Medizin & Lebenswissenschaften

22. Juli 2024

Alzheimer Früherkennung im Zeitalter erster Behandlungsoptionen

Die Diagnose und Behandlung von Alzheimererkrankten könnten sich in naher Zukunft stark ändern. Der monoklonale Antikörper Lecanemab erzielte in einer Phase-III-Studie eine klinische Wirksamkeit [1]. Lecanemab konnte im Frühstadium der Krankheit die Bildung von Amyloid-β-Plaques sowie das Fortschreiten der kognitiven Demenz verlangsamen. Der Antikörper wurde Anfang 2023, bereits wenige Wochen nach Veröffentlichung der Studiendaten von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA in einem beschleunigten Verfahren vorläufig zugelassen. In der EU prüft die Europäische Arzneimittelagentur noch die Zulassung des Wirkstoffes (Handelsname Leqembi).

Ein weiterer Antikörper, Donanemab, wurde am 02. Juli 2024 für die Behandlung von Alzheimer zugelassen. Wie Lecanemab verlangsamt er das Fortschreiten der Erkrankung bei Patientinnen und Patienten mit frühem Alzheimer [2], kann jedoch schwere Nebenwirkungen haben. Bei der Behandlung mit beiden Antikörpern kam es in klinischen Studien zu sogenannten ARIAs („Amyloid-Related Imaging Abnormalities“), die sich als Hirnschwellungen zeigen. In seltenen Fällen traten Mikroblutungen auf. Da die neuen Therapien das Fortschreiten der Erkrankung nur bei Patientinnen und Patienten mit minimalen Einschränkungen verlangsamen können, stellt sich die Frage nach deren Nutzen/Risiko-Bilanz. Die FDA hatte im Fall von Donanemab die Zulassungsentscheidung verzögert und eine externe Expertenkommission einberufen, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Antikörpers bewerten zu können [3].

Die neuen Therapien können künftig nur dann sinnvoll eingesetzt werden, wenn eine frühzeitige Diagnose der Krankheit sicher machbar ist. Diese muss mit hoher Spezifität erfolgen. Andernfalls würden ohne klinischen Nutzen Menschen in einem späteren Stadium oder ohne Alzheimer-Erkrankung mit einer nebenwirkungsreichen und kostspieligen Antikörper-Therapie behandelt.

In den USA wird Lecanemab bisher nicht so häufig verwendet wie erwartet, obwohl sich die Anfragen in den Gedächtnisambulanzen stapeln. Ein Grund ist die langwierige und kostspielige Frühdiagnostik. Forschende suchen daher nach einfacheren und trotzdem zuverlässigen Verfahren zur Bestimmung von Demenzerkrankungen vor dem Auftreten erster klinischer Symptome, zum Beispiel durch Bluttests.

Um die Herausforderungen einer frühen Alzheimer-Diagnostik besser einordnen zu können, fasst dieses Fact Sheet den aktuellen Stand der Alzheimer-Diagnostik und die Entwicklungen für Alzheimer-Bluttests zusammen. Darüber hinaus gibt es einen Einblick, welche Parameter für die Bewertung eines Bluttests relevant sind.

Übersicht

  • Anlass
  • Übersicht
  • Bisherige Diagnostik bei Alzheimer
  • Bluttest
  • Screening versus Diagnose – Effektivität eines Tests
  • Vor- und Nachteile der Frühbestimmung
  • Fazit
  • Literaturstellen, die zitiert wurden
  • Weitere Recherchequellen

Bisherige Diagnostik bei Alzheimer [4]

Neuropsychologische Untersuchung

  • neuropsychologische Testverfahren und standardisierte diagnostische Interviews

Blutuntersuchung

  • eine Untersuchung von Blutparametern wird empfohlen, um eine reversible Demenzursache ausschließen zu können -> verschiedenste Krankheiten können kognitive Beeinträchtigungen verursachen

