Moderatorin [00:00:00] Herzlich willkommen zum Press Briefing "Antikörpertherapien bei Alzheimer". Mein Name ist Annegret Burkert und ich bin Redakteurin für Medizin und Lebenswissenschaften hier beim Science Media Center. Heute Nacht wurden auf der Konferenz "Clinical trial on Alzheimer's disease" in San Francisco und zeitgleich auch im "New England Journal of Medicine" wichtige Daten zu dem Alzheimer-Antikörper Lecanemab der Pharmafirma Eisai and Biogen veröffentlicht. Sowohl der primäre als auch der sekundäre Endpunkt der Studie konnten erreicht werden. Das heißt, der Rückgang der Gehirnleistung bei den Patienten konnte im Laufe der 18-monatigen Behandlung verlangsamt werden und zudem konnte erstmals in einer relevanten Phase-III-Studie ein eindeutiger Zusammenhang zwischen einer Verringerung von Amyloid im Gehirn und einem verlangsamten kognitiven Abbau dokumentiert werden. Dennoch: Das Medikament ist jetzt kein Wundermittel und auch nicht die Heilung des Leidens. Wir wollen hier heute mit zwei Forschenden darüber sprechen, was diese Ergebnisse für Patienten mit Alzheimer-Demenz bedeuten können, wie die Daten einzuordnen sind in das Feld der Alzheimerforschung, das jetzt schon viele Rückschläge zu verkraften hatte. Zwei weitere Antikörperkandidaten, die auf dieses Amyloid zielen, Aducanumab und Gantenerumab konnten kürzlich in klinischen Studien nicht überzeugen, und nun zeigt der dritte Antikörper Lecanemab einen moderaten Nutzen, kann zudem aber in seltenen Fällen gegenüber Placebo häufiger zu ernsten Nebenwirkungen wie Hirnschwellungen und Blutungen führen. Nun steht also die Frage im Raum: Reicht das für eine behördliche Zulassung? Wem helfen diese Antikörper außer der Forschung selbst, die Prozesse im Gehirn von Alzheimerpatienten wirklich besser verstehen zu können? Und welche Patienten profitieren, welche eher nicht? Und welche Risiken sind zu beachten? Diese Fragen und natürlich Ihre Fragen wollen wir hier heute mit zwei ausgewiesenen Experten besprechen. Anwesend ist Professor Dr. Frank Jessen. Er forscht an der Früherkennung von Alzheimer und leitet auch ein Zentrum zur Alzheimerprävention an der Uniklinik Köln. Und anwesend ist auch Professor Dr. Hans Ulrich Demuth. Er kommt aus dem Forschungsbereich der Wirkstoffforschung und hat selber einen Antikörper und ein kleines Molekül zur Therapie von Alzheimer entwickelt. Und er kennt sich auch in dem Dschungel der Amyloide und Antikörper gegen Alzheimer bestens aus. Guten Tag.
Hans-Ulrich Demuth [00:02:22] Guten Tag. Frau Burkert, danke für die Einladung.
Frank Jessen [00:02:26] Vielen Dank für die Einladung.
Moderatorin [00:02:27] Ja, schön, dass Sie da sind. Also, erstmals können die bisher vorliegenden Daten der Studie zu Lecanemab unabhängig begutachtet werden. Ich komme erstmal zu Ihnen, Herr Jessen. Was sind die wichtigsten Erkenntnisse der Studie? Und wo ist Ihrer Interpretation nach Vorsicht angebracht bei der Begutachtung der Daten?
Frank Jessen [00:02:51] Also ich glaube, dass das Besondere an dieser Studie ist, dass es erstmalig gelungen ist, überzeugend, also statistisch überzeugend, nachzuweisen, dass die Reduktion von Amyloid, was ja schon seit Jahrzehnten als ein wesentlicher Bestandteil der Pathogenese oder der Entwicklung der Alzheimererkrankung, der Ursache der Alzheimererkrankung angesehen wird, dass eine Reduktion zu einem statistisch robusten klinischen Verzögerungseffekt des Verlaufs führt im Vergleich zu Placebo. Man kann schon seit längerer Zeit die Amyloide reduzieren durch Immunansätze. Das war vor längerer Zeit so, dass man darauf ganz große Hoffnung gelegt hat, dass man gedacht hat, wenn das gelingt, dann ist die Krankheit substanziell gestoppt. Es gab dann viele Rückschläge. Und jetzt ist es eben, wie gesagt, erstmalig gelungen, dass man sowohl das Amyloid reduziert wie [auch] einen klinisch robusten, signifikanten Verzögerungseffekt erzielt. Es gab letztes Jahr eine Geschichte mit dem Antikörper Aducanumab. Da war es auch der Fall, dass man das Amyloid deutlich reduzieren konnte. Da war aber die Datengrundlage für die klinische Wirksamkeit uneindeutig und letztendlich nicht überzeugend. Es gab abgebrochene Studien, von denen aber auch nur eine positiv war. Das hat zu einer umstrittenen Zulassung in den USA von dieser Substanz geführt, nicht in Europa. Und das Besondere hier ist, dass wir es jetzt mit einer auf jeden Fall klar zu Ende geführten, sozusagen nach besten Standards gemachten Studie [zu tun haben], die eben diese Kombination aus Amyloidreduktion und Verzögerung des Krankheitsverlaufs zeigt. Das ist in meinen Augen ein Meilenstein in der Alzheimerforschung. Ohne Zweifel.
Moderatorin [00:04:51] Und wo denken Sie, gibt es vielleicht Punkte, bei denen man vorsichtig sein sollte? Also vielleicht in Bezug auf die Nebenwirkungen ...
