Aussagekraft kommerzieller Mikrobiom-Tests

„Der große Standardisierungsbedarf in der Mikrobiomanalytik ist seit langem bekannt – und zwar nicht erst seit der aktuellen Direct-to-Consumer-Debatte (DTC: Angebote von biochemischen und genetischen Tests, die die Ergebnisse vorbei an Fachpersonen direkt an Empfänger:innen richten; Anm. d. Red.), sondern seit deutlich über einem Jahrzehnt. Bereits seit 2011 gibt es hierzu Standardisierungsinitiativen wie zum Beispiel das International Human Microbiome Standards (Start 2011) oder regelmäßige internationale Laborvergleiche wie die Ringversuche zur Mikrobiomanalytik von Instand e.V. (Start 2014).“

„Die Arbeit von Servetas und Kollegen untersucht die analytische Leistungsfähigkeit von sieben DTC-Stuhlmikrobiomtests. Dafür nutzte das Team ein homogenes, standardisiertes NIST-Stuhlreferenzmaterial – also bewusst kein ,echter‘ variabler Patientenstuhl –, das an alle Anbieter verteilt wurde. Pro Anbieter wurden drei Kits getestet, die Firmen waren während der Untersuchung verblindet. Zusätzlich führte NIST eigene 16S- und Whole-Metagenome-Shotgun-Sequenzierung-Analysen (zwei Arten der DNA-Analyse von Mikroorganismen; Anm. d. Red.) durch und verglich die Ergebnisse auch mit Proben weiterer Spender, um technische (methodische) versus biologische Variabilität einzuordnen.“

„Die Anbieter unterschieden sich stark in Probennahme, Puffer/Versand, Sequenzieransatz (rRNA-Gen-Amplikon-Sequenzierung versus Whole-Metagenome-Shotgun-Sequenzierung WMS/WGS), Readtiefe (wie oft eine bestimmte Base durchschnittlich sequenziert wurde; Anm. d. Red.) und Reporting-Cutoffs (Untergrenze der Häufigkeit, ab der Bakterienarten oder -stämme im Bericht ausgewiesen werden; Anm. d. Red.). Diese methodischen Unterschiede führten zu deutlich abweichenden taxonomischen Profilen. Teilweise war die Variabilität zwischen Anbietern so groß wie – oder größer als – die biologische Variabilität zwischen verschiedenen Spendern. Auch die Reproduzierbarkeit innerhalb einzelner Anbieter war uneinheitlich: Einige zeigten enge Replikate, andere deutliche Ausreißer. Besonders auffällig war ein Ausreißer-Report bei ,Company A‘, der aus derselben Ausgangsprobe zu einer stark abweichenden Taxonomie und sogar zu widersprüchlichen Gesundheitsbewertungen führte – zum Beispiel einmal ,gesund‘, einmal ,ungesund‘.“

„Besonders relevant für Verbraucher:innen: Die Anbieter verwendeten unterschiedliche Vergleichskollektive wie beispielsweise ,healthy cohort‘, Human Microbiome Project, American Gut und interne Datenbanken  und leiteten daraus teils unterschiedliche Gesundheitsindikatoren und Empfehlungen ab. Sogar bei klinisch sensiblen Hinweisen, wie die Häufigkeit des Bakteriums Clostridioides difficile, gab es Widersprüche zwischen den Anbietern.“

„Die Arbeit adressiert genau das Kernproblem im DTC-Mikrobiommarkt: Verbraucher:innen bekommen scheinbar präzise Reports, obwohl die analytische Basis oft nicht robust vergleichbar ist. Die Autor:innen nutzen hierfür zwar homogenes Referenzmaterial und Replikate, aber die Studie erlaubt nicht festzulegen, welcher Anbieter ,recht‘ hat – nur, dass sie stark voneinander abweichen. Da nur sieben Anbieter und ein spezifischer Untersuchungszeitraum beziehungsweise ,Marktstand‘ untersucht wurde, sind die Ergebnisse nicht automatisch auf alle DTC-Services verallgemeinerbar.“

„Die Autor:innen der aktuellen Studie zeigen nicht, welcher Mikrobiomtest ,wirklich recht hat‘. Aber die Studie zeigt sehr deutlich etwas anderes und das ist wichtig: Wenn Standards und klare Angaben zur Methode fehlen, entstehen selbst aus derselben Probe sehr unterschiedliche Ergebnisse. Ergebnisse aus DTC-Mikrobiomtests (Direktkundentests) sollte man deshalb, wenn überhaupt, nur vorsichtig und immer im medizinischen Zusammenhang bewerten – nicht isoliert. Anbieter, die mit Gesundheitsaussagen werben, müssen transparent in jedem Fall zeigen, wie ihr Test funktioniert und wie gut er geprüft ist, technisch und klinisch. Ohne diese Offenlegung sind die Ergebnisse weder medizinisch belastbar noch regulatorisch überzeugend.“

