Risikofaktor Lipoprotein(a): Scheitert die große Hoffnung der Kardiologie?

„Bislang gibt es keine medikamentöse Therapieoption, um dezidiert das Lipoprotein(a) (Lp(a)) zu senken. Da eine Lp(a)-Erhöhung aber bei circa 20 Prozent der Bevölkerung vorliegt und mit einem stark erhöhten Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall, aber auch Herzinsuffizienz, Aortenklappenverkalkung und Schaufensterkrankheit assoziiert ist, besteht durchaus die Hoffnung, dieses Ziel als Ansatz zur Prävention von Herz-Kreislauf-Ereignissen zu etablieren. Durch umfangreiche epidemiologische Untersuchungen wissen wir, dass niedrigere Lp(a)-Werte mit einem niedrigeren kardiovaskulären Risiko einhergehen. Analog zur Senkung des LDL-Cholesterins ist der Rückschluss naheliegend, dass auch eine Absenkung des Lp(a) zu einer Risikoreduktion führen könnte.“

„Aus den Ergebnissen der Lp(a)-Horizon-Studie lässt sich nicht ableiten, dass das Lp(a) kein Therapietarget ist. Es wurde in dieser Studie ein spezifisches Patientenkollektiv mit einer kardiovaskulären Vorerkrankung (Herzinfarkt, Schlaganfall und Schaufensterkrankheit) mit einer Substanz (Pelacarsen) untersucht, welche durchschnittlich zu einer Lp(a)-Senkung von 74 Prozent führte. Die Dauer der Beobachtungszeit betrug im Median 4,7 Jahre. Diese ist bei bereits lebenslang stark erhöhten Lp(a)-Werten möglicherweise zu kurz. Außerdem ist die Lp(a)-Reduktion bei sehr hohen Ausgangswerten möglicherweise zu gering, um das vom Lp(a) ausgehende Zusatzrisiko zu neutralisieren. Aufgrund von Überempfindlichkeitsreaktionen hatten außerdem 21 Prozent der Probanden vorzeitig die Therapie mit Pelacarsen beendet, so dass hier ein beträchtlicher Teil nicht die gesamte Studiendauer absolvierte. Das schmälert die statistische Aussagekraft der Ergebnisse.“

„Das Studienkollektiv wies bereits eine sehr gute Einstellung der traditionellen Herz-Kreislauf-Risikofaktoren auf. So lag das LDL-Cholesterin im Durchschnitt bei 65 Milligramm pro Deziliter, 95 Prozent nahmen Statine, zusätzlich 56 Prozent den Cholesterinabsorptionshemmer Ezetimib und 11 Prozent erhielten ebenfalls als fettstoffwechselmodifizierende Medikation einen PCSK9-Hemmer, der nicht nur das LDL-Cholesterin, sondern auch das Lp(a) um circa 30 Prozent senkt. Auch der Blutdruck war in dieser Studie optimal eingestellt, sodass die Risikofaktoreinstellung abseits des Lp(a) hier ein Maß erreicht hat, das sonst in keinem anderen Kollektiv einer Studie zur Sekundärprävention jemals vorkam.“

„Auch in den früher durchgeführten Studien zur Fettstoffwechselmodifikation sah man die stärksten Effekte in der Ereignisratenreduktion, wenn das Ausgangsrisiko sehr hoch war – anders als in der Lp(a)-Horizon-Studie. Das würde auch erklären, dass in dieser Studie mit der Probandenzahl, der Beobachtungsdauer und dem Maß an Lp(a)-Senkung keine messbaren Effekte zu erzielen waren.“

„Die aktuell noch in der klinischen Prüfung befindlichen siRNA-Therapeutika Olpasiran und Lepodisiran haben deutlich stärkere Lp(a)-senkende Eigenschaften (über 90 Prozent) und weisen längere Dosierintervalle auf. Daher besteht Anlass zur Hoffnung, dass in diesen Studien ein Effekt auf die kardiovaskuläre Ereignisrate messbar sein wird.“

„Die Ergebnisse zeigen lediglich, dass bei stark erhöhten Lp(a)-Werten und etablierter Herz-Kreislauf-Erkrankung bei einer sehr guten Einstellung der traditionellen Risikofaktoren niedrigere Lp(a)-Werte nicht automatisch zu einer Verringerung von Herzinfarkten und Schlaganfällen führen. Dieser Effekt ist bereits in einer anderen Datenanalyse mit mehr als 270.000 Patienten beschrieben worden [1].“