Frank Jessen [00:05:04] Also ich glaube, es gibt jetzt vielleicht noch ein paar Punkte dazu zu sagen. Zunächst einmal muss man wissen, es handelt sich hierbei nicht um ein heilendes Medikament, und es handelt sich auch nicht um ein Medikament, was in der Lage ist, die Erkrankung vollständig zum Stillstand zu bringen. Das heißt, die Erkrankung schreitet auch weiter fort. Auch die Symptome schreiten weiter fort, aber deutlich verlangsamt. Das ist aber auch, glaube ich, nach allem, wo wir heute stehen, eine realistische Erwartung an ein Medikament. Die Alzheimererkrankung ist von der Biologie her äußerst komplex, wie wir ja zunehmend verstehen. Und jedes Medikament, was nur einen, sag ich mal, pathologischen Mechanismus adressiert, wird meiner Überzeugung nach, kaum stärkere Effekte erzielen können. Stärkere Effekte werden wir wahrscheinlich nur mit Kombinationen von Behandlung erzielen können. Also das muss man zunächst mal verstehen, dass das eine Verzögerung ist und die Patienten aber trotzdem sich verschlechtern. Aber es ist eben eine deutliche Stabilisierung oder Verzögerung des Fortschreitens im Vergleich zu Placebo. Die Nebenwirkungen kennen wir von diesen Antikörpern auch schon. In erster Linie sind das Veränderungen, die man in der Kernspintomographie im Gehirn sieht. Veränderungen, die wahrscheinlich auf Veränderungen der Durchlässigkeit der Hirngefäße, der kleinen Hirngefäße, zurückzuführen sind; wo es zu Veränderungen der Flüssigkeitsbalancen kommt im Gehirn, was man auch als ein Ödem bezeichnen kann, und auch zu punktuellen Blutungen kommen kann. Das hört sich erstmal dramatisch an, und wenn man die Kernspinbilder sieht als Kliniker erschrickt man auch teilweise, wenn man diese Bilder sieht, was da los ist im Gehirn. Wir wissen allerdings aus verschiedenen Studien, dass meistens im Regelfall die Patienten davon gar nichts merken komischerweise und diese Veränderungen auch nur übergangsweise sind und hinterher sich wieder zurückbilden. Wenn die Patienten was merken, sind es meistens leichte Symptome wie Schwindel oder so etwas. Einzelfälle sind beschrieben in den Studien von einem epileptischen Krampfanfall. Und es sind auch Einzelfälle beschrieben – jetzt nicht, glaube ich, in dieser Publikation im "New England Journal of Medicine", aber vor zwei, drei Tagen in "Science" – ist ein Fall beschrieben worden, wo es dann auch zu einer tödlichen Hirnblutung kam bei einem Patienten, der die Therapie bekam und gleichzeitig einen Schlaganfall mit nachfolgender Lysetherapie hatte. Und diese Lysetherapie hat zu einer großen Hirnblutung geführt. Und in der Publikation ist auch noch ein anderer Fall beschrieben, bei dem es bei einem Menschen, der einen Gerinnungshemmer hatte, [zu einer] Hirnblutung [kam]. Also wir haben es mit Nebenwirkungen zu tun, die muss man monitorieren, und in ganz seltenen Fällen vielleicht sogar mit sehr schwerwiegenden. Und wir müssen jetzt eben genau prüfen, für welche Patienten kommt dieses Präparat nicht in Frage. Und ich glaube, dass zum Beispiel Patienten die Blutgerinnungsmedikamente nehmen, dass man da extrem vorsichtig sein muss. Aber das sind alles Sachen, die kommen jetzt, glaube ich, in den nächsten Schritten.
Moderatorin [00:08:15] Ja, danke, Herr Jessen. Herr Demuth. Ich möchte noch mal zurückgehen und auch Sie fragen: Welche Erkenntnisse halten Sie für die wichtigsten aus der Studie?
Hans-Ulrich Demuth [00:08:26] Ich will erstmal Herrn Jessen folgen, weil nach dem Fehler von Aducanumab bei Biogen vor ein paar Jahren ist das ein deutlicher Fortschritt, das müssen wir feststellen, der im Prinzip für die Alzheimerforschung ganz wesentliche Schritte in die Zukunft weist. Inwieweit die Anti-Abeta-Therapie mit Antikörpern (Abeta ist die Kurzform von Amyloid-beta; Anm. d. Red.), die die Abeta-Moleküle, in dem Fall konkret die Fibrillen auflösen, eine sinnvolle Therapie ist, das wird die Zukunft zeigen. Das ist nicht meine Meinung. Ich bin der Meinung, die Gefahr besteht, dass diese Antikörper Plaque auflösen beziehungsweise Fibrillen auflösend wirken und im Grunde genommen toxische Moleküle, die sich schon gebildet haben, freisetzen und dass eine Intoxikation über die lange Sicht mit diesen Antikörpern möglich scheint. Das ist kein Abstrich zu dem jetzigen Ergebnis. Ich finde die statistische Signifikanz fantastisch. In der höchsten Stufe sind das nach 18 Monaten 27 Prozent, [so] hat das Lecanemab die Progression reduziert. Das ist schon ein bedeutender Fortschritt, und dort würde ich es auch stehen lassen.
Moderatorin [00:09:44] Wie ordnen sich denn die Ergebnisse in das Feld der Antikörpertherapien gegen Amyloid ein?
Hans-Ulrich Demuth [00:09:52] Na ja, das ist quasi das, was man zusammengefasst sagen kann: Wir fangen an mit Pfizers Bapineuzumab, was ein Schuss in den Ofen war, weil im Grunde genommen die Studien – das ist auch ein wesentlicher Aspekt – hier ist eine gut organisierte und gut geplante Studie durchgeführt worden. Bapineuzumab hatte damals den Nachteil, dass im Grunde genommen Patienten querbeet, also nicht altersunabhängig, aber im Grunde genommen auch mittelgradig kranke Alzheimerpatienten involviert worden sind. Das gleiche gilt für Solanezumab von Lilly, die daran gescheitert sind, dass im Prinzip die Studiendurchführung und die Studienausführung sich geändert hat. Dass man das zunehmend gemacht hat mit Patienten, die noch keine lange Diagnose haben und die man also als frühe Alzheimerpatienten bezeichnen kann, mit einer höheren Wahrscheinlichkeit Erfolge zu erzielen. Und das gilt insbesondere für das Lecanemab im Vergleich zu den anderen. Aducanumab ist natürlich genauso unglücklich gewesen. Raus und im Vergleich wichtiger scheint mir Donanemab von Lilly, das targetiert ein anderes Molekül. Das Lecanemab targetiert im Prinzip diese, ich sag es jetzt mal einfach, die Knicke in den Abeta-Molekülen, die zur Aggregation, zu den Fibrillen führen, während das Donanemab im Prinzip Post-translationale Modifikationen, [also] N-terminal trunkierte Abeta-Moleküle, die zu einem Pyro-Glu-Peptid umgeformt worden sind, zu großen Teilen targetiert. Und das sind zwei verschiedene Ansätze. Das eine, nach meiner Meinung, targetiert die am meisten giftigen Moleküle, das andere die Fibrillen bildenden Moleküle. Was sich von beiden in der Zukunft durchsetzen wird, das wird die Zeit und es werden die Studien zeigen.
Moderatorin [00:12:00] Herr Jessen, dazu würde mich Ihre Einschätzung interessieren.
Frank Jessen [00:12:04] Ja, ich glaube man muss schon genau, wie Herr Demuth ausgeführt hat, man muss schon verstehen, dass nicht Antikörper gleich Antikörper ist. Man denkt ja gerne so, wenn man da nicht so eingedacht ist: Ja, wie kann es sein, jetzt sind zwei, drei Antikörper negativ gewesen, wieso kann der jetzt positiv sein? Das kann doch nicht stimmen. Da muss man eben schon wissen, dass diese Antikörper zwar alle irgendwo in diesem Amyloidmechanismus sind – es gibt auch andere Antikörper – die Entwicklungen, über die wir sprechen, sind alle in dieser Amyloidkaskade. Und man versteht zunehmend mehr, dass es wichtig ist, an welcher Stelle der Amyloidprozessierung die Antikörper angreifen müssen. Man weiß heute, dass wahrscheinlich das alleinige Wegräumen dieser Plaques keine wirkliche Wirksamkeit hat. Wahrscheinlich ist es so, dass das Lecanemab, so wie Herr Demuth sagte, frühere Stufen, Vorstufen der Plaques wegfängt. Und man denkt schon länger, dass diese Vorstufen der Plaques, diese sogenannten Oligomere, besonders toxisch und besonders relevant sind. Und da greift das Lecanemab primär an. Es ist ja übrigens entwickelt worden aus einer Familie, die in Schweden gefunden wurde in den 90er Jahren, die eine monogene Alzheimererkrankung hatte. [So] ist die sogenannte APP-Swedish Mutation damals entdeckt worden von Lar. Und das wurde dann dieser Mechanismus; also Lars Lanfeld, der Biologe, hat dann untersucht, wie dieser Mechanismus dieser Mutation zur Erkrankung führt, und hat dann sozusagen darauf aufbauend den Antikörper entwickelt, der die ganz frühen Aggregationen dieser Beta-Peptide hemmt. Und das ist, glaube ich, wichtig zu verstehen. Andere Antikörper gehen an andere Stellen, wirken dann weniger gut. Manche haben auch Schwierigkeiten, überhaupt ins Gehirn reinzukommen. Antikörper kommen ja nur zu einem sehr kleinen Anteil ins Gehirn rein, nur einer von 1000 ungefähr. Das heißt, es [sind] in früheren Studien sicherlich auch Dosierungsprobleme gewesen. Also so ist das zu verstehen, dass man nach drei, vier negativen Antikörperstudien plötzlich dann eine positive hat. Das lässt sich also plausibel erklären, weil das manchmal so eben in Frage gestellt wird, wie das jetzt sein kann.
