung in der postoperativen Phase dargestellt haben und möglicherweise auch einen Anteil an dem relativ frühen Ende der Transplantatfunktion hatten.“

„Um mit Joren Madsen zu enden, könnte man vielleicht sagen, dass die Xenotransplantation die Zukunft der Transplantationsmedizin ist – und dies auch noch eine Weile bleiben wird. Mit Sicherheit wird weltweit weiter daran gearbeitet, um den eklatanten Mangel an Spenderorganen eines Tages eben doch mit Schweineorganen zu entlasten und schwerstkranken Menschen eine lebensrettende Organspende und damit eine lebensverlängernde Phase ihres kostbaren Lebens zu ermöglichen.“