Umweltchemikalien beeinträchtigen die Entwicklung wichtiger Hirnzellen
- laut Studie beeinträchtigen zwei Gruppen von Chemikalien, die in Desinfektions- und Flammschutzmitteln vorkommen, die Entwicklung von wichtigen Helferzellen des Gehirns
- die Chemikalien aus den Flammschutzmitteln sollen in den USA vermehrt im Urin von Kindern vorkommen und mit kognitiven Störungen einhergehen
- unabhängige Forschende loben Methodik, halten jedoch Schlussfolgerungen auf reale Lebensbedingungen beim Menschen für verfrüht
Einige Chemikalien, die in Desinfektions- und Flammschutzmitteln vorkommen, zeigen eine toxische Wirkung auf Oligodendrozyten – Helferzellen der Neurone. Die Substanzen in den Flammschutzmitteln könnten dazu führen, dass Kinder motorische Störungen entwickeln und Sonderunterricht benötigen, schlussfolgern die Forschenden einer aktuellen Studie. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal „Nature Neuroscience“ veröffentlicht (siehe Primärquelle).
Oligodendrozyten versorgen im zentralen Nervensystem Neurone mit Energie und spielen bei der Weiterleitung elektrischer Signale eine Schlüsselrolle. Die Entwicklung dieser Zellen erfolgt ein Leben lang, die kritische Phase ist allerdings vom pränatalen Stadium bis zum dritten Lebensjahr [I]. Während die Auswirkungen chemischer Substanzen auf Neurone bereits breit untersucht wurden, ist noch unklar, welche Chemikalien sich speziell auf Oligodendrozyten auswirken.
Nun nahm ein Forschungsteam aus den USA diese Helferzellen unter die Lupe und untersuchte die Wirkung von 1823 Chemikalien auf Oligodendrozyten von Mäusen in Zellkulturschalen. 292 der Chemikalien töteten die Zellen, 47 weitere hemmten ihre Bildung, 22 förderten die Oligodendrozyten-Generierung. Die identifizierten toxischen Chemikalien ließen sich zwei Klassen einteilen: Die quartären Verbindungen (Ammoniumverbindungen und eine phosphorhaltige), die Oligodendrozyten selektiv töten, und die beispielsweise in einigen Desinfektionsmitteln sowie einigen Lutschtabletten gegen Atemwegsinfektionen enthalten sind. Und Organophosphat-Flammschutzmittel, welche die Zellentwicklung hemmen und in einigen Möbeln und Baumaterialien enthalten sind. In Folgeuntersuchungen an Mäusen und kultivierten menschlichen Oligodendrozyten werden diese Befunde gestützt. Anschließend analysierten die Forschenden Daten des National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES). Dabei zeigte sich, dass der Flammschutzmittel-Metabolit BDCIPP in 99,4 Prozent der Urinproben der untersuchten drei- bis elfjährigen Kinder nachweisbar war. Zudem seien die BDCIPP-Werte in den vergangenen Jahren gestiegen. Kinder, bei denen höhere BDCIPP-Werte nachgewiesen wurden, wiesen zudem höheren Raten von motorischen Störungen und Bedarf an Sonderunterricht auf.
Quartäre Ammoniumverbindungen kommen auch in Deutschland zum Einsatz, wobei die Belastung aufgrund verschiedener Beschränkungen geringer sein dürfte als in den USA [II]. Das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit erklärt, dass die EU strenge Vorgaben zur Verwendung von quartären Ammoniumverbindungen in der Lebensmittelerzeugung vorgibt und das Vorkommen überwacht [III]. Die gesundheitliche Belastung durch Flammschutzmittel scheint allerdings auch in Europa ein reales Problem zu sein [IV].
Das SMC befragte Forschende dazu, inwiefern diese Chemikalien eine bislang vernachlässigte und realistische Gefahr für das Gehirn und kognitive Funktionen darstellen.