„Mehrere medizinische Fachgesellschaften beziehungsweise internationale Expertengremien raten derzeit davon ab, Mikrobiomtests bereits breit in der Routinediagnostik einzusetzen. Der Grund ist neben der erneut in der aktuellen Studie gezeigten fehlenden Standardisierung die meist noch nicht mögliche konkrete Therapieempfehlung aufgrund eines Mikrobiombefundes. Entsprechend betont ein aktuelles internationales Konsensuspapier, dass die Evidenz für eine breite routinemäßige Mikrobiomtest-Anwendung derzeit nicht ausreicht [1]; auch in Deutschland hat die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten bereits 2018 auf fehlende Vergleichbarkeit und begrenzte klinische Aussagekraft kommerzieller Mikrobiomtests hingewiesen.“

„Die Studie ist sehr elegant konzipiert und zeigt eindrucksvoll, wie unzuverlässig die getesteten kommerziellen Mikrobiomtests sind. In der medizinisch-wissenschaftlichen Community ist dieser Sachverhalt aber schon länger ein vieldiskutiertes Thema.“

„Die Studie ist einfach, aber sehr elegant konzipiert. Es wurde ein vom National Institute of Standards and Technology (NIST) Stuhl- beziehungsweise Mikrobiomstandard verwendet, der an verschiedene kommerzielle Mikrobiomtest-Anbieter versandt wurde. Bezüglich der Resultate, Varianz der Mikrobiomanalysen und damit verbundener ,Pseudo‘-Behauptungen und ,Health-Claims‘ ist die Studie absolut valide zu werten.“

„In der Studie wurden mehrere Faktoren identifiziert, die zu den abweichenden Testergebnissen führten. Ein Hauptfaktor ist, dass jeder Anbieter seine eigene Methodik der Mikrobiomanalyse verwendet, es hier aber kein Standardverfahren gibt. Überraschend in diesem Zusammenhang ist auch, dass bei einzelnen Anbietern die Varianz der eigenen Analyse – es wurden Replikate an die Firmen versandt – größer war als die Varianz der Ergebnisse zwischen verschiedenen Firmen. Das erzeugt den Anschein, dass diese kommerziellen Tests eher etwas mit einer Lotterie als mit einem validen medizinischen Verfahren zu tun haben.“

„Die zentrale Frage ist, inwieweit das (Stuhl-)Mikrobiom als diagnostischer Marker eingesetzt werden kann. Wie auch in der Studie diskutiert, gibt es bis heute keine genaue Definition eines gesunden Mikrobioms. Das ist bedingt durch die hohe Personalisierung des Mikrobioms. Wir wissen zum Beispiel, dass selbst bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED), die eindeutig mit Darmproblemen einhergehen, eine Unterscheidung zwischen gesund und krank anhand des Stuhlmikrobioms nicht sicher möglich ist. Damit ist klar, dass dann bei Erkrankungen des Zentralnervensystems oder der Psyche die Konstellationen noch komplizierter werden.“

„Es gibt bisher eigentlich keine medizinische Indikation für einen Mikrobiomtest, besonders nicht als Privatperson. Im klinischen Umfeld haben Mikrobiomtests, die dann von medizinischen Laboren durchgeführt werden, eine gewisse Indikation. Zum Beispiel bei schwer kranken Patient*Innenen auf der Intensivstation, beispielsweise nach einer Stammzelltransplantation, bei denen der Nachweis einer sogenannten ,Mikrobiomverarmung‘ einen gewissen diagnostischen Wert hat, der dann auch therapeutische Konsequenzen nach sich zieht.“

Auf die Frage, ob der Experte den Eindruck hat, dass die Zahl der Patient:innen, die sich selbst testen, steigt und die Tests eher zur Verunsicherung oder zur Selbstinformation beitragen:
„Ganz sicher! Das Problem ist auch, dass selbst medizinisch geschultes Personal also zum Beispiel niedergelassene Ärzt*Innen, die mit diesen Pseudobefunden konfrontiert werden, wenig damit anfangen können. In diesem Zusammenhang muss man auch sagen, dass diese kommerziellen Anbieter oftmals mit Firmen, die Lifestyle-Produkte, wie zum Beispiel Probiotika, verkaufen, gemeinsame Sache machen und dann ,Mikrobiomveränderungen‘ als Empfehlung verwendet werden, spezifische Produkte zu kaufen. Da wird Patient*Innen leider auf unseriöse Weise Geld aus der Tasche gezogen ohne jegliche medizinische Evidenz, dass so ein Vorgehen die Gesundheit verbessert.“