Bildgebungsanalyse

  • die strukturelle Bildgebung (Magnetresonanztomographie (MRT) und die Computertomographie (CT)) liefert Informationen über die Form, die Integrität oder das Volumen des Gehirngewebes
  • die funktionelle Bildgebung gibt Aufschluss darüber, wie gut die Zellen in verschiedenen Hirnregionen arbeiten, indem sie zeigt, wie aktiv die Zellen Zucker oder Sauerstoff nutzen. Zu den funktionellen Techniken gehören die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und die funktionelle MRT (fMRT)
  • bei der molekularen Bildgebung durch PET werden schwach radioaktive Substanzen (Radiotracer) eingesetzt, die beispielsweise pathologische Ablagerungen im Gehirn nachweisen (Amyloid-beta-Plaques oder Tau-Fibrillen)

Untersuchung von Cerebrospinalflüssigkeit (CSF oder auch Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit)

  • eine Analyse des CSF wird als Diagnosemethode empfohlen
  • die Entnahme von CSF ist allerdings ein aufwendiger medizinischer Eingriff; bei der sogenannten Lumbalpunktion wird mit einer Nadel eine Probe des CSF im Bereich der Lendenwirbel entnommen
  • es gibt definierte Marker für Alzheimer im CSF wie Amyloid-beta [5] oder phosphoryliertes Tau (p-Tau) [6] und Marker, die neben Alzheimer aber auch andere neurodegenerative Krankheiten abbilden [7]
  • in der CSF befinden sich schon vor dem Auftreten erster Alzheimer-Symptome Proteine, die auf die Erkrankung hinweisen [8] u eine Untersuchung von CSF kann also auch zur Früherkennung dienen
  • die Empfehlung in der S3 Leitlinie Demenz lautet: „Menschen mit leichter kognitiver Störung, die nach Aufklärung eine Schätzung ihres individuellen Demenzrisikos haben möchten, kann eine Liquordiagnostik mit Bestimmung der Biomarker für die Alzheimer-Krankheit mit Ergebnisinterpretation durch einen Experten und Aufklärung über die Unsicherheit der Schätzung sowie mögliche psychische Belastung als Folge des Ergebnisses angeboten werden.“ [4, Seite 98]

Genetische Untersuchung

  • einige vererbte Genmutationen erhöhen das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, andere verursachen deterministisch die Erkrankung
  • bei Verdacht auf eine autosomal-dominante Erkrankung kann eine genetische Beratung und gegebenenfalls eine genetische Testung durchgeführt werden
  • zu den familiär vererbbaren Mutationen, die zu Alzheimer führen, gehören: Amyloid precursor protein (APP), Presenilin-1 (PS-1) und Presenilin-2 (PS-2), APOE4 [27]

Bluttest

  • bisher gehört ein Bluttest nicht zu den Diagnostikmethoden, die standardmäßig durchgeführt oder von Leitlinien empfohlen werden [4]
  • ein Bluttest ist schnell und einfach durchzuführen
  • weniger risikoreich, da weniger invasiv
  • weniger aufwendig (auch außerhalb von Fachzentren)
  • günstiger und wirtschaftlicher als zum Beispiel PET, MRT oder Lumbalpunktion
  • drei Biomarker scheinen größtes Potenzial für Diagnose von Alzheimer zu haben:
    • Amyloid-beta [11]
    • Tau (ptau181 [9] und pTau217 [10])
    • NfL [11]*
  • * allerdings ist NfL wenig spezifisch für Alzheimer, sondern eher ein unspezifischer Marker für neurodegenerative Prozesse
  • der p-tau217-Plasmatest von ALZpath ist bereits im Handel für Forschungszwecke erhältlich (https://alzpath.bio/), für einen Einsatz in der Diagnostik ist er jedoch bisher nicht zugelassen, hierzu plant der Hersteller aktuell Studien [12]
  • Kombination aus verschiedenen Markern kann Diagnose und Früherkennung erhöhen [13] [14] [15] [16]
  • Kosten-Nutzen-Auswertung: Blut-Biomarker sind eine kosteneffiziente Alternative, allerdings mit geringerer Genauigkeit -> es bedarf mehrere spezifische Biomarker für eine ausreichende Präzision [17]

Screening versus Diagnose – Effektivität eines Tests

  • Einige Marker, die auf eine Alzheimer-Erkrankung hinweisen, sind im Blut bereits nachweisbar, bevor die betroffene Person Symptome entwickelt. Das Screenen von scheinbar gesunden Personen auf eine mögliche, noch unerkannte Erkrankung erscheint mit Bluttests potenziell möglich. Um einschätzen zu können, ob ein Test für die Diagnose einer Einzelperson oder zum Screening einer Gruppe genutzt werden kann, gilt es die ermittelte Sensitivität und Spezifität zu berücksichtigen.