Moderatorin [00:14:21] Unterscheiden sich denn die klinischen Studien auch voneinander?
Frank Jessen [00:14:27] Ja, auch so wie Herr Demuth sagte, etwas. Also man hat natürlich immer schon Alzheimerpatienten untersucht. Man hat in den ersten Studien aber auch Patienten untersucht, die zwar das klinische Bild der Alzheimerkrankheit hatten, aber noch nicht unbedingt den biologischen Nachweis, so wie Bapineuzumab oder auch Solanezumab. Und man ist dann letztendlich immer früher ins Krankheitsgeschehen gegangen, so dass ja hier in diesem Lecanemab 80 Prozent der Patienten zwar die Alzheimerkrankheit haben, aber noch nicht im Stadium der Demenz, sondern im Stadium der leichten kognitiven Störung, und nur 20 Prozent im Stadium der Demenz. Man denkt, je früher man behandelt, desto wirksamer ist das. Bei den zukünftigen Studien – Donanemab hat zum Beispiel das noch weiter differenziert, dass eben neben dem Amyloid auch noch ein bestimmtes Niveau an der Pathologie des Tau-Proteins vorliegen muss bei den Patienten. Das ist dann noch differenzierter. Man hat halt immer gelernt. Wie es in der Forschung ist, immer einen Schritt nach dem nächsten. Man lernt daraus etwas und versucht, es beim nächsten Mal besser zu machen. Und das sieht man hier eigentlich auch bei den Studiendesigns.
Moderatorin [00:15:38] Glauben Sie denn, dass die Studiendauer schon ausreicht, um wirklich nachwirkend beurteilen zu können, wie effektiv die Therapie ist? Oder bräuchte es noch eine längere Studiendauer, um dann letztendlich auch das Nutzen-Risiko-Profil wirklich bewerten zu können?
Frank Jessen [00:15:59] Also das ist eine gute Frage. Letztendlich, wir haben ja schon eine sehr lange Studie. Frühere Alzheimerstudien mit den aktuell zugelassenen Medikamenten, die ja auf eine Stimulation gesunder Hirnanteile und [eine] symptomatische Stabilisierung hinarbeiten, [da] waren die Studien ja immer nur sechs Monate, und die wurden auch als ausreichend für Zulassung angesehen. Jetzt haben wir 18 Monate. Wenn Sie sich die Kurven in der Studie angucken, sehen Sie, dass bei manchen, zumindest auch bei diesem Hauptendpunkt, diesem CDR, die Kurven tendenziell etwas auseinandergehen. Das ist ja auch die Überlegung, dass, je länger man das gibt, desto mehr ist der stabilisierende Effekt. Das ist die sogenannte Krankheitsmodifikation. Natürlich sind längere Studien immer besser. Das Problem ist natürlich, man kommt irgendwann an die Grenzen der Durchführbarkeit. Man hat halt bei Studien, die länger als 18 Monate gehen, 24 Monate oder länger, dann kommt es naturgemäß zu einer höheren Zahl von Studienabbrechern. Dann hat man wieder statistische Probleme. Die Studien sind unglaublich teuer und unglaublich aufwendig, werden ja weltweit an vielen hundert Zentren durchgeführt, so dass, glaube ich, 18 Monate schon eine sinnvolle Zeit ist, um eben diesen stabilisierenden Effekt nachzuweisen, statistisch, was man ja hier nun eindeutig gemacht hat und [was] für mich ausreichend [ist], [um] zunächst mal diese Aussage zu treffen. Natürlich, eine lange, längere Studie, insbesondere wenn man in noch frühere Krankheitsphasen geht, wäre schön. Aber die Machbarkeit solcher Studien muss halt auch immer noch mal irgendwo gegeben sein. Das muss man halt auch sagen. Aber hier diese 18 Monate sind klare Vorgaben seitens der Zulassungsbehörden, der amerikanischen, der europäischen. Also, ich denke, das ist schon eine vernünftige Zeitdauer.
Hans-Ulrich Demuth [00:17:45] Die Schwierigkeit beim Studiendesign ist natürlich auch noch die Patientenselektion, das heißt, Sie müssen Kriterien finden während der Involvierung der Patienten in die Studie, die im Prinzip halbwegs gleichmäßig sind, damit sie eine Gleichverteilung, mehr oder weniger Gleichverteilung der potenziellen Wirksamkeit sehen können. Und das ist also auch eine Herausforderung. Und meines Erachtens gibt es momentan kaum biochemische Marker, die man heranziehen kann, um relativ zeitig zu selektieren. Das Problem ist nach wie vor eins, dass viele in der Entwicklung sind, aber noch keine statistisch relevante Charakterisierung von frühen Alzheimerpatienten möglich machen.
Frank Jessen [00:18:30] Vielleicht einen Satz dazu. Man hat ja hier in dieser Studie entsprechende [Marker] angewendet, es geht natürlich hier zum Beispiel um das PET, also das Amyloid-PET, eben der Nachweis von Amyloidablagerungen im Gehirn. Man kann die Amyloide ja auch inzwischen recht robust im Liquor nachweisen, schon seit den 90er Jahren eigentlich, über lange Zeit schon. Und es wird ja auch gemacht hier auch für die Patientenselektion. Natürlich ist dann immer die Frage [nach dem] Transfer in die Versorgungspraxis. Aber das ist ja noch mal ein anderes Thema. Wie findet man dann auch tatsächlich Patienten, die diese Kriterien erfüllen in der Versorgungspraxis? Wie untersucht man die und so? Aber was hier zumindest gemacht ist, ist, dass jetzt im Vergleich zu früheren Antikörperstudien über Amyloid-PET zum Beispiel schon die Personen identifiziert wurden, die tatsächlich auch diese Amyloide im Gehirn haben. Wohingegen in früheren Studien 20 Prozent der Patienten, weil die eben nur basierend auf klinischen Kriterien identifiziert wurden, wie man hinterher festgestellt hat, eben keine Amyloide im Gehirn hatten. Nur dann ist eine Amyloidtherapie natürlich auch nicht so zielführend in so einem Design.
Hans-Ulrich Demuth [00:19:36] Dann killt die Statistik durch diese mangelnde Bestimmung die Studie.
Moderatorin [00:19:46] Darf ich Sie fragen: Rechnen Sie denn jetzt auf Basis der Ergebnisse, die jetzt zu Lecanemab veröffentlicht wurden, mit einer raschen Zulassung in den USA und dann auch in Europa?
