Xenotransplantation: Hirntoter Patient erhält Schweinelunge

„Die erstmalige xenogene Lungentransplantation eines sechsfach genetisch modifizierten Schweins in einen hirntoten Patienten stellt einen wichtigen Schritt in der Transplantationsmedizin dar. Die genetisch veränderte Schweinelungen wies neben der Modifikation der wichtigsten Zuckermoleküle auf der Zelloberfläche ebenfalls eine starke Expression humaner Transgene (CD46, CD55, Thrombomodulin) auf, wodurch eine hyperakute Abstoßungsreaktion effektiv vermieden wurde.“

„Der Versuch macht deutlich, dass die Lunge als Organ besonders herausfordernd ist. Schon nach kurzer Zeit traten ausgeprägte entzündliche Reaktionen und Thrombosen auf, begleitet von Antikörper- und Komplement-vermittelten Abstoßungsprozessen (das Komplementsystem ist ein Teil des angeborenen Immunsystems; Anm. d. Red.). Diese begannen bereits kurz nach der Transplantation und führten zunehmend zur Schädigung des Organs, auch wenn sich humorale Abstoßungsreaktionen (Antikörper greifen transplantiertes Organ an; Anm. d. Red.) gegen Ende teilweise wieder abschwächten. Die besonderen Herausforderungen einer Lungentransplantation ergeben sich durch ihren permanenten Kontakt zur Außenwelt, was ein außergewöhnlich hohes Infektionsrisiko mit sich bringt. Zudem stand die Lungentransplantation bisher nicht im Fokus der Forschung, wodurch epithelspezifische Abstoßungsmechanismen sowie Immunglobulin-A-Antikörperbindungen bisher kaum erforscht wurden.“

„Trotz dieser Limitationen ist das Ergebnis von großer Bedeutung. Es zeigt, dass eine xenogene Lungentransplantation technisch möglich ist und dass wesentliche immunologische Barrieren überwunden werden können. Für die langfristige Organtransplantation werden jedoch zusätzliche genetische Modifikationen notwendig sein. So ist eigentlich die CD40-CD40L-Blockade mittlerweile ein Standard bei vielen Immunsuppressionsprotokollen. Diese zielt darauf ab, die Costimulation bei T-Zellen zu verhindern, also die T-Zell Aktivierung an sich. Bei der Lungentransplantation wurde – vielleicht auch deshalb – eine massive zelluläre Immunantwort festgestellt. Das hat sicher zur Abstoßung beigetragen. Die Autoren haben dies selbst richtig erkannt. Nach meiner Einschätzung scheint aber besonders die CD47-Transgenexpression entscheidend, um die Aktivierung von Makrophagen und Natürlichen Killerzellen gezielt zu unterdrücken und das Transplantat langfristig zu schützen. Ebenso könnten durch Expression des erst kürzlich charakterisierten AKIP1-Transgens die aufgetretenen Ischämie Reperfusionsschäden stark reduziert werden.“

„Aus Patientensicht ist dieser Fortschritt der Xenotransplantation bereits jetzt von Relevanz. Gerade für Menschen mit schwersten Lungenerkrankungen, die oft jahrelang auf ein Spenderorgan warten oder nie eines erhalten, weckt dieser Versuch neue Hoffnungen. Die Arbeit zeigt, dass eine realistische Perspektive für zukünftige Schweinelungen als Spenderorgane besteht und damit eine mögliche Lösung für den gravierenden Mangel an Spenderlungen.“

„Im Hospital der Medizinischen Universität in Guanzhou in China wurde die linke Lunge eines gentechnisch modifizierten Schweins in einen 39 Jahre alten hirntoten Mann transplantiert. Das verwendete Chinesische Bama-Xiang-Donorschwein hatte sechs genetische Modifikationen, darunter vier Knock-outs mittels Crispr/Cas von Schweinegenen, die für Zuckerreste verantwortlich und die das Hauptziel der hyperakuten Abstoßung durch präformierte Antikörper sind. Außerdem wurden die humanen Komplementregulatorgene CD55, CD46 und Thrombomodulin (TBM) eingeführt (Proteine, die Teile des Immunsystems regulieren; Anm. d. Red.).“

„Als Immunsuppressiva wurden Anti-Thymocytenglobulin, Basiliximab (ein monoklonaler Antikörper gegen den Interleukin-2-Rezeptor CD25), Rituximab (ein monoklonaler Antikörper gegen das Oberflächenprotein CD20 auf B-Zellen), Eculizumab (bindet an das Protein C5 des Komplementsystems), Tofacitinib (synthetisches Arzneimittel, das die Wirkung von Januskinasen hemmt), Tacrolimus (Makrolidlacton aus dem grampositiven Bakterium Streptomyces tsukubaensis, hemmt Calcineurin), Mycophenolate mofetil (ein Arzneimittel, das die Proliferation von Lymphozyten hemmt) und Steroide verwendet. Das Lungentransplantat vom Schwein funktionierte neun Tage, bereits nach 24 Stunden wurden schwere Ödeme beobachtet and eine antikörpervermittelte Abstoßung begann an Tag drei.“