- Prof. Dr. Thomas Hartung, Professor and Chair, Director des Center for Alternatives to Animal Testing (CAAT), Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, Maryland, Vereinte Staaten von Amerika, Vereinigte Staaten
- Prof. Dr. Martin Göttlicher, Direktor des Instituts für Molekulare Toxikologie und Pharmakologie, Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt, München, und Professor am Lehrstuhl für Toxikologie und Umwelthygiene, Technische Universität München
- Prof. Dr. Beate Escher, Leiterin des Departments Zelltoxikologie, Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung (UFZ), Leipzig, und Professorin für Umwelttoxikologie, Eberhard Karls Universität Tübingen
- Prof. Dr. Christoph van Thriel, Leiter der Forschungsgruppe Neurotoxikologie und Chemosensorik, Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund (IfADo)
- Prof. Dr. Marcel Leist, Professor für In-vitro-Toxikologie und Biomedizin, Fachbereich Biologie, Universität Konstanz
Statements
Prof. Dr. Thomas Hartung
Professor and Chair, Director des Center for Alternatives to Animal Testing (CAAT), Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, Maryland, Vereinte Staaten von Amerika, Vereinigte Staaten
„Der besorgniserregende Anstieg von Entwicklungsstörungen des Gehirns macht die Untersuchung möglicher Beiträge von Chemikalien immer dringender. In den USA wird zum Beispiel jedes 36. Kind mit Autismus diagnostiziert. Die Tierversuche, die in diesen Studien eingesetzt werden, kosten 1,4 Millionen US-Dollar, dauern zwei Jahre und verbrauchen über 1000 Tiere pro Chemikalie.“
„Diese Publikation aus der amerikanischen Umweltbehörde (EPA) liefert hier einen wichtigen Beitrag. Sie untersucht zum ersten Mal systematisch den Effekt auf eine wichtige Helferzelle des Gehirns, den Oligodendrozyten. Die meisten kennen diese Zellen nur von der Krankheit Multiple Sklerose, bei der Oligodendrozyten zerstört werden. Im Zusammenhang mit Chemikalienwirkungen wurde sie bisher wenig diskutiert. Vergangenes Jahr wurde eine Batterie von Tests in Zellkulturen von der Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung (OECD) empfohlen, um Chemikalienwirkungen auf das Gehirn zu finden. Ein solcher Test, wie der hier beschriebene, ist eine wichtige Ergänzung.“
Methodik der Studie
„Zuerst wurden insgesamt 1823 von US-Behörden priorisierte Chemikalien getestet. 292 töteten sich entwickelnde Oligodendrozyten, 49 hemmten die Oligodendrozyten-Entwicklung und 22 stimulierten die Oligodendrozyten-Generierung. Nach der Validierung der Treffer und einer Reihe von Kontrollen wurden die zehn potentesten selektiven Treffer identifiziert. Ein wichtiger Schritt ist, dass hier Hirn-Organoide verwendet wurden, das heißt, kleine Mini-Organe – ein wichtiger Fortschritt hin zu relevanteren Zellmodellen. Die Tatsache, dass ein erster Hinweis von einer epidemiologischen Studie produziert wurde, erhärtet die Befunde deutlich. Wenn man so viele Chemikalien untersucht, findet man natürlich immer etwas. Die Studie ist aber sehr gut gemacht und die verschiedenen Daten stützen einander. Insbesondere mit dem Flammschutzmittel wurde ein alter Verdächtiger geschnappt.“
Auf die Frage, inwiefern die in der Studie gewählten Mengen der Chemikalien geeignet sind, um Schlussfolgerungen auf die möglichen Risiken der Chemikalien im Alltag von Menschen zu ziehen:
„Diese Art von Daten sind zuerst einmal ein Warnsignal. Man muss zum Beispiel erst einmal herausfinden, ob die Substanz überhaupt in das sich entwickelnde Gehirn gelangt: Die werdende Mutter muss zunächst einmal überhaupt genug aufnehmen. Der Embryo ist zusätzlich durch Barrieren in der Plazenta und seine sogenannte Blut-Hirn-Schranke geschützt. Man kann aber jetzt sehr viel gezielter suchen, ob tatsächlich ein Problem besteht.“
Gefahr der Chemikalien für das Gehirn
„Quartäre Ammoniumverbindungen werden als Waschmittel in vielen Produkten wie Weichspülern und Shampoos eingesetzt. Sie haben auch eine desinfizierende Wirkung und werden deshalb als Biozide in verschiedenen Bereichen wie Krankenhäusern, Lebensmittelverarbeitung, Landwirtschaft und Industrie eingesetzt. Zudem sind sie oft in Produkten gegen Algen, Moos und Schimmel für Schwimmbäder, Fassadenreinigung und wetterfesten Textilien enthalten.“