Hans-Ulrich Demuth [00:20:01] Es gibt nichts Vernünftiges. Also ich würde davon ausgehen, dass, wenn die nächsten Studien im Prinzip das belegen, was wir jetzt sehen, hier eine Zulassung folgen [muss]. Damit ein Medikament am Markt befindlich ist. Es gibt in den USA insbesondere genügend Geld, das zu finanzieren. In Europa weiß ich nicht, wie das die EMA sieht. Aber ich denke mir, auch da wird die Frage über kurz oder lang stehen. Ich erinnere mich an das Meeting in London im Januar 2020, wo sich die europäischen Staaten geeinigt haben, gemeinsam die Alzheimerforschung voranzutreiben. Dass man also auch hier Wege sucht, der, ich kann mal sagen, Pandemie Herr zu werden.
Frank Jessen [00:20:48] Es ist ein kleiner Unterschied zwischen Amerika und Europa, der sich an dieser Aducanumab-Geschichte manifestiert hat. USA hat den Weg über ein sogenanntes beschleunigtes Zulassungsverfahren, accelerated approval, eine Substanz zuzulassen, ausschließlich basierend auf einem biologischen Effekt, mit der Forderung, dann im Nachgang nach der Zulassung noch eine weitere Studie zu machen, um den klinischen Effekt zu zeigen. Das ist bei Aducanumab geschehen. Die FDA hat auch gesagt, die klinischen Daten sind nicht überzeugend, aber die Amyloidreduktion ist überzeugend. Deswegen lassen wir das zu, und es muss eine weitere Placebo-kontrollierte Studie nach Zulassung gemacht werden, um den klinischen Effekt von Aducanumab zu zeigen. Und die ist auch im Start, diese Studie. Ob sie jetzt noch umgesetzt wird, weiß ich nicht. Aber so läuft das. In Europa gibt es diesen Weg in der Form nicht. Die europäische Zulassungsbehörde möchte immer auch den klinischen Effekt sehen, also den symptomatischen patientenbezogenen Effekt. Und der konnte bei Aducanumab nicht überzeugend gezeigt werden, und deshalb wurde es nicht zugelassen, beziehungsweise biogen hat ja den Zulassungsantrag von sich aus zurückgezogen. Also es ist nicht formal abgelehnt worden, sondern Biogen hat den Zulassungsantrag zurückgezogen. Hier haben wir jetzt eine andere Situation. Hier haben wir jetzt wieder die Amyloidreduktion, aber wir haben auch diesen klinischen Effekt. Und ich glaube schon – die Aufgabe der EMA ist ja, Nutzen und Sicherheit abzuwägen – und ich glaube, die Wirksamkeit hier, die kann man erkennen – dass es wirkt, dass es besser ist als Placebo, ich glaube, das kann man statistisch klar erkennen – die Sicherheit gilt es zu bewerten. Da haben wir über diese MR-Veränderung gesprochen, und ich weiß nicht, habe ich jetzt kein Gefühl dafür, wie diese ganz seltenen Ereignisse, die aber fatal ausgegangen sind, wie die bewertet werden. Aber jetzt gehen wir mal davon aus ... Herr Demuth sagt zu Recht, es ist schon ein großer need da, was zu tun, [um] die Patienten zu behandeln. Und wir haben hier, denke ich, eine Möglichkeit. Dass es [im nächsten Jahr] zugelassen wird in Europa, sehe ich deshalb relativ optimistisch. Amerika will ja schon am 6. Januar entscheiden über die zumindest beschleunigte Zulassung jetzt hier für Lecanemab als accelerated approval. Und dann im gleichen Jahr noch für full approval, würde ich mal vermuten. Und bei der EMA ist der Antrag sicherlich auch schon eingereicht. Und das wird dann auch im nächsten Jahr entschieden. Die nächste nachgeschaltete Ebene aus der deutschen Sicht ist natürlich die Kostenerstattung. Und das ist ja so, dass das wiederum dann eine deutsche Entscheidung ist, basierend auf dem sogenannten AMNOG-Verfahren, Gemeinsamer Bundesausschuss, wo dann sozusagen noch mal evaluiert wird: Wie groß ist denn jetzt der Effekt? Und da geht es eben nicht nur um Statistik, sondern auch um die Fragen des patientenbezogenen Nutzens, also quasi die Größe des Effekts. Und da würde es auch noch mal Diskussionen geben, und dann natürlich irgendwo auch der Preis. Wobei wir zwar in Deutschland keine Reimbursement-Entscheidungen anhand von Kosten-Nutzen-Kalkulation haben. Es ist ja in England der Fall, da schaut man, wenn eine Intervention zu teuer ist für einen Nutzen, wird sie nicht bezahlt. Das haben wir in Deutschland nicht. Aber natürlich kann man sich den Kosten jetzt nicht ganz entziehen. So Antikörper sind natürlich teuer. Wir sprechen wahrscheinlich von fünfstelligen Jahresbehandlungskosten. Wie hoch fünfstellig, kann ich jetzt nicht sagen. Aber es ist auf jeden Fall teuer. Und das ist, glaube ich, für Deutschland, für den deutschen Markt und die deutschen Patienten natürlich noch mal eine ganz kritische Frage: Also wenn es zur Zulassung kommt, wird es dann auch erstattet werden in Deutschland?
Moderatorin [00:24:58] Herr Jessen, da hatten Sie auch schon das richtige Stichwort genannt. Wie groß ist denn der Effekt aus Sicht des Patienten?
Frank Jessen [00:25:07] Also ich kann nur sagen, ich finde, das ist ein sehr, sehr bedeutsamer Effekt. Man muss, wie gesagt, immer wissen, dass ein vollständiges Aufhalten der Erkrankung oder eine Rückführung in einen unbeeinträchtigten Zustand eine völlig unrealistische Forderung ist. Das wäre, wie einen Krebs zu heilen. Es gibt so viele Krebstherapien, die führen zu einer Verlängerung von zwei, drei Monaten Lebenszeit. Die werden auch als bedeutsam gesehen. Hier haben wir es jetzt mit einer fast 30-prozentigen Verzögerung des Verlaufs zu tun. Über die Zeit wird [die] vielleicht noch ein bisschen größer, gemessen mit Skalen und Instrumenten, die unmittelbar die kognitive Leistung, aber auch die Alltagsfunktion, die Alltagskompetenzen von den Betroffenen darstellen. Und es wird einzelne geben, die besonders gut profitieren, und es wird andere geben, die weniger profitieren. Aber das liegt in der Natur der Sache. Das ist bei allen Medikamenten so, das ist also nichts Besonderes. Und ich halte das hier für einen absolut überzeugenden Effekt mit einem ganz klaren Nutzen für die Patienten und Angehörigen. Und ich muss ehrlicherweise sagen, dass ich größte Probleme hätte, wenn dieser Nutzen nicht anerkannt wird wegen irgendwelcher Effektstärke-Größen. Ich glaube, das wäre nicht zu argumentieren gegenüber den Betroffenen und wäre fast schon ein Schlag ins Gesicht für alle, die diese Krankheit haben, muss ich ehrlich sagen.
Moderatorin [00:26:42] Herr Demuth, darf ich Sie auch noch mal fragen, wie Sie den klinischen Nutzen einschätzen?