Sensitivität

  • der Test erkennt die die untersuchte Person zuverlässig als krank („positiv“)
  • Mögliche Fehler, die ein Test machen kann:
    • Test ist „falsch negativ“ (Anteil der Erkrankten, die nicht identifiziert wurden)

Spezifität

  • der Test erkennt eine gesunde Person zuverlässig als gesund („negativ“)
  • Mögliche Fehler, die ein Test machen kann:
    • Test ist „falsch positiv“ (Anteil der Gesunden, denen fälschlicherweise Alzheimer diagnostiziert wird)
  • Tests können in der Regel auf gewünschten Wert entweder bei der Sensitivität, oder bei der Spezifität eingestellt werden, der jeweils andere Wert ergibt sich dann daraus
  • grundsätzlich gilt: Je höher der eine Wert ist, desto niedriger ist der andere Wert
  • bei guten Tests sinkt der jeweils andere Wert nicht so schnell
  • alternative Maßzahlen wie zum Beispiel Precision und Recall möglich (etwas anders definiert, aber theoretisch ineinander umrechenbar)

Praktische Anwendungen

  • Für die Praktische Anwendung ist es relevant, wie hoch der Anteil der Positiven und Negativen in der zu untersuchenden Population ist (Prävalenz). Je nach Situation ist die Sensitivität oder die Spezifität wichtiger
  • Screening: Soll ein Screening in der Bevölkerung stattfinden, muss zumeist die Spezifität hoch sein. Da in den meisten Fällen der Anteil der wirklich Positiven gering ist, kann es bei einer Spezifität von „nur“ 98 Prozent schon hohe absolute Zahlen an falsch Positiven geben. Eine niedrigere Sensitivität würde dazu führen, dass nicht alle Fälle gefunden werden.
  • Diagnose: Hier gibt es meist schon den Verdacht der Positivität (Symptome, Voruntersuchungen), der Anteil der wirklich Positiven ist viel höher als einem breiten Screening. Ein Fall soll dann sicher gefunden werden, die Sensitivität muss also sehr hoch sein. Da der Anteil an wirklich Negativen geringer ist, würde eine niedrigere Spezifität in absoluten Zahlen nicht zu so vielen falsch Positiven führen wie im Screening-Fall
  • In der Realität können beide Fälle ineinander übergehen. Neben der Prävalenz sind die (finanziellen, gesundheitlichen, ...) Kosten in jedem Fall unterschiedlich, was bei gleichen Zahlen zu unterschiedlichen Bewertungen führen kann. Aus diesem Grund gibt es keine allgemeinen Regeln, ab wann ein Test gut ist.
  • Kliniker verwenden in ihrem Alltag zur Bewertung eines Tests den Vorhersagewert (PPV, positive predictive value, NPV, negative predictive value). Dieser beantwortet nach einem positiv/negativ Testergebnis die Frage, mit welcher Wahrscheinlichkeit die Testperson nun wirklich krank/gesund ist.
  • Abb. 1: Beispielhafte Darstellung von zwei ROC-Kurven, mit denen das Verhältnis von Sensitivität und Spezifität eines Tests dargestellt werden kann.

