Schweineniere an hirntote Frau angeschlossen

„Wie die ,New York Times‘ berichtet, hat in den USA ein Team um Dr. Robert Montgomery, dem Direktor des N.Y.U. Langone Transplantations-Instituts in Manhattan, den Blutkreislauf einer hirntoten Patientin mit der Niere eines gentechnisch veränderten Schweins verbunden und gezeigt, dass die Niere über 54 Stunden voll funktionsfähig ist, das menschliche Blut reinigt und Urin ausscheidet. Dieser Beweis ist ein weiterer Schritt auf dem Wege der Einführung der Xenotransplantation unter Verwendung von Schweineorganen in die Klinik. Die Xenotransplantation wurde aufgrund des Mangels menschlicher Spenderorgane entwickelt. So wurden im Jahr 2020 in Deutschland 1 909 Nieren transplantiert, aber es gab 7 338 Patienten auf der Warteliste für eine Nierentransplantation. In den USA stehen 90 240 Patienten auf der Warteliste für eine Spenderniere, zwölf sterben jeden Tag ohne ein Organ erhalten zu haben.“

„Die Schweineniere war gentechnisch verändert, durch das Ausschalten bestimmter Schweinegene wurde sie dem menschlichen Organ ähnlicher gemacht, um damit die Abstoßung durch das menschliche Immunsystem zu verhindern. Solch modifizierte Organe wurden bereits mit großem Erfolg in präklinischen Studien mit nicht-humanen Primaten eingesetzt. Studien, die weitaus wichtiger sind für die Entwicklung der Xenotransplantation. In diesen Studien konnte gezeigt werden, dass Schweinenieren fast 500 Tage funktionieren können, Schweineherzen bis zu 195 Tage, ein Rekord, der einem Team in München im Rahmen eines DFG-geförderten Sonderforschungsbereichs gelungen ist. Wichtig für das lange Überleben war unter anderem, dass die Donorschweine frei von bestimmten Schweineviren waren, sogenannten PERVs.“

„Zum Vergleich: Der Patient mit der weltweit ersten Herztransplantation eines menschlichen Herzens überlebte 18 Tage, der erste Patient in Deutschland 27 Stunden.“

„Die Schweineniere wurde im aktuellen Fall außerhalb des Körpers mit dem Blutkreislauf der hirntoten Patientin verbunden, damit man ihre Funktion besser beobachten konnte. Tatsächlich begann sie auch sofort mit der Produktion von Urin, etwas, was bei menschlichen Spendernieren manchmal erst viel später einsetzt. Wenn auch die Beobachtung der funktionierenden Schweineniere nur 54 Stunden erfolgte, eine Zeit, die viel zu kurz ist, um Aussagen zur immunologischen Abstoßung oder zur möglichen Übertragung von Schweineviren zu treffen, ist dies doch ein weiterer Schritt der Xenotransplantation in die Klinik.“

„Führende Wissenschaftler auf dem Gebiet der Xenotransplantation wie Prof. David Cooper vom Xenotransplantation-Programm der Universität Alabama, in Birmingham, USA, schätzen ein, dass die Grundlagen für eine erste klinische Anwendung geschaffen wurden. Sie verweisen sowohl auf die langen Überlebenszeiten der Organe in den präklinischen Studien als auch darauf, dass in den meisten präklinischen Studien keine Schweineviren übertragen wurden. Vor allem in den ersten klinischen Untersuchungen in Neuseeland und Argentinien, bei denen Inselzellen des Schweins zur Behandlung von Diabetes in Patienten transplantiert wurden, konnte keine Übertragung von Schweineviren festgestellt werden.“

„Cooper schreibt, dass Patienten, die nicht lange genug leben würden, um eine menschliche Niere zu bekommen, von einer Schweineniere profitieren würden und so eine Dialyse-freie Zeit hätten, und man dabei auch noch Erfahrungen für zukünftige Transplantationen gewinnt.“

„Die Niere wird nach den Inselzellen als erstes Organ favorisiert, weil man bei einer Nicht-Funktion zu einer Dialyse zurückkehren könnte. Aber auch die Forschung zur Herztransplantation ist weit vorangeschritten, neben den oben berichteten 195 Tagen bei orthotopen Herztransplantationen (das Schweineherz wird anstelle des Pavianherzen eingesetzt), erreichte man bei der heterotopen Herztransplantationen (das Pavianherz bleibt, das Schweineherz schlägt an anderer Stelle im Bauchraum – nachträgliche Korrektur, zuvor hieß es an dieser Stelle ‚Brustraum‘) 945 Tage.“

„Generell sind wir in der Xeno-Transplantationsforschung sehr darüber erfreut, dass dieser Versuch beim Menschen durchgeführt wurde und offenbar erfolgreich verlaufen ist. Aus wissenschaftlicher Sicht fällt es aber sehr schwer, hier eine klare Stellungnahme abzugeben. Es fehlt die klare Versuchsbeschreibung, Durchführung und Auswertung, die bisher nicht publiziert wurde. Ebenso fehlen uns die pathologischen Untersuchungen der Niere.“

„Auch das Schweinemodell wurde nicht klar beschrieben. Es handelt sich um ein Tier von Revivicor. Diese haben als genetische Modifikation meist eine Inaktivierung des Gens GGTA1 (alpha 1,3 Gal) und Expression von Thrombomodulin (hTM), das die Blutgerinnung verhindert. Sowie CD46, einen humanen Komplementregulator, der die Lyse und Abstoßung des Transplantats verhindert. Revivicor hat jedoch auch andere transgene Schweinelinien. Ohne klare Nennung kann man hier keine verlässliche Auskunft geben. Handelt es sich um dieses GGTA1-hTM-CD46-Tiermodell, so ist es schon ein sehr alter Genotyp. Wesentlich bessere und modernere Genotypen sind bereits verfügbar – auch von der TU München [1] [2] [3].”