Hans-Ulrich Demuth [00:26:49] Ich sehe das ähnlich. Das heißt, wir haben bis jetzt nichts Vernünftiges in der Hand. Und beide Einrichtungen, sowohl die EMA als auch die FDA, werden sehr lange darüber nachdenken, dass es jetzt sinnvoll ist, etwas an den Markt zu bringen, was erst einmal eine Bremswirkung hat auf die Progression der Krankheit. Und das ist mir ganz entscheidend gezeigt. Und das wird sich wahrscheinlich also auch in den Entscheidungen der beiden Gremien widerspiegeln. Ich würde es gar nicht anders betrachten wollen.
Frank Jessen [00:27:21] Man muss aber noch eine Sache dazu verstehen. Man hat ja immer so die Zahl im Kopf, inzwischen 400.000 Neuerkrankungen pro Jahr. 1,8 [Millionen] Demenzerkrankte in Deutschland. […] Die Patientengruppe, für die diese Behandlung in Frage kommt, ist ja nur ein ganz kleiner Ausschnitt davon: ein ganz kleiner Ausschnitt. Weil erstens geht es hier nur um ein ganz spezielles Krankheitsstadium, was in dem Verlauf der Erkrankung drei, vier Jahre ausmacht. Das ist das Zeitfenster bei einem Krankheitsverlauf, der oftmals bis zu zehn, zwölf, 15 Jahre geht. Der symptomatische Verlauf! Der unsymptomatische Verlauf, der geht ja vorher auch noch mal, aber darum geht es ja auch nicht, sondern es geht um dieses Zeitfenster. Und dann gibt es natürlich auch Ausschlusskriterien. Die werden vielleicht noch über das, was wir im Studiendesign schon an Ausschlusskriterien haben, darüber hinaus verschärft, zum Beispiel Blutgerinnungsstörungen, sodass wenn man das immer weiter runterbricht, es eigentlich nur ein Bruchteil dieser hohen Patientenzahlen ist, die wirklich hier für diese Therapie in Frage kommen. Das ist eigentlich für uns Kliniker auch eine große Herausforderung, weil wir werden ganz vielen Patienten sagen müssen: Für dich kommt das nicht in Frage. Und das ist auch ein riesiges Thema. Das werden wir noch sehen. Trotzdem werden es viele Patienten sein. Trotzdem wird es teuer sein. Das wegzudiskutieren wäre Quatsch. Aber es ist nicht diese riesige Zahl, wo man immer so überlegt: Wie soll das dann alles funktionieren mit Hunderttausenden von Patienten?
Moderatorin [00:29:11] Herr Demuth. Hier kam noch eine Nachfrage von einer Kollegin, die Sie bittet, noch einmal den Unterschied des Lilly-Eli-Antikörpers und Lecanemab bildlich zu erklären.
Hans-Ulrich Demuth [00:29:20] Ja, ich sehe gerade, ich habe die Fragen aufgemacht. Der wesentliche Punkt ist, dass beide Antikörper gegen Abeta-Moleküle gerichtet sind. Das Lecanemab adressiert als Bindungsbereich den Bereich, den Herr Jessen vorhin beschrieben hat, den Lars Lanfeld als die arktische Mutation bezeichnet, die im Grunde genommen für die Aggregation dieser Fibrillen verantwortlich sind. Das ist das Ziel des Antikörpers Lecanemab. Das heißt, Sie müssen sich das so vorstellen: Sie haben ein Molekül, und der Antikörper greift wie so eine Kralle rundrum und er passt sich dort an. Bei dem Donanemab ist es anders. Der Donanemab-Antikörper erkennt primär den N-Terminus dieser Peptide, der im Prinzip verglichen zu dem, was man über die Abeta-Peptide kennt, N-terminal trunkiert ist, also abgeschnitten ist. Das sind zwei Aminosäuren weniger. Und die dritte Aminosäure, das ist jetzt die Position drei, die ist zyklisiert und dadurch [gibt] es dort eine erhöhte Hydrophobizität. Es ist ein gutes Target für Antikörperentwicklung, und der Donanemab-Antikörper wirkt dort im Wesentlichen. Das sind die beiden wesentlichen verschiedenen Wirkungseigenschaften dieser beiden Antikörper, um [das] auf den Punkt zu bringen, neben den anderen, die vorhin Herr Jessen schon genannt hat.
Moderatorin [00:30:48] Einige Forschende äußern die Kritik an der Durchführung der Studie, die zu einer unfairen Verzerrung der Ergebnisse zugunsten des Antikörpers Lecanemab geführt haben könnte. Zum einen, es bestand die Möglichkeit der Entblindung der Behandlungszuweisen aufgrund von infusionsbedingten Reaktionen. Die traten bei einem Viertel der behandelten Patienten auf. Zweitens gab es ein gehäuftes Auftreten von Schwellungen und Blutungen im Gehirn. Und drittens, eine höhere Anzahl der mit Lecanemab behandelten Teilnehmer brach die Behandlung vor Abschluss der 18 Monate ab. [Für wie] relevant halten Sie diese Punkte und diese Kritik?
Hans-Ulrich Demuth [00:31:27] Sie können nicht davon reden, dass es eine große Masse gewesen ist. Die ARIA-Fälle belaufen sich auf 0,7 Prozent, wenn ich richtig bin.
Frank Jessen [00:31:36] Ein bisschen mehr. Zehn Prozent.
Frank Jessen [00:31:37] Jedenfalls ist das nicht so viel, was zu Hirnschwellungen führen kann und die sind ja auch rückläufig, wenn man die Behandlung dann abbricht oder beendet.
Hans-Ulrich Demuth [00:31:52] Ich glaube, was die Studie angeht, wir haben ja nicht an dieser Studie teilgenommen, aber zum Beispiel an Aducanumab und an anderen Studien. Wir nehmen seit vielen Jahren an klinischen Studien teil hier im Zentrum. Klar, das ist ein Thema. […] Zum einen muss man sagen: Auch in der Placebogruppe treten ARIAs auf, aber natürlich seltener. Das kann man auch in diesem Paper hier sehen, im New England Journal of Medicine, dass auch in der Placebogruppe ARIA aufgetreten sind, aber seltener. Klar, infusionsbezogene Nebenwirkungen, das kann ja auch immer mal sein. Alles das ist richtig. Das kann man aber nicht vollständig aus einer Studie fernhalten. Was man tut dagegen, um davor zu schützen, ist, dass zumindest der primäre Endpunkt dieser CDR-Sum of Boxes, der wird immer von einem Prüfer erhoben, der sonst mit der ganzen Studie nichts zu tun hat. Das heißt, ein Studienzentrum wie wir zum Beispiel müssen in so einer Studie einen Prüfer, also einen an diesem CDR trainierten, bereitstellen, der ausschließlich den Patienten nur sieht, um diesen CDR zu erheben und sonst nichts mit der Studie zu tun hat. Das heißt, er erfährt nichts über irgendwelche Infusionsnebenwirkungen oder sonst irgendetwas. Das ist, glaube ich, schon einmal ganz wichtig. Und der selektive Drop out, also eine unterschiedliche Drop-out-Rate zwischen Behandlungsarmen, ist natürlich auch immer ein Problem, [das] wird statistisch typischerweise adressiert über sogenannte Imputationen oder Modelle, die quasi simulieren, als wäre der Patient in der Studie gewesen. Das ist natürlich nur eine zweitbeste Lösung, das ist klar. Aber natürlich muss man irgendwie damit umgehen. Alles in allem würde ich sagen: Ja, das sind Punkte. Aber ich glaube nicht, dass diese Punkte in irgendeiner Form die Studienergebnisse grundsätzlich in Zweifel ziehen. Ein Gegenbeweis ist die eine Aducanumab-Studie. Eine hat ja ein positives Signal gezeigt, die andere war ja komplett negativ. Das heißt, in der einen Aducanumab-Studie war die Placebogruppe genauso wie die Behandlungsgruppe. Und da gab es ja auch diese ganzen Effekte, auch dieses indirekte Unblinding durch ARIA, sogar noch viel häufiger, oder durch Infusionsnebenwirkungen oder sonst irgendetwas. Und wenn das ein systematisches Problem dieser Studien wäre, dann müssten alle Studien positiv werden. Und Aducanumab: Eine Studie ist vollständig negativ. Das zeigt also, dass diese Effekte zwar theoretisch da sind, praktisch vielleicht auch in kleinem Umfang, aber nicht grundsätzlich so stark wären, dass sie dieses Ergebnis allein erklären könnten. Das auf gar keinen Fall, nach meiner Einschätzung.