AUC und ROC

  • ROC-Kurven (Receiver operating characteristic) können einen Überblick über die diagnostische Güte von Tests geben
  • auf der Y-Achse wird die Sensitivität abgetragen, auf der X-Achse 1 - Spezifität (andere Maßzahlen auf den Achsen möglich)
  • 1 bedeutet dabei 100 Prozent
  • Grundsätzlich: Je näher die Kurve an die obere linke Ecke kommt, desto besser ist der Test (es können gleichzeitig hohe Werte von Sensitivität und Spezifität erreicht werden)
  • für die Gesamtbewertung eines Tests wird gerne die Area under the Curve (AUC) verwendet; sie ist definiert durch den Flächeninhalt unter der ROC-Kurve
  • eine AUC von 0,5 ergibt sich durch eine ROC-Kurve, die der Winkelhalbierenden folgt und ist gleichbedeutend mit einem Test, der die untersuchten Einheiten zufällig zuordnet
  • eine AUC von 1 ist gleichbedeutend mit einer perfekten Klassifikation und wird in der Realität in der Regel nicht erreicht
  • der Nachteil der AUC ist, dass alle möglichen Einstellungen des Tests gleichzeitig bewertet werden; für die praktische Anwendung sind in der Regel bestimmte Einstellungen relevant

Fallstricke

  • ist der Test nicht auf einem externen Datensatz validiert, sind die in der Praxis erreichbaren Ergebnisse meist deutlich schlechter
  • Je nachdem wie viele Tests hinter einer ROC-Kurve liegen, unterliegt der Verlauf der Kurve einer gewissen Unsicherheit (ähnlich wie Standardabweichungen). Liegen insbesondere zwei ROC-Kurven nah beieinander, kann es sein, dass die obere nicht besser ist (statistische Unsicherheit).

Rechenbeispiel

  • AUC, also die Fläche unter der ROC-Kurve ist im hier gezeigten Beispiel bei beiden ROC-Kurven gleich; trotzdem gibt es große Qualitative Unterschiede:
    • bei der grünen Kurve kann eine Sensitivität von über 50 Prozent erreicht werden, ohne dass die Spezifität zu stark abnimmt (Kurve steigt links steil an)
    • die blaue Kurve erreicht früher sehr hohe Werte (nahe 1) für Sensitivität, während die grüne Kurve diese erst erreicht, nachdem der Test quasi nicht mehr spezifisch ist (1 - Spezifität nahe 1) und so quasi alle Tests positiv ausfallen, unabhängig davon, ob ein wirklicher Fall vorliegt
  • um entscheiden zu können, ob ein Test für einen Anwendungsfall hilfreich oder gut genug ist, hilft folgende Überlegung (die Werte für Sensitivität und Spezifität können dabei einer ROC-Kurve entnommen werden):
    • Ein hypothetischer Test für eine Erkrankung, die bei 1 Prozent von 10.000 Testpersonen auftritt, hat eine Sensitivität von 91,7 Prozent und eine Spezifität von 90,8 Prozent. Das würde bedeuten, dass von den 100 Erkrankten 0,917 * 100 = 92 Fälle als solche erkannt werden, also nur 8 Personen nicht. Von den 9900 nicht-Erkrankten würden 9900 * 0,908 = 8989 korrekterweise als nicht erkrankt eingestuft, 911 aber fälschlicherweise als krank. Es werden also fast zehnmal so viele Fälle (92) wie nicht-Fälle (911) als erkrankt klassifiziert.
  • Das obige Beispiel entspricht bei Sensitivität und Spezifität in etwa den Werten der kombinierten Anwendung eines kognitiven Tests und eines Angehörigenfragebogens [18]. Blut- und CSF-Tests schneiden schlechter ab. Diese Güte reicht nicht aus, um ein flächendeckendes Screening zu rechtfertigen [19]. Bei einer angenommenen Prävalenz von rund einem Prozent bei 60-Jährigen [20] wäre die Zahl der falsch positiven Fälle viel zu hoch. Bei einem Screening in jüngeren Bevölkerungsgruppen mit einer deutlichen niedrigeren Prävalenz wäre das Verhältnis zwischen richtig und falsch positiven noch ungünstiger.

Vor- und Nachteile der Frühbestimmung

  • Selbst wenn es eine Methode gibt, um bereits vor Symptombeginn eine Krankheit zu diagnostizieren, so müssen Vor- und Nachteile abgewogen werden, die dieses Wissen mit sich bringen.