„Flammschutzmittel sind Stoffe, welche die Ausbreitung von Bränden einschränken, verlangsamen oder verhindern sollen. Angewendet werden Flammschutzmittel überall dort, wo sich potenzielle Zündquellen befinden, wie zum Beispiel in elektronischen Geräten (elektrischer Kurzschluss), Polstermöbeln oder Teppichen. In den USA ist ihr Einsatz sehr viel breiter, dort können Möbel – sogar Babymatratzen – bis zu einem Drittel ihres Gewichts aus solchen Chemikalien bestehen.“
„Beides sind große Gruppen von Chemikalien. Man kann sie kaum miteinander vergleichen. Ich mache mir – auch da ich in den USA lebe – mehr Sorgen wegen der Flammschutzmittel. Wir haben zum Beispiel unsere Matratzen aus Europa kommen lassen.“
Aussagekraft der Daten
„Die NHANES-Studie (National Health and Nutrition Examination Survey) wird seit 1971 in den USA durchgeführt. Die Ergebnisse der NHANES-Studie werden genutzt, um die Verbreitung wichtiger Krankheiten und deren Risikofaktoren zu ermitteln. Diese Informationen helfen dabei, den Ernährungszustand zu bewerten und dessen Verbindung zur Gesundheitsförderung sowie Krankheitsprävention zu verstehen. NHANES erfasst rund 10.000 Teilnehmer und liefert die Grundlage für nationale Standards bei Messungen wie Körpergröße, Gewicht und Blutdruck. Die Daten von NHANES fließen in epidemiologische Studien und die Gesundheitsforschung ein, und wie in dieser Studie genutzt, werden Daten zu Chemikalien im Blut erhoben. Der Befund, dass Kinder mit starker Exposition gegenüber einem der Flammschutzmittel zwei- bis sechsmal höhere Raten von Gehirnentwicklungsstörungen hatten, gibt sehr zu denken. Das sind schon ungewöhnlich starke Zusammenhänge.“
Aufnahme der Chemikalien und relevante Mengen
„Die starke Verwendung dieser Chemikalien zur Desinfektion während der COVID-Pandemie hat zu einem starken Anstieg des Verbrauchs geführt. Eine Studie konnte diese Substanzen im Blut von 80 Prozent der Teilnehmer nachweisen [1]. Das heißt aber noch nicht, dass dies relevante Mengen sind. Es ist aber sicher ein starkes Argument, dies genauer anzuschauen.“
„Die Flammschutzmittel werden vor allem als Staub eingeatmet. In Urin-Proben wurden sie bei fast allen Amerikanern gefunden, aber es stellt sich wieder die Frage, ob die Mengen relevant sind.“
Fazit
„Zusammenfassen: Eine Studie, die beeindruckt durch die Zahl studierter relevanter Chemikalien, durch den Fokus auf das bisher wenig studierte Ziel der Oligodendrozyten, die Verwendung modernster Zellkultur (Organoide) und erste Befunde zu einer Assoziation in einer epidemiologischen Studie. Die verwendeten Methoden sind sehr gut und zeigen, wie man mit cleveren Methoden ohne Tierversuch Hinweise auf Gefährdungen bekommen kann.“
Prof. Dr. Martin Göttlicher
Direktor des Instituts für Molekulare Toxikologie und Pharmakologie, Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt, München, und Professor am Lehrstuhl für Toxikologie und Umwelthygiene, Technische Universität München
„Die aktuelle Publikation ist eine interessante Arbeit, die eindrücklich vor Augen führt, dass Entwicklungsprozesse besonderer Zelltypen in komplexen Differenzierungsprotokollen, im dreidimensionalen Verbund von kultivierten Zellen (Organoiden) oder im normalen, sich entwickelnden gesamten Organismus deutlich empfindlicher auf Störungen durch chemische Stoffe reagieren können, als man dies in einfacheren zweidimensionalen Kultursystemen mit nur einem Zelltyp beobachten kann. Diese Studie gibt erste Hinweise, wie zumindest der wirksamste Repräsentant einer Klasse der untersuchten Substanzen – der quartären Ammoniumverbindungen – seine Effekte auslöst: Er aktiviert die in Zellen vorhandenen Programme zur Stressantwort und programmiertem Zelltod. Wie diese Wirkung auf der Ebene von Molekülen zustande kommt, bleibt allerdings unklar und könnte vielleicht auch nur schwer herauszufinden sein.“
„Zwei Substanzen wurden in der Studie mittels Gabe über eine orale Sonde auch in fünf bis vierzehn Tage alten Mäusen getestet. Für eine quartäre Ammoniumverbindung, das Cetylpyridiniumchlorid, war die höchste verträgliche tägliche Dosis ein tausendstel Gramm pro Kilogramm Körpergewicht und Tag. Diese Dosis hatte keine offensichtliche schädliche Wirkung auf das Wachstum der Mäuse, aber die Verminderung der Anzahl von Oligodendrozyten in bestimmten Regionen des sich entwickelnden Gehirns deutete darauf hin, dass dieser Zelltyp auch im sich entwickelnden normalen Organismus besonders empfindlich sein könnte. Cetylpyridiniumchlorid kommt in einigen wenigen Lutschtabletten zur Bekämpfung von Atemwegsinfekten oder auch in Kosmetik- und Hygieneprodukten