„Die Häufigkeit der Lp(a)-Testung nimmt zu, sie liegt je nach Fachdisziplin bei 3 bis 20 Prozent [2]. Das Bewusstsein des Lp(a) als Risikoprädiktor steigt jedoch kontinuierlich an, sodass auch gemäß den Empfehlungen der Fachgesellschaften ESC (European Society of Cardiology) und EAS (European Atherosclerosis Society) eine Testung einmal im Leben eines erwachsenen Menschen stattfinden sollte, um diejenigen mit einem besonders stark erhöhten Risiko frühzeitig zu detektieren. Denn die Kenntnis eines aktuell nicht modifizierbaren Risikofaktors führt zu einer stringenteren Einstellung aller herkömmlichen Risikofaktoren, die ebenso zur Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beitragen. Dadurch kann die Häufigkeit der Herz-Kreislauf-Erkrankungen deutlich gesenkt werden, die immer noch an erster Stelle der Todesursachenstatistik stehen. In diesem Sinne gilt dann auch für die Primärprävention: Mehr gesunde Lebensjahre trotz erhöhtem Lipoprotein(a) durch effektive Prävention!“

„Es gibt sehr überzeugende Daten aus unzähligen Studien, dass hohe Lp(a)-Konzentrationen mit einem hohen Herz-Kreislauf-Risiko zusammenhängen. Zudem sind sehr viele Menschen davon betroffen. Die genetischen Daten haben einen ursächlichen Zusammenhang zwischen hohem Lp(a) und dem Risiko sehr stark unterstützt und sind nach wie vor gültig. Dies hat natürlich die Erwartungen stark beflügelt, dass eine medikamentöse Senkung von Lp(a) auch das kardiovaskuläre Risiko senkt.“

„Diese Hoffnung hat durch die aktuelle Studie natürlich einen Dämpfer erhalten und man muss sich die Frage stellen, ob die Ursache dafür an der Art des Medikamentes, im Studiendesign, in der Auswahl der Patient:innen oder daran liegt, dass es vielleicht kein gutes Therapietarget ist. Dazu braucht es unbedingt auch die Studienergebnisse der anderen laufenden Studien, die sich in vielerlei Hinsicht unterscheiden. Das Buch ist hier noch nicht geschlossen.“

„Das kann man nach wie vor nicht mit Sicherheit sagen. Einer der wichtigsten Aspekte dürfte sein, dass die Risikofaktoren bei den Studienteilnehmer:innen sehr gut behandelt waren (LDL-Cholesterin, Blutdruck und Weitere). Häufige Nebenwirkungen hatten zudem bei einem hohen Anteil der mit Pelacarsen behandelten Teilnehmer (20,9 Prozent) zum Absetzen des Medikamentes geführt.“

„Die anderen in Testung befindlichen Medikamente unterscheiden sich im Wirkprinzip, in den Einschlusskriterien – zum Beispiel höhere Lp(a)-Werte, teilweise auch bereits Patient:innen in der Primärprävention, also etwa Patient:innen, die noch keinen Herzinfarkt erlitten hatten –, der Definition der Endpunkte, der Verträglichkeit, und so weiter. Die Ergebnisse dieser Studien gilt es abzuwarten, bevor hier endgültige Schlüsse gezogen werden können.“

„Es gilt nach wie vor die Empfehlung, dass Lp(a) bei jedem mindestens einmal gemessen werden soll. Im Falle eines hohen Wertes sollten eventuell vorhandene andere Risikofaktoren so gut wie möglich behandelt werden, um das Gesamtrisiko zu reduzieren. Manche werden vielleicht einwenden, dass man dies ja ohnedies tun sollte. Leider wird die Behandlung dieser Risikofaktoren in der Praxis oft nur sehr halbherzig durchgeführt und sollte bei einem hohen Lp(a)-Wert eine höhere Aufmerksamkeit erhalten.“

„Man schätzt, dass der Anteil der Menschen in unseren Breiten, die eine Lp(a)-Messung bereits erhalten haben, im unteren einstelligen Prozentbereich liegt.“

Auf die Frage, ob man weiterhin einmal im Leben Lp(a) messen sollte:
„Ja, denn die Feststellung des Lp(a)-Wertes verbessert die Einschätzung des Herz-Kreislauf-Risikos einer Person sehr deutlich. Lp(a) sollte dabei unbedingt immer im Kontext mit den anderen traditionellen Risikofaktoren bewertet werden. Daraus ergeben sich nämlich die präventiven beziehungsweise therapeutischen Empfehlungen für diesen Menschen.“