„Es bleiben folgende weitere Punkte unklar: Die Versuchsdauer von 54 Stunden war sehr kurz gewählt. Eine hyperakute Abstoßungsreaktion tritt bereits während der ersten Stunden auf. Diese hyperakute Abstoßungsreaktion wurde klar überwunden. Dies war zu erwarten, da notwendige Modifikationen in den vergangenen Jahrzehnten schon sehr ausführlich beschrieben wurden. Diese Modifikationen sind in den heutigen transgenen Schweinelinien bereits alle enthalten (GGTA1 Knockout bzw. Expression von CD46, CD55 und/oder CD59).“

„Jedoch treten anschließend noch zahlreiche weitere Abstoßungsreaktionen auf – unter anderen akut vaskuläre Abstoßungsreaktionen und zelluläre Abstoßungsreaktionen. Diese treten nach einigen Tagen bis einigen Wochen auf. Leider wurde der Versuch zu früh beendet, um Aussagen hierüber treffen zu können. Die heutige Herausforderung besteht gerade darin, auch diese Abstoßungsreaktionen zu überwinden und ein langzeitiges Überleben der Transplantate im Körper der Empfänger zu gewährleisten. Deshalb werden die Schweinelinien ständig weiterentwickelt, was zusätzliche Geninaktivierungen (CMAH und B4GALNT2) sowie Expression weiterer Transgene wie HO1, A20, CD47, HLA-E/B2M, EPCR beinhaltet [4].“

„Die eigenen Nieren der Patientin waren offenbar intakt. Dadurch ist es nicht erstaunlich, dass der Kreatinin-Wert stabil blieb – da die eigenen Nieren der Hirntoten weiterarbeiteten. Daten hierzu sind notwendig.“

„Ohne pathologische Beurteilung der Niere kann keine Aussage über eine eventuelle Schädigung getroffen werden. Die Niere könnte nach den 54 Stunden schon völlig zerstört gewesen sein. Dies muss erst geklärt werden.“

„Für uns handelt es sich momentan nicht um einen wirklichen Durchbruch. Dies kann sich jedoch schnell ändern, falls ein völlig neuer Genotyp, Immunsuppression etc. eingesetzt wurden. Dazu fehlen aber momentan die Daten. Die bisher beschriebenen Ergebnisse waren anhand von zahlreichen Versuchen mit nicht-humanen Primaten in den vergangenen Jahren zu erwarten. So wurden hier Transplantationen von transgenen Schweinenieren durchgeführt, bei denen die Nieren über mehrere Monate funktionell waren und nicht abgestoßen wurden. Ebenso war dies anhand von Perfusionsversuchen, bei denen Schweinenieren ex vivo mit humanem Blut durchströmt werden, zu erwarten.“

„Es bleibt also noch offen, ob es tatsächlich der beschriebene Durchbruch war. Man sollte aber auf jeden Fall auf die großen Erfolge im Bereich der Xenotransplantation verweisen. Gerade in den vergangenen Jahren waren die Entwicklungen atemberaubend und wir stehen kurz vor einer klinischen Anwendung beim Menschen [5]. Im Bereich der Inselzelltransplantation (Diabetes) ist dies schon Realität.“

„Die Gruppe um Robert Montgomery vom NYU Langone Transplant Institute hat erstmals den prinzipiellen Beweis erbracht, dass die hyperakute Abstoßungsreaktion bei Transplantation von Schweineorganen in einen menschlichen Blutkreislauf vermeidbar ist.“

„Dazu wurde ein ungewöhnliches Vorgehen gewählt. Die Chirurgen haben die Niere eines genetisch modifizierten Schweines mit den großen Blutgefäßen (Arterie und Vene) in der Leiste eines hirntoten, aber kreislaufstabilen Organspenders, dessen Organe nicht zur Transplantation geeignet waren, verbunden. Die Niere wurde für über 50 Stunden außerhalb des menschlichen Körpers mit dem menschlichen Blut des Spenders durchspült, ohne dass die sonst in Minuten auftretende Abstoßungsreaktion einsetzte. Im Gegenteil, die Niere produzierte sofort Urin, ein Hinweis auf die normale Funktion des Organs.“

„Die hyperakute Abstoßung tritt auf, sobald ein Schweineorgan von humanem Blut durchspült wird, da die Schweineendothelzellen (die Zellen, die die Blutgefäße auskleiden) ein Molekül auf der Oberfläche tragen, was eine akute Gerinnungsreaktion bei Kontakt mit menschlichem Blut hervorruft. Mithilfe der genetischen Veränderung der Niere wurde verhindert, dass die Schweinegefäßzellen ein besonderes Zuckermolekül auf der Zelloberfläche ausbilden und somit die Gerinnungsreaktion nicht ausgelöst wird.“

„Basierend auf dieser grundlegenden Beobachtung ist nun der erste Schritt in Richtung einer klinisch erfolgreichen Xenotransplantation erfolgt. Weitere Untersuchungen, voraussichtlich unter Verwendung hirntoter Organspender, müssen erfolgen, bevor das Verfahren in einer sonst klinisch ausweglosen Situation unter Berücksichtigung sämtlicher ethischer Bedenken erprobt werden kann.“

„Wenn sich das Verfahren als erfolgreich zeigt, ist das größte Hindernis in der Transplantationsmedizin, der Mangel an Spenderorganen, prinzipiell überwunden. Die genetisch modifizierten Schweine lassen sich züchten, sodass theoretisch jedem Patienten in Not ein Organ zur Verfügung gestellt werden könnte.“