vor. Für die Verwendung des Stoffes in Kosmetik- und Hygieneprodukten gibt es eine ausführliche Bewertung der Verbrauchersicherheit [2]. Die Aufnahme von 0,025 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht und Tag hätte einen Abstand (Margin of Safety) von 100 zu einer Dosis, die in Versuchstieren keine adversen Wirkungen auslöste und würde deshalb nach üblichen Standards als sicher für Erwachsene gelten. Dieser Ableitung liegt zu Grunde, dass bei einer Dosis von 2,5 Milligramm pro Kilogramm und Tag gerade eben noch keine adversen Wirkungen im Tierversuch beobachtet wurden. Aus Lutschtabletten gegen Atemwegsinfekte können bei maximaler Anwendung der empfohlenen Dosis Konzentrationen im Bereich von 0,1 bis 0,2 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht und Tag erreicht werden. Damit wäre kein Sicherheitsabstand mehr von 100, sondern nur noch von 12,5 bis 25 gegeben. Bei dem erwarteten Nutzen der Anwendung könnte dies für Jugendliche und Erwachsene zu rechtfertigen sein und liefert insofern zunächst keinen Grund zur Beunruhigung. Die jetzt vorgelegte Studie mit Verabreichung der Substanz durch eine orale Sonde an noch gesäugte Mäuse findet nun schon bei einer Dosis von einem Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht und Tag deutliche Effekte auf die Oligodendrozyten im Gehirn. Während der Schwangerschaft oder der Stillzeit soll eine Anwendung der Lutschtabletten nur nach Rücksprache mit dem Arzt erfolgen. Diese Forderung könnte durch die neue Studie weiter unterstützt werden. Offen sind allerdings die Fragen, wie viel der Substanz über die Schleimhäute aufgenommen werden kann, ob sie während der Schwangerschaft über die Plazenta in den kindlichen Kreislauf übertreten kann, und ob sie während der Stillzeit in die Muttermilch abgegeben werden könnte. Bis zur Klärung solcher Fragen gilt einmal mehr die Empfehlung, gerade in Schwangerschaft und Stillzeit auch frei verkäufliche Medikamente nur nach strenger und sorgfältiger Abwägung mit dem Arzt einzunehmen. Darauf weist der Beipackzettel der Lutschtabletten mit dem Wirkstoff Cetylpyridiniumchlorid hin und Kindern unter sechs Jahren dürfen diese Tabletten auch jetzt schon nicht gegeben werden.“
„Für die zweite Substanz, das als Flammschutzmittel in Schaumstoffen eingesetzte TDCIPP (Tris(1,3-dichlorisopropyl)phosphat, auch TDCPP abgekürzt), wurden ähnliche Versuche in Mäusen durchgeführt. Erst bei einer Dosis von einem zehntel Gramm pro Kilogramm Körpergewicht und Tag wurde eine statistisch signifikante Reduktion der Anzahl von Oligodendrozyten gefunden. Bei einer zehnmal niedrigeren Dosis wurde auch ein Trend zu einer Verminderung der Zahl dieser Zellen gefunden, der aber nach strikten statistischen Kriterien nicht signifikant ist. Die höhere Dosis würde umgerechnet auf einen erwachsenen Menschen der Aufnahme von mehr als fünf Gramm dieser Substanz pro Tag entsprechen.“
Aufnahme der Chemikalie und relevante Mengen
„Damit stellt sich die Frage, ob die plausibel nachgewiesene potenziell schädliche biologische Eigenschaft der Substanzen bei realistischen Aufnahmen durch den Menschen auch ein Risiko für die Gesundheit des Menschen darstellen kann.“
„Für das genauer untersuchte Flammschutzmittel wird von einer Exposition über die Atemluft/ Innenraumluft ausgegangen, weil der Stoff aus Schaumstoffen – wie zum Beispiel Matratzen – langsam ausdampfen kann.“
„Bei bioziden quartären Ammoniumverbindungen sind viele Aufnahmewege vorstellbar, je nachdem wie sie eingesetzt werden. Das Umweltbundesamt rät grundsätzlich, auf den Einsatz von antibakteriellen Haushaltschemikalien möglichst zu verzichten. Andererseits kommen viele Produkte nicht ohne Biozide oder konservierende Stoffe aus, weil das zum Wirkprinzip gehört (Desinfektionsmittel) oder weil sie sonst von Mikroorgansimen befallen und zerstört werden – zum Beispiel Silikonfugen im Bad.“
Aussagekraft der epidemiologischen Daten