„Aus epidemiologischen Studien sowie genetischen Analysen gibt es eindeutige Hinweise, dass ein erhöhtes Lipoprotein(a) (Lp(a)) mit einer höheren Inzidenz von Herz-Kreislauf-Ereignissen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall und periphere Atherosklerose im Laufe des Lebens einhergeht. Bisher gab es keine gezielte Therapie zur Senkung des Lp(a).“

„In vorherigen Phase-II-Studien konnte gezeigt werden, dass mit Pelacarsen, das die Bildung von Lp(a) in der Leber blockiert, eine dramatische Senkung des im Blut zirkulierenden Lp(a) von über 70 Prozent erzielt werden kann. Somit konnten bei der überwältigenden Mehrheit der untersuchten Probanden die erhöhten Lp(a)-Werte in den Normbereich abgesenkt werden. Dies weckte natürlich die berechtigte Hoffnung, dass hiermit auch die mit erhöhten Lp(a)-Werten einhergehenden kardiovaskulären Ereignisse reduziert werden können. Da derzeit mehrere Pharmafirmen Präparate zur Senkung von Lp(a) in der Entwicklung und klinischen Testung haben, wurde auch eine entsprechende Medienkampagne zur Bedeutung von Lp(a) breit aufgelegt, um in der Bevölkerung Bewusstsein zu schaffen.“

„Das neutrale Ergebnis der Studie, dass im Vergleich zum Placebo keine Reduktion der kardiovaskulären Ereignisrate erzielt werden konnte, gilt natürlich nur für dieses Präparat und die in die Lp(a)HORIZON-Studie eingeschlossene Patientengruppe – also Patienten mit vorbestehender klinischer Atherosklerose-Manifestation. Allerdings bleibt zu bemerken, dass trotz massiver Lp(a)-Senkung von über 70 Prozent und fast fünfjähriger Nachbeobachtungszeit bei mehr als 8000 Patienten kein Effekt nachweisbar war. Die Ergebnisse legen allerdings einen Schluss nahe: Bei exzellent vorbehandelten Patienten ist die zusätzliche Lp(a)-Senkung um über 70 Prozent mittels Pelacarsen für fünf Jahre kein Behandlungsziel, um Herz-Kreislauf-Ereignisse zu reduzieren.“

„Das am meisten überraschende Ergebnis der Studie ist, dass es keinerlei Signal für einen positiven Effekt von Pelacarsen auch in allen Subgruppen-Analysen über den primären Endpunkt hinaus gab. Gleichgültig, ob die Baseline-Lp(a)-Werte besonders hoch waren, die Senkung durch Pelacarsen besonders ausgeprägt war, besondere Risikogruppen analysiert wurden oder die Dauer der vorbestehenden atherosklerotischen Erkrankung vor Studieneinschluss berücksichtigt wurde: Es wurden weder kombinierte Endpunkte noch einzelne Herz-Kreislauf-Ereignisse beeinflusst. Dies legt den Schluss nahe, dass in der untersuchten Patientengruppe eine fast fünfjährige ausgeprägte Lp(a)-Senkung keinerlei Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse hat.“

„Hervorzuheben ist, dass die eingeschlossenen Patienten zu Beginn der Studie bereits exzellente LDL-Cholesterin-Werte von im Mittel 65 Milligramm pro Deziliter hatten, ein Wert, der bisher in keiner Studie zu Einschluss erreicht worden war. Das bedeutet, dass die Patienten hervorragend ‚vorbehandelt‘ waren, sodass möglicherweise die zusätzliche Lp(a)-Senkung keinen zusätzlichen Effekt hatte.“

„Inwieweit zukünftige Studien mit anderen Lp(a)-Senkern, die eine Senkung über 90 Prozent erreichen können, eine bessere Wirksamkeit hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse erzielen können, bleibt abzuwarten. Desgleichen bleibt abzuwarten, inwieweit sich eine Lp(a)-Senkung in der Primärprävention bei nicht vorerkrankten Patienten auswirkt. Umfangreiche Endpunktstudien hierzu sind im Gange, mit ersten Ergebnissen ist in zwei Jahren zu rechnen.“

„Menschen mit erhöhten Lp(a)-Werten sollten weiterhin alles tun, um ihre LDL-Cholesterin-Werte so niedrig wie möglich zu halten. Denn die Kombination von erhöhten Lp(a)- und LDL-Cholesterin-Werten ist in epidemiologischen Studien besonders nachteilig für kardiovaskuläre Erkrankungen. Ich denke, dass aufgrund der Medienkampagne sicherlich über 40 Prozent der Menschen über 40 Jahren ihren Lp(a)-Wert bereits gemessen haben.“