„Bisher wurden zwei Transplantationen von Schweineherzen in Patienten mit einer Überlebenszeit von 60 und 40 Tagen und mehrere Transplantationen von Schweinnieren in Patienten mit der längsten Überlebensdauer von über sieben Monaten durchgeführt. Dabei wurden Organe von Tieren mit nur einer, mit 10 und mit 69 genetischen Modifikationen verwendet. Im letzten Fall wurden 59 porcine endogene Retroviren (PERVs) im Genom der Schweine mittels Crispr/Cas inaktiviert. Außerdem wurden mehrere Transplantationen von Schweineherzen, Schweinenieren und einer Schweineleber in Hirntote durchgeführt. Die Überlebenszeiten bei den Studien mit Nieren bei Hirntoten schwankten zwischen 54 Stunden und 61 Tagen. Dies ist die erste Transplantation einer Lunge in einen Hirntoten.“

„Betrachtet man die Erfolge der Xenotransplantation von Schweineorganen in nicht-humane Primaten (NHP) mit Überlebensdauern von 945 Tagen bei heterotopen Herzen, 270 Tagen bei orthotopen Herzen, und 195 Tagen bei orthotopen Herzen in Deutschland [1], schneidet die Lunge ganz schlecht ab (orthotop: korrekte Lage eines Organs; Anm. d. Red.). 240 Minuten Perfusion in vitro [2] und acht Tage in vivo [3] sind die längsten Überlebenszeiten (Perfusion meint die Durchblutung des Organs, entweder im Labor oder im Menschen; Anm. d. Red.). Die Lunge ist derzeit das am schwersten zu transplantierende Organ in Xenotransplantationsmodellen – die Überlebenszeiten liegen bei wenigen Stunden bis maximal etwa einer Woche. Das unterscheidet sie deutlich von anderen Organen wie Herz, Niere oder Leber, bei denen in nichtmenschlichen-Primaten-Modellen (NHP) teils deutlich längere Überlebenszeiten erreicht wurden.“

„Die Verwendung von Hirntoten als präklinisches Modell für die Xenotransplantation wird von vielen Forschenden sehr kritisch gesehen [4]. Der Hirntod geht mit erheblichen pathophysiologischen Veränderungen einher, zum Beispiel strukturellen Schäden und Zellinfiltrationen in lebenswichtigen Organen sowie erheblichen hormonellen, metabolischen, entzündlichen und hämodynamischen Veränderungen. Es ist deshalb schwierig festzustellen, ob das Versagen oder die Funktionsstörung des Transplantats auf die Auswirkungen des Hirntods oder auf eine Immun-/Entzündungsreaktion auf das Xenotransplantat zurückzuführen ist.“

„Obwohl bei einer Dauer von neun Tagen kaum Übertragungen von Mikroorganismen des Schweins auf den Xenotransplantat-Rezipienten zu erwarten sind, wurden in dieser Studie umfangreiche mikrobiologische Untersuchungen durchgeführt, deren Ergebnisse nicht immer logisch sind. Bei der Analyse der porcinen endogenen Retroviren (PERVs) wurde festgestellt, dass das Donorschwein PERV-C negativ war – damit konnte eine Rekombination mit PERV-A, das in allen Schweinen vorhanden ist, vorgebeugt werden. Das porcine Cytomegalovirus, das eigentlich ein porcines Roseolovirus ist (PCMV/PRV), war im Donorschwein vorhanden, wurde aber nicht auf den Rezipienten übertragen. PCMV/PRV ist das Herpesvirus, das beim ersten Patienten, der ein Schweineherz erhielt, übertragen wurde und zum Tod des Patienten beitrug. Das porcine lymphotrope Herpesvirus 1 (PLHV-1) wurde jedoch im Rezipienten gefunden, PLHV-3, das auch im Schwein vorkam, wurde nicht übertragen. Die Untersuchungen wurden mittels Sequenzierung durchgeführt, was dazu führte, dass das porcine Circovirus 1 im Rezipienten gefunden wurde, obwohl es im Schwein nicht vorkam. Spezifische und sensitive Polymerase-Kettenreaktion-Methoden (PCR) zum Nachweis der Viren wären angebracht gewesen.“