Alzheimer-Antikörper Donanemab ist klinisch wirksam

„Die Ergebnisse der Pressemitteilung zu Donanemab schauen wirklich sehr gut aus. Donanemab ist nun der zweite anti-Aβ-Antikörper, der ganz klar den Gedächtnisverlust verlangsamt.Sicherlich ist mit Blick auf die Nebenwirkungen und eine bessere Wirksamkeit der Therapienoch vieles zu verbessern, aber die Reduzierung von Amyloid ist damit sicherlich der richtige Ansatz, um die Krankheit zumindest zu verlangsamen.Und eines sollte jetzt nun auch endlich mal klar sein, die Amyloid-Hypothese ist keine Hypothese mehr, sondern ein Fakt!“

„Zunächst möchte ich dem Lilly-Team zu den überzeugenden Daten gratulieren. 34 Prozent der Studienteilnehmer zeigten eine signifikante Reduktion der Plaque-Level nach sechs Monaten und 71 Prozent der Teilnehmer erreichten eine signifikante Clearance nach zwölf Monaten Behandlungszeit. 47 Prozent der Studienteilnehmer zeigten keine Abnahme der ,CDR-SB‘, ein Schlüsselmaß für die Schwere der Krankheit nach einem Jahr Behandlung (verglichen mit 29 Prozent der Teilnehmer, die das Placebo erhielten). 52 Prozent der Studienteilnehmer beendeten die Studie nach einem Jahr und 72 Prozent beendeten die Studie nach 18 Monaten mit dem jeweiligen Ergebnis der völligen Plaque-Clearance.“

„Die Teilnehmer, die mit dem Verum behandelt wurden, zeigten eine 40 Prozent geringere Abnahme bei der Fähigkeit, nach 18 Monaten Behandlungszeit Alltagsaufgaben zu erfüllen. Die Teilnehmer, die mit Donanemab behandelt wurden, hatten ein 39 Prozent geringeres Risiko, zum nächsten Stadium der Krankheit fortzuschreiten, verglichen mit den Placebo-Empfängern.“

„In meinen Augen ist das der erste überragende Behandlungserfolg der Alzheimererkrankung mit einem Antikörper und ist dem Produkt von EISEI/Biogen/BioArctic, dem Antikörper Lecanemab, in allen zuvor genannten Parametern weit überlegen. Woher kommen nun die überraschende Potenz und die Leistungsfähigkeit dieses Medikaments? Das Target ist pyroGluAβ, das in den letzten 23 Jahren durch Forscher des deutschen Biotechunternehmens Probiodrug identifiziert und charakterisiert wurde. Es ist verantwortlich für die sogenannte Aggregations-Stimulation, es ist besonders neurotoxisch. Probiodrug, heute Vivoryon, hat selbst ein kleines Molekül, PQ912 (Varoglutamstat) in zwei klinischen Phase-IIb-Studien – in Europa und den USA, die Zwischenergebnisse werden 2023 beziehungsweise 2024 erwartet. Schon die initiale Phase-I-Studie zeigte ähnliche Kognitionsverbesserung in sehr kurzer Zeit.“

„Die Firma hat die bahnbrechenden Ergebnisse in Tierversuchen 2008 und 2012 publiziert [1] [2]. Ursache ist ein Enzym, Glutaminyl-Zyklase, dessen überraschende Fähigkeit, die Position Glu3 des Amyloidpeptids zu pGlu umzuformen, 2004 und 2009 entdeckt wurde [3] [4]. Im Unterschied zu Donanemab und Lecanemab verursacht dieses kleine Molekül keine Hirnschwellungen oder Hirnblutungen. Nichtdestotrotz sind die Lilly-Daten ein faszinierender Proof-of-Concept für diesen Therapieansatz.“

„Es ist eine für die Betroffenen und auch für das Forschungsfeld sehr wichtige Nachricht, dass laut Pressemitteilung Donanemab als weiterer Anti-Amyloid-Antikörper nach Lecanemab Wirksamkeit in einer Phase-III-Studie gezeigt hat. Damit wird dieses Therapieprinzip überzeugend gestärkt und man kann von einem kausalen Behandlungsansatz gegen die Alzheimer-Krankheit ausgehen. Inwiefern sich die einzelnen Antikörper gegen Amyloid in Bezug auf Wirksamkeit und Nebenwirkungen relevant unterscheiden, wird eine genaue Analyse der Studiendaten und hoffentlich der Einsatz in der Versorgung ab dem nächsten Jahr zeigen.“

„Die neuen Ergebnisse der TRAILBLAZER-ALZ 2-Studie sind ermutigend, da sie nahelegen, dass die Reduktion der Amyloidbeladung des Gehirns durch den Antikörper Donanemab zu einer in großen Gruppenanalysen messbaren Verlangsamung der kognitiven Verschlechterung bei der Alzheimer-Krankheit beitragen kann. Die Stärke des in der Pressemitteilung zu TRAILBLAZER-ALZ 2 berichteten Effekts ist gut vereinbar mit den Ergebnissen voriger Studien mit den Antikörpern Aducanumab und Lecanemab, aber auch mit den negativen Ergebnissen von Gantenerumab. In der Zusammenschau sprechen alle bisherigen Ergebnisse zwar für einen nachweisbaren, aber geringen Effekt der Amyloid-Antikörper auf die kognitive Leistung über 18 Monate. Für den einzelnen Patienten wird die positive Wirkung nach 18 Monaten kaum spürbar sein, die Hoffnung ist, dass die Effekte über längere Zeiträume anhalten, was bislang aber noch nicht gezeigt wurde. Auf Basis der ermutigenden Ergebnisse zu den Anti-Amyloid-Antikörpern, nun bestätigt für Donanemab, eröffnet sich auch eine Perspektive für zukünftige Kombinationstherapien. TRAILBLAZER-ALZ 2 bietet hier einen interessanten Ansatzpunkt, da erstmalig in dieser Phase-III-Studie der Antikörper nur gegeben wurde, bis Amyloid im Gehirn, gemessen mit Amyloid-PET, auf Normalwerte reduziert war und die Behandlung dann pausiert wurde. Zukünftig könnten in einer solchen Behandlungspause andere Therapieansätze, die zum Beispiel die Amyloidproduktion hemmen, zum Einsatz kommen. Zu beachten ist aber auch, dass angesichts der klinisch bisher geringen Effektstärken, die Nebenwirkungen von Donanemab ebenso wie die von Lecanemab insbesondere bezüglich Hirnschwellungen und Hirnblutungen sehr hoch zu gewichten sind, wenn im Falle einer Zulassung zukünftig im Einzelfall für oder gegen eine Behandlung zu entscheiden wäre.“

„Auch Donanemab ist leider kein Gamechanger für die Betroffenen, aber möglicherweise ein nächster Schritt in die richtige Richtung. Es kann die Alzheimer-Krankheit weder heilen noch stoppen, aber auch wie Lecanemab zumindest den kognitiven Abbau verlangsamen. Im Vergleich zu Lecanemab (27 Prozent) konnte Donanemab (36 Prozent) den kognitiven Abbau etwas stärker verlangsamen, aber dieser Effekt wurde teuer erkauft: Die Nebenwirkungen wie Hirnschwellungen und Hirnblutungen (ARIA) waren stärker als bei Lecanemab, und es sind sogar zwei Menschen daran gestorben, möglicherweise sogar ein dritter.“