Auf die Frage, ob man weiterhin einmal im Leben Lp(a) messen sollte:
„Ja, da es ein kardiovaskulärer Risikofaktor ist, der mit Lebensstil und LDL-Cholesterin-Kontrolle in seinen Auswirkungen beeinflussbar ist, auch wenn der Wert dadurch nicht direkt absinkt.“

„Lipoprotein(a) (Lp(a)) ist ein spezielles Blutfett, das an ein Eiweiß (Apoprotein a) gebunden ist. Es besitzt zwei Besonderheiten. Die Konzentration des Lp(a) ist rein genetisch bestimmt und somit unabhängig von Ernährung oder Körpergewicht. Zudem wird Lp(a) als Risikofaktor für zukünftige Herzinfarkte und Schlaganfälle zusätzlich zu den ‚normalen‘ Blutfetten diskutiert. Bisher war eine Senkung des Lp(a) weder durch eigenes Verhalten noch medikamentös möglich. Daher ist mit dem neuen Lp(a)-senkenden Therapieverfahren die Hoffnung verbunden, zukünftige Herzinfarkte und Schlaganfälle bei Patien:innen mit erhöhten Lp(a)-Werten und erhöhtem Risiko für diese Ereignisse zu reduzieren.“

„Klassische Risikofaktoren sind durch eigenes Verhalten sowie Medikamente sehr gut beeinflussbar – wie hoher Blutdruck, hoher Blutzucker oder hohe Blutfettwerte. Im Gegensatz zu diesen Risikofaktoren ist die Assoziation zwischen Lp(a)-Konzentration oder -Aktivität und zukünftigem Auftreten von Herzinfarkten oder Schlaganfällen deutlich schwächer. Dieser Zusammenhang ist vor allem bei ganz exorbitant erhöhten Lp(a)-Werten zu beobachten. Nun liegen erstmals Studienergebnisse zu einer Lp(a)-senkenden Therapie vor. Trotz einer dauerhaften Senkung der Lp(a)-Aktivität und -Konzentration zeigt sich kein Zusammenhang mit einer Reduktion zukünftiger Herzinfarkte und Schlaganfälle. Zusammenfassend bestehen somit Zweifel, ob Lp(a) grundsätzlich ein sinnvolles medikamentöses Behandlungsziel darstellt.“

„Nach Herzinfarkt, Schlaganfall oder schwerer Atherosklerose und bei erhöhter Lp(a)-Konzentration beziehungsweise -Aktivität wurde die Lp(a)-Konzentration bei den Patient:innen, die Pelacarsen erhalten haben, dauerhaft gesenkt. Diese Senkung war nicht mit einer Reduktion zukünftiger Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall, der Notwendigkeit einer operativen oder katheterbasierten Behandlung der Herzkranzarterien oder gar Tod verbunden. Es zeigt sich ein vollständig neutraler Effekt.“

„Drei Erklärungen für dieses Ergebnis bieten sich an: Erstens: Lp(a) besitzt nicht den erwarteten Einfluss auf das Entstehen von Atherosklerose, zukünftiger Herzinfarkte oder Schlaganfälle und ist somit kein geeignetes therapeutische Ziel. Zweitens: Das Medikament Pelacarsen besitzt keine ausreichende Qualität und senkt Lp(a) nicht stark genug. Drittens: Die Patient:innen in der Lp(a)HORIZON-Studie waren schon sehr gut bezüglich ihrer Risikofaktoren eingestellt, somit ist der zusätzlich schützende Effekt durch die Lp(a) Senkung nicht mehr wirksam.“

„Menschen mit (stark) erhöhten Lp(a)-Spiegeln sollten alle anderen Risikofaktoren wie Blutfette, Blutdruck und Blutzucker sehr gut einstellen, mit präventivem Verhalten das Körpergewicht im Griff haben – und sich vor allem nicht zu sehr sorgen.“

„Wie viele Menschen im DACH-Raum den eigenen Lp(a)-Spiegel kennen, ist mir unbekannt.“

Auf die Frage, ob man weiterhin einmal im Leben Lp(a) messen sollte:
„Lp(a)-Werte sollten weiterhin einmal im Leben gemessen werden, um neben den bedeutenden Risikofaktoren diesen ergänzenden Wert zu kennen. Er kann eine zusätzliche Entscheidungshilfe sein, inwieweit eine konsequente blutfettsenkende Therapie besonders sinnvoll ist. Sehr interessant wäre eine Analyse, inwieweit in der Lp(a)HORIZON-Studie die Ausgangswerte von Lp(a) selbst mit zukünftigen kardiovaskulären Ereignissen assoziiert sind.“