Moderatorin [00:34:38] Ich möchte einmal zur frühen Diagnostik kommen. Es kam eine Frage, ob das Neurofilament als Biomarker zur Identifizierung geeignet sein könnte. Und kann es dann auch noch während der Verlaufskontrolle verwendet werden?
Frank Jessen [00:34:58] Neurofilament Light, insbesondere NfL ist ein spannender Marker, den man sowohl im Liquor wie im Blut messen kann. Interessanterweise korreliert das sehr hoch, das heißt, er scheint relativ gleichförmig sich in Blut und Liquor aufzuteilen. Man muss aber wissen, dass der NfL in gar keiner Weise spezifisch für Alzheimer ist, also bei jeder Nervenzelluntergangserkrankung, neurodegenerativen Erkrankung steigt das NfL an. Es ist – man kann es ja im Blut messen – ein Blutmarker für Neurodegeneration, der aber nicht spezifisch für Alzheimer ist. Aber es könnte tatsächlich ein interessanter Verlaufsmarker sein, was die Geschwindigkeit der Neurodegeneration angeht. Und ich weiß aus der Multiple-Sklerose-Forschung, dass er da zum Beispiel auch für so etwas in Studien eingesetzt wird, dass man die Geschwindigkeit des Nervenzelluntergangs auch auf Ebene dieses Markers messen kann. Aber das ist, wie gesagt, kein spezifischer Alzheimer-Marker.
Moderatorin [00:36:06] Dann passt vielleicht ganz gut auch noch die nächste Frage: Werden wir denn künftig bei allen Alzheimer-Demenz-Patienten einen PET machen, wenn eine Therapie im Raum steht? Also die Frage, ob eine Therapie durchgeführt werden sollte?
Hans-Ulrich Demuth [00:36:19] Das ist extrem teuer. Also der Fragesteller oder die Fragestellerin hat das schon in der Frage angedeutet, und ich weiß nicht, ob wir uns das oder die Gesundheitssysteme im Moment leisten können. Das ist eine ganz wesentliche Frage. Das wäre toll, wenn man permanent PET beziehungsweise MRT (Magnet-Resonanz-Tomografie; Anm. d. Red.) machen könnte, um die Verlaufskontrolle durchzuführen mit non-invasiven Methoden. Ich stelle das in Frage, dass die Gesundheitssysteme in Europa und auch in den USA das im Moment leisten können.
Frank Jessen [00:36:54] Bei PET sehe ich das auch kritisch, weil einfach PET nicht überall verfügbar ist. Wobei diese an sich sehr gut funktionieren. Aber man hat natürlich auch die Möglichkeit des Liquors. Das ist ja eigentlich die Standardmethode. Und es korreliert auch gut, die Liquorwerte mit den PET-Werten. Das ist schon möglich, basierend auf Liquor Abeta 42- zu 40-Ratio in erster Linie Amyloid-Deposition zu detektieren, ohne PET. Wo ich etwas skeptischer bin, weil es ja auch im Moment sehr gehypt wird, sind die Blut-Biomarker. Ich glaube, die brauchen noch längere Zeit, bis sie auf Einzelfallebene einsetzbar sind für zum Beispiel Fallidentifikation ohne zusätzliche Liquor- oder PET-Marker. Das wird noch dauern. Und die Notwendigkeit des Monitorings mit MRT – da sehe ich auch eine große Herausforderung, wie das umsetzbar ist. Ich glaube sowieso, dass solche Therapien zumindest anfangs nur an wirklichen Expertenzentren umgesetzt werden sollten. Es fängt damit an, dass man erst mal eine Diagnose braucht – man muss viel von Biomarkern verstehen, man muss viel von Klinik verstehen, um die richtigen Patienten zu identifizieren. Das ist eigentlich, muss man heute sagen, gerade in diesem Prädemenz-Stadium wirklich Expertenwissen. Das können Gedächtnisambulanzen und das können einige niedergelassene Neurologen, Psychiater vielleicht oder so, aber darüber hinaus ist es auch etwas, was nicht in der breiten Neurologie oder Psychiatrie verankert ist. Wir hatten gerade Jahreskongresse der Fachgesellschaften, da ist es ganz, ganz deutlich, dass das Randthemen noch sind. Diese differenzierte Frühdiagnostik sowohl in der Neurologie wie in der Psychiatrie. Das heißt, Expertenzentren für die Diagnostik, dann die Umsetzung: [Das] sollten auch Zentren sein – hier handelt es sich um 14-tägige Infusionen –, die das sozusagen abbilden können und die dann auch in der Lage sind, die Infrastruktur zu stellen für dieses MRT-Monitoring und das auch interpretieren können. Man braucht dann auch Neuro-Radiologen, die sich mit dem Thema dieser ARIAs auseinandersetzen. Man muss die Patienten auch genau beraten können: Was passiert, wenn so eine ARIA auftritt. Wie gehe ich dann vor? Reduziere ich die Dosis? Setze ich die Dosis aus oder wie mache ich dann weiter? Und meines Erachtens muss das Ganze auch eingebettet sein in ein Register, wo die Patienten, die diese Therapie bekommen, systematisch eingegeben werden. Das gibt es bei vielen anderen Erkrankungen auch, wo die Gabe von innovativen Biologica an die Eingabe von Patienten in Register gekoppelt ist. Und das muss man auch, um die Sicherheit und auch die langfristigen Effektstärken wirklich zu verstehen. Das halte ich für absolut notwendig, sodass ich glaube, dass zumindest in der Anfangsphase wirklich das keine Substanz ist, die man jetzt einfach mal überall gibt, sondern es muss wirklich in Expertenhand sein. Vielleicht ändert sich das später einmal. Bei dieser Substanz und bei anderen Antikörpern sind subkutane Applikationen in Entwicklung. Das macht die Applikation natürlich viel einfacher. Eine subkutane Spritze ist viel einfacher als eine Infusion. Aber das Thema der korrekten Fallidentifikation, des Monitorings und auch MRT-Monitorings, das bleibt natürlich.
Moderatorin [00:40:32] Wir haben noch eine weitere Frage …
Hans-Ulrich Demuth [00:40:36] Viele weitere Fragen.