„Die aktuelle Studie versucht, die Frage nach dem Risiko für den Menschen mit der Analyse von epidemiologischen Daten zur Aufnahme von TDCPP und gestörter Entwicklung des Nervensystems nahe zu legen. Allerdings lässt der Vergleich der angesetzten Mengen von TDCPP erhebliche Zweifel aufkommen, ob der gefundene statistische Zusammenhang zwischen Störungen der Entwicklung des Nervensystems und dem Stoff TDCPP auch auf eine Ursache-Wirkung-Beziehung hinweist. In der noch gesäugten, jungen, vermutlich relativ empfindlichen Maus waren Mengen von 10.000 bis 100.000 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht und Tag für einen möglicherweise relevanten beziehungsweise statistisch signifikanten Effekt erforderlich. Für die Kinder der berücksichtigten epidemiologischen Studie wurden aus der Analyse von Urinproben auf mehr als 5000-fach niedrigere Aufnahmen von 0,01 bis 15 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht und Tag geschlossen. Für den europäischen Raum ließe sich aus wenigen verfügbaren Daten zur Belastung der Innenraumluft [3] eine Belastung mit 0,00002 bis 0,03 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht und Tag abschätzen. In einer 2011 vom österreichischen Umweltbundesamts veröffentlichten Studie [4] wurde nur in 2 von 93 Proben überhaupt eine Ausscheidung des nicht verstoffwechselten TDCPP nachgewiesen. Bei allen Unsicherheiten über die Stoffwechselwege von TDCPP können diese Daten zu dem passen, was man aus dem Nachweis in der Innenraumluft erwarten würde. Diese Werte liegen nochmals um ein Vielfaches unter den in den amerikanischen Kohorten gefundenen Werten – möglicherweise aufgrund anderer und strikterer Vorgaben bei der Verwendung solcher Stoffe in der EU.“
Fazit
„Als Fazit bleibt eine beeindruckende Dokumentation, um wieviel wertvoller die aufwändige gewebetypische Differenzierung von induzierten pluripotenten Stammzelle oder die dreidimensionale Kultur von Organoiden gegenüber der Verwendung einfacher zweidimensionaler Zellkulturen zur Erkennung und Prädiktion möglicher Effekte im Gesamtorganismus sein kann. Stoffmengen, die im Modellsystem und in der Maus Effekte auslösen, sind zwar nicht gleich, passen aber doch plausibel zusammen. Allerdings liegen die in der Maus notwendigen Stoffmengen von TDCPP so weit über den für die USA und insbesondere über den für den europäischen Raum abgeschätzten Expositionen der Bevölkerung, dass eine Bedeutung für die menschliche Gesundheit unter realen Lebensbedingungen nicht abgeleitet werden kann.“
Prof. Dr. Beate Escher
Leiterin des Departments Zelltoxikologie, Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung (UFZ), Leipzig, und Professorin für Umwelttoxikologie, Eberhard Karls Universität Tübingen
Methodik der Studie
„Die vorliegende Studie zeigt einen sehr guten Ansatz von in vitro Methoden mit Oligodendrozyten mit hohem Durchsatz, über komplexere in vitro Systeme bis hin zu in vivo Studien. Hinzu kommt ein Vergleich mit epidemiologischen Daten aus NHANES.“
Studienergebnisse
„Die Befunde sind neu und wurden noch nie so gezeigt, aber mich überraschen die Effekte der quartären Ammoniumverbindungen nicht wirklich. Sie haben hohe Affinitäten zu biologischen Membranen und stören auch Mitochondrien und die Energiegewinnung von Zellen.“
„Oligodendrozyten umwickeln die Axone von Nervenzellen und bilden eine elektrisch isolierende Schicht – das sogenannte Myelin. Gerade Nervenzellen mit ihren langen Auswüchsen sind besonders gute Angriffspunkte für solche Stoffe und brauchen auch viel Energie. Daher ist es nicht überraschend, dass sie eine hohe Spezifität haben und die integrierte Stressantwort aktivieren. Myelin ist zudem sehr lipidreich und die untersuchten Stoffe lagern alle gut in biologische Membranen ein. Die quartären Ammoniumverbindungen sind sogar quasi Strukturanaloga zu Phospholipiden. Wenn sie sich dann aber in biologische Membrane einlagern, können sie als Fremdstoffe Struktur und Funktion stören. Meine Vermutung ist, dass dies der Grund für die über 20-mal höhere Zytotoxizität gegenüber Dendrozyten im Vergleich zu nicht differenzierten Zellen sein könnte.“
Auf die Frage, inwiefern die in der Studie gewählten Mengen der Chemikalien geeignet sind, um Schlussfolgerungen auf die möglichen Risiken der Chemikalien im Alltag von Menschen zu ziehen:
„Das sind tatsächlich Alltagschemikalien und die Analyse der Biomonitoring-Daten von NHANES zeigen klar, dass Menschen exponiert sind und dass es auch Hinweise aus epidemiologischen Studien gibt, dass diese Stoffe neurotoxisch sind. Es fehlen zwar noch entscheidende letzte Schritte, um von in vitro zu in vivo zu extrapolieren, aber die Datenlage ist gut genug, um die mögliche Kette der Evidenz aufzuzeigen.“
Gefahr der Chemikalien für das Gehirn
„Beide Substanzgruppen zeigen Effekte auf Oligodendrozyten, aber unterschiedlicher Ausprägung und Art. Insofern sind die Effekte nicht direkt vergleichbar. Interessant wäre es, Mischungseffekte zu untersuchen, da alle diese Stoffe – zusammen mit vielen weiteren – vorkommen.“