Vorteile [22] [23] [24] [25]

  • wenn krankheitsmodifizierende Therapien wie Lecanemab zur Verfügung stehen, die Alzheimer im frühen Stadium verzögern oder sogar aufhalten können
  • Möglichkeit, die Versorgung für die Zukunft frühestmöglich und noch selbstbestimmt zu regeln
  • Anrecht auf eine zutreffende Diagnose („right to know“)
  • frühes Wissen über die Ursache der Symptome führt bei manchen Betroffenen zur Erleichterung und Verbesserung der Bewältigungsmöglichkeiten
  • reversible Ursachen der Alzheimer-Demenz können frühzeitiger erkannt und behandelt werden
  • Schutz des Betroffenen und der Gesellschaft (zum Beispiel durch frühen Verlust des Führerscheins)
  • Recht des Betroffenen auf einen „rationalen Suizid“ inklusive Abwendung finanzieller und Versorgungsbelastungen für Familienmitglieder
  • Möglichkeit der Teilnahme an klinischen Studien zur Erforschung von Diagnoseverfahren und Therapieoptionen sowie für Forschende, geeignete Personen für Studien zu gewinnen
  • pflegende Angehörige haben ausreichend Zeit, sich auf die Rolle als Pflegeperson einzustellen, sowie deren Möglichkeit, frühzeitig Unterstützungsangebote in Anspruch zu nehmen

Nachteile [23] [24] [25] [26]

  • starke emotionale Belastung durch „frühes Wissen“ -> gegebenenfalls Entwicklung suizidalen Verhaltens
  • gegebenenfalls Angst vor invasiver Untersuchung (wie der Lumbalpunktion zur Gewinnung von Biomarkern)
  • Anrecht, eine Diagnose nicht wissen zu wollen („right not to know“)
  • Gefahr der Stigmatisierung der Betroffenen
  • gegebenenfalls negative berufliche Auswirkungen
  • eventuell frühzeitigere Einschränkungen der Autonomie durch zum Beispiel Verlust des Führerscheins
  • Frühdiagnose als Teil der Krankenakte -> (je nach Landesrecht) Veränderungen des Versicherungsschutzes, höhere Beiträge
  • teilweise hohe Kosten (unter anderem PET)
  • Auswirkungen einer falsch-negativen Frühdiagnose -> falsche Gewissheit, „gesund“ zu sein und somit gegebenenfalls keine Inanspruchnahme einer Behandlung
  • Auswirkungen einer falsch-positiven Frühdiagnose sind vielfältig:
    • unnötiger Stress bei den Betroffenen
    • bis hin zum Wunsch nach Euthanasie
    • unnötige Behandlung mit eventuellen unerwünschten Wirkungen
    • unnötiger Stress (wie Angst, Veränderung der Beziehung) bei den Angehörigen

Fazit

  • eine Alzheimerdiagnose vor dem Auftreten von Symptomen birgt Chancen und Risiken und wäre nur sinnvoll, wenn eine wirksame und sichere Therapie erfolgen kann
  • Eine Frühdiagnose vor dem Auftreten von Symptomen muss sehr spezifisch sein, damit keine Gesunden fälschlicherweise mit Alzheimer diagnostiziert werden und eventuell sogar eine teure Therapie mit Antikörpern erhalten, die zu starken Nebenwirkungen führen kann
  • eine früh gestellte Diagnose muss durch weitere aufwändige und kostspielige Methoden bestätigt werden
  • bisherige Bluttests befinden sich immer noch in der Erprobung und werden im Bereich der Forschung, aber noch nicht in der klinischen Diagnostik verwendet
  • etablierte Diagnostikmethoden wie die neuropsychologische Untersuchung, Bildgebung und CSF-Untersuchung sind Bluttests bisher überlegen
  • keiner der bisherigen Tests kann für das Screenen einer scheinbar gesunden Bevölkerung genutzt werden, um mögliche Alzheimer-Erkrankte noch von dem Auftreten von Symptomen zu detektieren
  • für den Einsatz von Antikörpern bei Alzheimer-Erkrankten im Frühstadium können für die Diagnostik nur die etablierten Methoden benutzt werden, die in der S3-Leitlinie Demenzen beschrieben sind [4]

Literaturstellen, die zitiert wurden

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