Moderatorin [00:40:39] War der Anteil der ApoE4-Träger ein Risikofaktor für Alzheimer? [Waren diese] in beiden Gruppen, also in der Wirkstoff- und in der Placeboruppe gleich?
Frank Jessen [00:40:50] Das kann ich mal kurz nachschauen hier im Paper.
Hans-Ulrich Demuth [00:40:58] Es wäre vernünftig, wenn das so designt worden wäre.
Frank Jessen [00:41:00] Wir haben Nicht-Träger in beiden Gruppen genau 31,1 Prozent und Träger in der Gruppe Lecanemab 68,9 und in der Placebo 68,6. Das ist wirklich eine fast exakte Gleichverteilung. Das ist schon wichtig, weil man denkt, dass die ApoE4-Träger auf der einen Seite vielleicht ein besseres Ansprechen auf die Therapie zeigen, auf der anderen Seite aber vielleicht auch ein erhöhtes Risiko für diese ARIAs haben. Man wird wahrscheinlich in der Zukunft auch im Rahmen der klinischen Praxis auch die ApoE-Genotypisierung vornehmen, was eben auch noch mal Expertenwissen bedeutet, weil da geht es dann letztendlich auch um das Thema genetisches Risiko und die Beratung, die damit zusammenhängt.
Hans-Ulrich Demuth [00:41:47] Na ja, ich meine. ApoE4-Heterozygot verfünffacht die Krankheitsinzidenz und die ApoE4-Homozygot erhöht sich auf das Zwanzigfache. Das heißt also, die Analyse des genetischen Hintergrunds ist für ein künftiges Studiendesign oder für künftige Studiendesigns absolut essenziell.
Moderatorin [00:42:11] Eine weitere Frage. Da geht es darum, wie eigentlich die Antikörper am Ende ins Gehirn kommen. Denn wenn die Molekülgröße der Antikörper doch eine Rolle spielt, wäre es da nicht auch sinnvoll, Instrumente wie zum Beispiel Carrier zu entwickeln, mit denen die Blut-Hirn-Schranke leichter überwunden werden kann? Gibt es dazu bereits Ansätze?
Hans-Ulrich Demuth [00:42:33] Es gibt alle möglichen Versuche, Carrier zu finden, die im Prinzip die Blut-Hirn-Schranke, ich sage es einmal jetzt brutal, aufbrechen. Und das ist keine gute Idee. Möchten Sie, dass irgendein Medikament, das Sie nehmen, Ihre Blut-Hirn-Schranke öffnet? Wir können froh sein, dass die Antikörper so aufgenommen werden mit den Phagozytose-Systemen, die die Nervenzellen beziehungsweise die die Epithelzellen haben. Und das sollte im Prinzip reichen – wenn es nicht tolle Mittel gäbe, die nur für diesen Antikörper die Schranken aufmachen und alles andere nicht durchlassen. Das, glaube ich, gibt es aber nicht.
Moderatorin [00:43:14] Dann wird noch gefragt: Wann würden denn die Antikörper in der Klinik zum Einsatz kommen? Wie ist die Lage zum Beispiel aktuell hier in Deutschland? Werden nicht die allermeisten Alzheimer-Patienten erst diagnostiziert, wenn die Krankheit für eine Antikörpertherapie dann schon zu weit fortgeschritten ist?
Frank Jessen [00:43:31] Ja, das ist ja genau die Herausforderung. Es gab ja jetzt in der Geschichte in den letzten zehn Jahren immer einmal wieder Hoffnung, dass ein neues Medikament kommt. Und da wurde ja auch immer wieder für die Frühdiagnostik geworben. Und grundsätzlich ist schon heute ein anderes Wissen da, was man über die biologischen Grundlagen der Erkrankung, über Früherkennung [weiß], als es noch vor zehn Jahren war. Das glaube ich schon. In den Spezialambulanzen sehen wir ja ganz viele Patienten, die vor der Demenz kommen. [Dass bei uns Patienten kommen], die wirklich schon richtig deutlich dement sind, ist fast schon eine Seltenheit. Die meisten kommen in viel früheren Stadien. Nun sind natürlich Gedächtnisstimulanzien immer nur ein ganz kleiner Teil der Versorgung und [wir] sehen auch keinen großen Nutzen [für] Patienten. Aber ich glaube, das sind so die Keimzellen, wo sich so etwas entwickeln kann. Wir wissen auch an anderen Beispielen der Medizin, dass, wenn mal wirksame Therapien da sind, dass dann auch die Sensitivität für die Diagnostik, für die Früherkennung steigt. Der Grund, weshalb heute ja auch oft nicht früh diagnostiziert wird, ist nicht so sehr, weil man es nicht sieht oder nicht bemerkt, sondern weil natürlich man immer sagt: Was kann ich jetzt dem Patienten anbieten? Und wenn man sagt, man kann eigentlich nicht viel anbieten, sondern macht nur dieses Fass auf von Alzheimer, dann ist das natürlich für viele Ärztinnen und Ärzte ein Rückhaltegrund, früher [eine] Diagnostik zu machen. Das kann sich aber ändern, wenn wir eben solche Ansätze haben. Ich habe auch die Befürchtung, dass dann auch viel schieflaufen kann. Wenn ich mir vorstelle, wir kriegen blutbasierte Biomarker in den nächsten ein bis zwei Jahren auf den Markt und wir kriegen Lecanemab auf den Markt, dann kann ich mir vorstellen, dass es vielleicht Ärztinnen und Ärzte gibt, die, wenn jemand sagt, ich habe Gedächtnisbeschwerden, machen dann einen Bluttest für Abeta oder für Phosphor-Tau oder für etwas in der Art und der ist dann auffällig und fangen dann mit so einer Therapie an. Ich glaube, da kann unglaublich viel schiefgehen. Erstens funktionieren die Blut-Biomarker nicht ausreichend gut und zweitens, wenn man dann eben nicht sehr genau mit den Ein- und Ausschlusskriterien aufpasst im richtigen Krankheitsstadium, kann es vielleicht zu deutlichen schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen. Und das kann die ganze Hoffnung [dämpfen]. So ein Medikament [kann] auch sehr schnell sehr schaden. Und da mache ich mir mindestens so viel Sorgen, als dass nicht ausreichend viel Frühdiagnostik gemacht wird, muss ich ehrlicherweise sagen, gerade in der Einführungsphase solcher Medikamente. Auf der anderen Seite ist es ja nicht der erste Antikörper. Es gibt ja in der Medizin viele Antikörper, die sehr gut etabliert sind, Rheuma, Psoriasis, neurologische Erkrankungen, onkologische Erkrankungen hoch und runter, und das funktioniert auch. Ich denke auch, dass wir das bei Alzheimer hinkriegen können.
Moderatorin [00:46:25] Ich möchte noch zwei Fragen unterbringen, bevor wir dann auch zum Ende kommen müssen. Herr Demuth, ich weiß nicht, ob Sie das vorhin erwähnt haben, dass auch Kombitherapien vielleicht zukünftig sinnvoll wären. Sie arbeiten ja selber auch an Small Molecule und auch Antikörpern. Was sehen Sie da zukünftig? Welche Kombitherapien wären eventuell sinnvoll oder auch wünschenswert?