Aussagekraft der epidemiologischen Daten
„Wie alle epidemiologischen Studien handelt es sich um Assoziationen und nicht um kausale Zusammenhänge. Aber dass Effekte, die auf Zellen im Reagenzglas und in Mäusen auftreten, auch im Menschen auftreten können, ist unbestritten. Zusätzlich spielen aber noch die Aufnahme in den Menschen und Detoxifizierungsmechanismen sowie Verteidigungsmechanismen eine Rolle. Man könnte die Frage auch andersherum stellen: Warum sollten Verbindungen, die isolierte Zellen stören, diesen Effekt nicht im ganzen Organismus haben?“
Auf die Frage, auf welche Art und Weise quartäre Verbindungen und Organophosphat-Flammschutzmittel aufgenommen werden und wie stark man sich diesen aussetzen muss, damit diese Auswirkungen auf die Oligodendrozyten und die kognitive Entwicklung haben:
„Das kann man anhand der vorhandenen Daten nicht sagen. Diese Stoffe werden oral und über die Haut aufgenommen. Die Urinkonzentrationen der Metaboliten in den NHANES-Studien zeigen, dass sie im Körper landen und wenn man die Metabolisierungsraten kennt, kann man auch von Urin auf die Blut- und Körperkonzentration zurückrechnen. Was wir aber nicht wissen ist, welche Konzentrationen letztlich im Gehirn ankommen und wie groß die Schädigungen sind.“
Prof. Dr. Christoph van Thriel
Leiter der Forschungsgruppe Neurotoxikologie und Chemosensorik, Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund (IfADo)
Methodik der Studie
„Die Studie stellt einen Meilenstein für die zukünftige Mechanismus-basierte Risikobewertung von Chemikalien dar. Die Autoren kombinierten zellbasierte Hochdurchsatz-Testverfahren mit chemischen Strukturanalysen und gezielten Zusatztests, mit deren Hilfe zum einen die Spezifität der Mechanismen und zum anderen die Übertragbarkeit auf die in vivo Situation und den Menschen geprüft werden. Die Untersuchung von Oligodendrozyten stellt eine wesentliche Erweiterung des bisherigen Methodenspektrums in der Entwicklungsneurotoxikologie dar und ermöglicht so die Untersuchung Zell-spezifischer Ziele, die bisher nicht abgedeckt wurden. Dass fast 15 Prozent der untersuchten Substanzen diese speziellen Zellen des Gehirns schädigen, ist schon etwas überraschend, wobei nicht beantwortet werden kann, ob all diese Substanzen als ,hoch-potente‘ Entwicklungsneurotoxine einzustufen sind.“
Auf die Frage, inwiefern die in der Studie gewählten Mengen der Chemikalien geeignet sind, um Schlussfolgerungen auf die möglichen Risiken der Chemikalien im Alltag von Menschen zu ziehen:
„Die ToxCast-Substanzdatenbank ist eine Sammlung chemisch-strukturell und bioaktiv/toxikologisch sehr gut charakterisierter Chemikalien, die sehr unterschiedliche Produkt- und Anwendungsgebiete repräsentieren. Die Alltagsrelevanz vieler Substanzen dieser Datenbank kann als gesichert angesehen werden, wobei häufig Daten zu den tatsächlichen Expositionen des Menschen fehlen. In der vorliegenden Studie wird die Alltagsrelevanz der eingehend untersuchten Substanzen sehr gut verdeutlicht beziehungsweise indirekt hergestellt (Disinfectants for Coronavirus; COVID-19). Organophosphat-Flammschutzmittel finden sich in Matratzen und Polstermöbeln und eine Exposition im Alltag kann als gesichert angenommen werden. Auf alle 292 beziehungsweise 206 ,cytotoxic hits‘ kann diese hohe Alltagsrelevanz allerdings nicht pauschal angenommen werden.“
Gefahr der Chemikalien für das Gehirn
„Betrachtet man nur die Dosis-Wirkungskurven in Abbildungen 1 und 2, so scheinen die quartären Verbindungen eine höhere Potenz zur Schädigung von Oligodendrozyten zu besitzen. Die untersuchte Dosis von einem Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht Cetylpyridiniumchlorid (CPC) für zehn Tage in der Mausstudie (in vivo) ist im Vergleich dazu schon wesentlich höher (es gibt auch vereinzelt Todesfällen bei dieser Dosierung; Extended Data Abbildung 3), aber generell nur schwer mit umweltbedingten Expositionen oder humanen Biomonitoring-Daten zu vergleichen. CPC wird aufgrund der antiseptischen Wirkung in Lutschtabletten und Mundspülungen zur Behandlung von Entzündungen der Mundhöhle und des Rachenraums eingesetzt und auch in einigen Zahnpasta verwendet. Es muss also von einer Exposition großer Teile der Bevölkerung ausgegangen werden. In epidemiologischen Studien – zum Beispiel Mutter-Kind-Kohortenstudien – wurde ein etwaiges Risiko allerdings bisher nicht berichtet. Bei den Organophosphat-Flammschutzmitteln ist diese Assoziation bereits gezeigt und ich würde diese Substanzgruppe generell als schädlicher einschätzen, sehe aber bei den quartären Verbindungen weiteren Forschungsbedarf zur Entwicklungsneurotoxizität.“