„In den vergangenen Jahren ist das Interesse an der Mikrobiomforschung massiv gewachsen. Mit der zunehmenden Verfügbarkeit moderner Analysemethoden kam es jedoch auch zu einer voreiligen und oft unkritischen Translation in Angebote für Patienten und Verbraucher – mit allen damit verbundenen Konsequenzen. Zahlreiche Experten auf diesem Gebiet haben sich auf Basis der aktuellen Evidenz in einer gemeinsamen Konsens-Empfehlung ausdrücklich gegen einen solchen unkritischen Einsatz ausgesprochen [1]. Die vorliegende Studie liefert nun wichtige zusätzliche Evidenz, um diese kritische Fragestellung weiter zu untermauern.“

„Die Studie folgt einem systematischen Aufbau: Stuhlproben der Spender wurden verdünnt, homogenisiert und an verschiedene Labore versandt. Dieses methodische Vorgehen ist mit vorangegangenen Evaluationsstudien vergleichbar und gewährleistet die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse.“

„Es existieren zahlreiche Einflussfaktoren, die zu Inkonsistenzen in den Ergebnissen führen können. Diese reichen von unterschiedlichen Anforderungen bei der Probenahme und dem Versand über die gewählte Analysemethode bis hin zu methodenspezifischen Verzerrungen (Bias) – beispielsweise bei der 16S-rRNA- oder der Shotgun-Metagenom-Sequenzierung (WGS). Vor diesem Hintergrund ist es derzeit kaum möglich, von einem universellen ‚Goldstandard‘ zu sprechen. Vielmehr bleibt die Analyse hochgradig von diesen zahlreichen Faktoren abhängig; eine Standardisierung, wie sie etwa vom National Institute of Standards and Technology (NIST) angestrebt wird, bleibt aufgrund der technischen Variabilität auch langfristig eine große Herausforderung.“

„Systematische Analysen aus kontrollierten Studien weisen auf eine Assoziation zwischen Mikrobiomveränderungen und bestimmten Erkrankungen hin. Dennoch lassen sich Ergebnisse, die unter hochstandardisierten Forschungsbedingungen erzielt wurden, aktuell nur mit erheblichem Aufwand in die klinische Praxis transferieren.“

„Trotz vielversprechender Entwicklungen sind von derzeit angebotenen Lifestyle-Mikrobiom-Tests für Verbraucher keine validen diagnostischen oder therapeutischen Konsequenzen zu erwarten. Mehr noch: Die daraus gezogenen Schlussfolgerungen sind – insbesondere angesichts der enormen Variation der Ergebnisse zwischen verschiedenen Anbietern – nicht evidenzbasiert. Empfehlungen zu diätetischen oder mikrobiell-therapeutischen Ansätzen können ohne kritische Interpretation nicht übernommen werden.“

„Hierbei möchte ich ausdrücklich auf die aktuellen internationalen Konsens-Empfehlungen verweisen: Es gibt derzeit keine ausreichende Evidenz, um den routinemäßigen Einsatz von Mikrobiom-Tests in der klinischen Praxis zu empfehlen. Jede klinische Anwendung sollte durch spezifische, prospektive Studien untermauert werden [1].“

„Derzeit liegt keine ausreichende Evidenz vor, um den routinemäßigen Einsatz von Mikrobiom-Tests in der klinischen Praxis zu empfehlen; eine solche Anwendung müsste zunächst durch spezifische, prospektive Studien untermauert werden [1]. Aus der aktuellen Mikrobiom-Diagnostik ergeben sich somit noch keine evidenzbasierten oder durch klinische Studien bestätigten Handlungsoptionen.“

Auf die Frage, ob der Experte den Eindruck hat, dass die Zahl der Patient:innen, die sich selbst testen, steigt und die Tests eher zur Verunsicherung oder zur Selbstinformation beitragen:
„Aufgrund der breiten Verfügbarkeit kommerzieller Diagnostik ist die Inanspruchnahme dieser Tests derzeit sehr hoch. In vielen Fällen führt dies jedoch zu einer erheblichen Verunsicherung der Patienten, da für die generierten Befunde keine evidenzbasierten therapeutischen Optionen existieren.“