Hans-Ulrich Demuth [00:46:46] Das ist eine sehr spannende Frage. Ich mache das mal an der Entwicklung fest, die wir gemacht haben. Wir haben ein kleines Molekül entwickelt, was ein Enzym hemmt, was für diese N-terminale Modifikation der Abeta-Moleküle verantwortlich ist. Wir verhindern damit die Entstehung dieser Modifikation. Damit sind aber die ganzen schon gebildeten Ablagerungen nicht getroffen. Wenn Sie aber einen Antikörper daneben setzen, der gleichzeitig diese Moleküle mit wegfängt, dann kriegen Sie eine Kombitherapie, die beides trifft. Und das haben wir auch publiziert in Mausmodellen. Das hat auch gewirkt mit einer ziemlich hohen statistischen Signifikanz.
Moderatorin [00:47:31] Herr Jessen, sehen Sie auch noch andere Kombinationen als sinnvoll?
Frank Jessen [00:47:37] Ja, definitiv. Man hat ja lange gedacht, es gibt ja diese Amyloide. Und dann gibt es das Tau als die zwei großen Alzheimer-pathologisch definierenden Aggregate. Und es gibt Anti-Tau-Therapien und auch immunologischer Art, mit Antikörpern. Wobei, da muss man sagen, da sind die Ergebnisse bisher recht enttäuschend. Viele der Anti-Tau-Strategien, die auf Antikörper basieren, sind auch schon wieder beendet worden, weil das Tau auch intrazellulär ist, und das ist auch schwieriger zu packen. Jetzt ist ein großes Thema, eher auf Co-Faktoren zu schauen wie immunologische Reaktionen, metabolische Reaktionen, also Zusatzreaktionen im Gehirn, die aber auch wesentliche Treiber sind für die Geschwindigkeit des Fortschritts oder für die Virulenz der Pathologie, möchte ich mal sagen. Altersbezogene allgemeine Effekte, wie gesagt, chronische inflammatorische Aktivierungen und so etwas spielen da eine wesentliche Rolle. Wir wissen aus der Alzheimer-Genetik, also aus der Assoziationsgenetik, dass die meisten Gene, die mit Alzheimer assoziiert sind, tatsächlich inflammatorische Gene sind. Das heißt, durch diese Aggregate, die Proteinaggregate Amyloid-Tau, werden inflammatorische Reaktionen ausgelöst, die dann auch wiederum toxische Effekte und beschleunigende Effekte generieren. Und da gibt es jetzt eine ganz neue große Therapietrasse, die versucht, da hineinzukommen. Und ich glaube, dass so etwas in Kombination mit der Anti-Amyloid-Therapie auf jeden Fall vielversprechend sein kann, und wir werden da sicherlich auch noch andere weitere Ergänzungen sehen. Aber wir haben das bei vielen Erkrankungen, Krebs, Onkologie, HIV und so weiter. Kombinationstherapien gibt es halt bei vielen Erkrankungen. Bei Alzheimer wird es auch so sein. Das ist einfach eine biologisch so komplizierte Erkrankung, dass wir verschiedene Ansätze brauchen, um stärkere Effekte als das, was wir bisher erzielen konnten, zu finden.
Hans-Ulrich Demuth [00:49:44] Es gibt noch einen Punkt, der hier zu ergänzen ist. Herr Jessen hatte das vorhin schon genannt. Die Entwicklung dieser Therapien ist exorbitant teuer. Wir reden [von] irgendetwas im Bereich von 800 Millionen Euro [oder] Dollar. Und wenn Sie eine Kombinationstherapie machen, müssen Sie beide Medikamente unabhängig voneinander entwickeln, um dann eine Kombinationstherapie hinzukriegen. Sie kriegen keine Zulassung für zwei Moleküle, die in der Entwicklung sind, parallel von den jeweiligen Behörden. Das muss man dazu sagen. Das wird ein sehr teures Unterfangen.
Moderatorin [00:50:22] Unsere Zeit ist schon fast rum. Deswegen möchte ich jetzt noch mal abschließend zu einer Gesamteinschätzung von Ihnen kommen. Ich fange mit Ihnen einfach mal an, Herr Demuth. Abschließend würden Sie sagen: Zielt die neue Antikörpertherapie auf die richtige Zielscheibe ab? Und wie sollten jetzt Journalist*innen über diese klinische Studie berichten?
Hans-Ulrich Demuth [00:50:45] So objektiv wie möglich. Ob es die richtige Zielscheibe ist, das kann ich Ihnen heute nicht sagen. Es ist eine Zielscheibe, die sich herauskristallisiert hat als offensichtlich sehr wirkungsvoll, wenn man sie trifft. Und man muss das natürlich mit den entsprechenden Einschränkungen betrachten, die wir in der Diskussion hier auch gemacht haben. Und ich denke mir, das ist in der Summe ein Fortschritt, den man weiter vorantreiben sollte.
Moderatorin [00:51:12] Vielen Dank. Herr Jessen, dieselbe Frage auch gerne an Sie.
Frank Jessen [00:51:17] Ja. Ich bleib noch mal bei diesem Begriff des Meilensteins. Ich finde es einen Meilenstein in der Entwicklung der Alzheimer-Forschung, die in die Geschichtsbücher irgendwo eingehen wird. Man sollte das auch so benennen und man sollte auch nicht der Diskussion jetzt schon folgen, dass das irgendwie ein zu kleiner Effekt wäre oder so. Ich finde das eine sehr schwierige Diskussion, über die Effektgrößen jetzt zu diskutieren. Es ist ein robuster Effekt, und der ist bedeutsam für diejenigen, die die Erkrankung haben. Man sollte allerdings auch schon in der Berichterstattung vielleicht noch mal betonen, dass die Erwartungen natürlich nicht so sind, dass das eine Heilung ist oder die Erkrankung zum Stillstand bringt, sondern es ist eine signifikante Verzögerung des Fortschreitens. Und der letzte Punkt noch: Wichtig ist eben auch, dass man nicht die Erwartung weckt, dass er für alle Demenzkranken zugänglich sein wird oder hilfreich sein wird, sondern das ist wirklich nur eine selektierte Gruppe oder eine spezielle Gruppe, die in einem sehr frühen Stadium der Erkrankung ist, um die es hier geht. Wir sehen das in der Klinik, dass da natürlich Angehörige anrufen: Ja, meine Mutter ist seit drei Jahren im Altenheim und pflegebedürftig. Können wir diese Therapie haben? Und das wäre natürlich gut, wenn man von Vornherein sagt: Es ist eben diese ganz frühe Phase, um die es geht.
Moderatorin [00:52:44] Herr Demuth, Herr Jessen, ich danke Ihnen so sehr für dieses Gespräch, für die wichtigen Einblicke und interessanten Einschätzungen, die Sie uns gegeben haben. An die Kollegen und Kolleginnen: Wie gewohnt können Sie ein Transkript von uns erhalten. Ein maschinell erstelltes Transkript jetzt auf Abfrage unter redaktion@sciencemediacenter.de. Das Video zum Press Briefing stellen wir auch alsbald online. Ja, und ich danke Ihnen für die Fragen, die Sie auch an die Experten gerichtet haben. Ich danke Ihnen für Ihre Zeit und wünsche Ihnen noch einen schönen Nachmittag. Auf Wiedersehen.
Hans-Ulrich Demuth [00:53:16] Frau Burkert, danke für die Vorbereitung. Auf Wiedersehen.
Frank Jessen [00:53:19] Tschüss.