Aussagekraft der epidemiologischen Daten
„Eine ausschließliche Verursachung und einen Kausalzusammenhang kann man aus den NHANES-Daten nicht ableiten, was auch von den Autoren so beschrieben wird. Es geht in der Regel um eine Mitverursachung oder Begünstigung der Entwicklungsstörungen des Nervensystems. Die in Abbildung 5j dargestellten Odd ratios sind mit einem voll adjustieren Modell berechnet worden, es wurden also wesentliche Confounder berücksichtigt. Details dazu finden sich auch im Supplement. Wünschenswert wäre hier noch der Einschluss weiterer entwicklungsneurotoxischer Substanzen, zum Beispiel Blei, PCBs (Polychlorierte Biphenyle; Anm. d. Red.) und Pestizide, gewesen, da diese Daten teilweise auch in der NHANES-Studie erhoben wurden.“
Aufnahme der Chemikalien und relevante Mengen
„Bei diesen Substanzen ist die Aufnahme über alle drei ,route of exposure‘, also oral, dermal und inhalativ anzunehmen. Auch hier sind weitere, umfassende Untersuchungen zur Toxikokinetik erforderlich, um genau Aussagen zur Aufnahme, aber auch zur Elimination machen zu können. Kleinkinder sind besonders gefährdet, da die Entwicklung der Oligodendrozyten noch nicht abgeschlossen ist und sehr viel Hand-Mund-Kontakt besteht. Gerade in der ,Krabbelphase‘ kann so eine erhöhte Aufnahme angenommen werden. Auch hier würden Biomonitoring-Daten helfen, die Beziehung zwischen externer und interner Dosis zu beschreiben. Es sind allerdings auch weitere in vitro Testverfahren denkbar, mit denen beispielweise die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke oder die Metabolisierung untersucht werden können, um eine wirklich umfassende Risikoabschätzung vornehmen zu können. Kritisch ist immer die tatsächliche Bioverfügbarkeit am Zielorgan, also in diesem Fall im Gehirn, oder noch genauer in den Oligodendrozyten.“
Prof. Dr. Marcel Leist
Professor für In-vitro-Toxikologie und Biomedizin, Fachbereich Biologie, Universität Konstanz
Methodik der Studie
„Die Studie besteht aus zwei Teilen, die wenig miteinander zusammenhängen. Zum einen geht es um Flammschutzmittel, die als problematische Verbindungen gut bekannt und auch in vielen Studien charakterisiert sind. Diese Befunde sind nicht überraschend. Zum anderen geht es um die Desinfektionsmittel (quartäre Ammoniumverbindungen). Diese Effekte – insbesondere die Wirkstärke der Verbindungen – sind eher überraschend. Insgesamt wurde ein weites und angemessenes Methodenspektrum verwendet. Die Methodendokumentation ist für eine akademische Arbeit sehr gut. In der Toxikologie sind die Anforderungen an Methoden sehr viel höher. Unter dieser Perspektive werden die üblichen Standards für regulatorische Anwendungen nicht immer erfüllt.“
Auf die Frage, inwiefern die in der Studie gewählten Mengen der Chemikalien geeignet sind, um Schlussfolgerungen auf die möglichen Risiken der Chemikalien im Alltag von Menschen zu ziehen:
„Es handelt sich hier um eine akademische Studie, die keine Risikobewertung vornimmt, und die auch nicht dafür verwendet werden kann. Hier werden erste Fragen aufgeworfen, die in weiteren Fragen bestätigt und geklärt werden müssen. Solche Folgestudien sind wichtig, da die hier verwendeten Mengen nicht in einem vollkommen unrealistischen Bereich liegen und bei Bestätigung auch für den Menschen eine Rolle spielen könnten.“
Gefahr der Chemikalien für das Gehirn
„Die quartären Ammoniumverbindungen sind eine sehr große, sehr heterogene Verbindungsklasse. Viele natürliche Produkte, Substanzen des menschlichen Metabolismus und Medikamente, zählen dazu. Ohne solche Verbindungen wären wir alle tot. Es ist also wichtig aufzuklären, welche Untergruppen problematisch sein können. Die Breite entspricht zum Beispiel der Kategorie ,Reptilien‘ und man würde die Gefährdung durch eine schwarze Mamba oder Garteneidechsen unterschiedlich beurteilen, obwohl sie beide dazu gehören. Es ist möglich, dass einzelne Mitglieder der Verbindungsklasse gefährlich für das menschliche Gehirn sind, andere aber nicht. Die Studie stellt die Hypothese auf, dass dies so sein könnte, aber sie zeigt es nicht. Für ein paar der näher untersuchten Substanzen, zum Beispiel Cetylpyridiniumchlorid, sind die Daten besorgniserregend, da eine hohe Wirkstärke demonstriert wird und diese Verbindungen in vielen Haushaltsprodukten, wie beispielsweise Zahnpasta und einigen Lutschtabletten, vorkommen. Nachfolgestudien sind wichtig. Die Befunde für Flammenschutzmittel sind nicht neuartig und diese Substanzgruppe ist dafür bekannt, dass sie zu Gehirnentwicklungsstörungen führen kann. Kinderspielzeug kann bis zu mehreren Prozent seiner Masse aus solchen Stoffen bestehen.“
Aussagekraft der epidemiologischen Daten
„Die epidemiologischen Daten sind extrem indirekt bezüglich einer möglichen Effektkausalität. Solche Effekte könnte man auch für die Rolle des Geburtsmonats oder den Anfangsbuchstaben der Wohnstraße finden. Was an den epidemiologischen Daten jedoch solide und besorgniserregend ist, ist die Messung von Flammschutzmitteln in Urin praktisch aller Kinder. Dies muss nicht auf Gesundheitsprobleme hindeuten, aber es deutet klar auf eine hohe Chemikalienexposition hin, die reduziert werden sollte.“
Aufnahme der Chemikalien und relevante Mengen
„Die Flammschutzmittel sind praktisch überall enthalten, beispielsweise in Vorhängen, Möbeln oder Spielzeug. Dadurch sind sie auch im normalen Hausstaub enthalten und werden daher ständig oral oder über die Lunge aufgenommen. Vor allem bei Kleinkindern können durchaus höhere Mengen aufgenommen werden. Auch Muttermilch kann solche Substanzen enthalten. Die Vorläufergeneration der Flammschutzmittel wurde wegen dieser Probleme weitgehend verboten, doch die Ersatzmittel sind oft nur teilweise sicherheitsgetestet. Ein großes Problem ist, dass in Europa in der Regel Industriechemikalien nie für Entwicklungsneurotoxizität getestet werden. Für fast alle Chemikalien bestehen daher große Wissenslücken. In den USA hat die Umweltschutzbehörde dafür ein spezielles Testprogramm entwickelt (Tausende ungetestete Chemikalien), aber in Europa hat die entsprechende Behörde dafür kein Mandat. Die quartären Ammoniumverbindungen fallen alle in diese Testlücke. Es gibt hier kaum Daten der Industrie oder von Regulationsbehörden.“
Angaben zu möglichen Interessenkonflikten
Prof. Dr. Thomas Hartung: „Ich kenne die Studie sehr gut, da ich einer der Reviewer war. Ich kenne auch einige der Autoren, aber aus meiner Sicht besteht kein Interessenkonflikt.“
Prof. Dr. Martin Göttlicher: „Interessenkonflikt habe ich zu dem Paper und auch zu dem gesamten Themenkomplex nicht.“
Prof. Dr. Beate Escher: „Ich habe keine Interessenkonflikte.”
Prof. Dr. Christoph van Thriel: „Ich kenne Timothy J. Shafer (einer der Studienautoren; Anm. d. Red.) seit vielen Jahren persönlich und wir sind beide in der International Neurotoxicity Association (INA) in unterschiedlichen Funktionen engagiert und daraus sind zwei Editorials entstanden. Insgesamt gibt es drei gemeinsame Publikationen.“
Alle anderen: Keine Angaben erhalten.
Primärquelle
Cohn EF et al. (2024): Pervasive environmental chemicals impair oligodendrocyte development. Nature Neuroscience. DOI: 10.1038/s41593-024-01599-2.
Literaturstellen, die von den Expertinnen und Experten zitiert wurden
[1] Hrubec TC et al. (2021): Altered toxicological endpoints in humans from common quaternary ammonium compound disinfectant exposure. Toxicology Reports. DOI: 10.1016/j.toxrep.2021.03.006.
[2] Scientific Committee on Consumer Safety (2015): OPINION ON Cetylpyridinium chloride - Submission II.
Seite 47 in diesem Dokument.
[3] Frauenhofer Institut für Holzforschung: Tris(1,3-dichlorisopropyl)phosphat (TDCPP). Stand: 22.03.2024.
[4] Hohenblum P et al. (2011): Schadstoffe im Menschen: Ergebnisse einer Human-Biomonitoring-Studie in Österreich. Umweltbundesamt Österreich.
Seite 59 in diesem Bericht.
Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden
[I] Silbereis JC et al. (2016). The cellular and molecular landscapes of the developing human central nervous system. Neuron. DOI: 10.1016/j.neuron.2015.12.008.
[II] Wissenschaftlicher Dienst des Deutschen Bundestages (2019): Sachstand – Zur Frage gesundheitlicher Risiken durch quartäre Ammoniumverbindungen.
[III] Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (2024): Nationale Berichterstattung „Pflanzenschutzmittelrückstände in Lebensmitteln 2022“.
[IV] Chupeau Z et al. (2020). Organophosphorus flame retardants: a global review of indoor contamination and human exposure in Europe and epidemiological evidence. International journal of environmental research and public health. DOI: 10.3390/ijerph17186713.