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05.12.2018

Xenotransplantation: Paviane überleben einzig mit Schweineherz längere Zeit

Anlass

Für Patienten mit Herzschwäche im Endstadium – terminaler Herzinsuffienz – ist die Herztransplantation meist die einzige Chance auf Heilung. Es herrscht allerdings ein Mangel an Spenderorganen. Seit vielen Jahren wird deshalb auch in Deutschland eine mögliche Transplantation von Schweineherzen erforscht. Mit dieser sogenannten Xenotransplantation wurden bereits mehrfach gentechnisch-veränderte Schweineherzen in Paviane eingesetzt [I].

Das maximale Überleben der Versuchstiere nach einem echten Herzersatz – der orthotopen Herztransplantation – durch ein Schweineorgan betrug bisher trotz 25 Jahren intensiver Forschung maximal 57 Tage. Eine Münchner Forschergruppe um den Herzchirurgen Bruno Reichart berichtet nun erstmals, welche Schritte nötig sind, um eine langfristige Funktion des Schweineherzen in Pavianen zu ermöglichen. Schlüsselelemente sind der kombinierte Einsatz von gentechnisch veränderten Schweinen, eine verbesserte Konservierung durch eine kontinuierliche Organperfusion des Spenderherzens sowie eine medikamentöse Kontrolle des Wachstums der Schweineherzen nach der Transplantation. Das Erbgut der Spenderschweine wurde beispielsweise gentechnologisch so verändert, dass sie α1,3-Galaktosyltransferase-Knockout-Schweineherzen tragen, die zudem humanes CD46 und Thrombomodulin exprimieren. Die Eingriffe sollen eine akute Abstoßungsreaktion gegen artfremde Organe verhindern. Ihre Ergebnisse veröffentlichen die Müncher Forscher morgen in einer Publikation der Zeitschrift „Nature“ (siehe Primärquelle).

In einer Versuchsgruppe funktionierten die Schweineherzen in vier transplantierten Pavianen mindestens drei Monate lang. Die lebenserhaltende Funktion eines Schweineherzens in einem Versuchstier betrug sogar 195 Tage. Die Resultate stellen nach Ansicht der Forscher einen „Meilenstein“ auf Weg zu einer klinischen Xenotransplantation von Schweineherzen dar. Laut den Richtlinien der International Society of Heart Lung Transplantation wären erste klinische Versuche am Menschen grundsätzlich erst dann zu rechtfertigen, wenn in Experimenten an Pavianen 60 Prozent der Tiere drei Monaten überleben und die Versuchsreihe „mindestens 10 Tiere umfasst, die für diesen Zeitraum überleben" [II].

Übersicht

  • Prof. Dr. René Tolba, Direktor des Instituts für Versuchstierkunde und Prodekan für Forschung und wissenschaftlichen Nachwuchs an der Medizinischen Fakultät, Uniklinik RWTH Aachen
  • Dr. Joachim Denner, Abteilung HIV und andere Retroviren, Robert Koch-Institut (RKI), Berlin
  • Prof. Dr. Gustav Steinhoff, Leiter des Referenz- und Translationszentrums für kardiale Stammzelltherapie, Poliklinik und Klinik für Herzchirurgie, Universitätsmedizin Rostock
  • Dr. Björn Petersen, Wissenschaftler am Institut für Nutztiergenetik (ING), Friedrich-Loeffler-Institut, Bundesforschungsinstitut für Tiergesundheit, Neustadt am Rübenberge
  • Prof. Dr. Ralf Tönjes, Fachgebietsleiter am, Paul-Ehrlich-Institut – Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel (PEI), Langen
    und Dr. Antonia W. Godehardt, Paul-Ehrlich-Institut – Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel (PEI), Langen

Statements

Prof. Dr. René Tolba

Direktor des Instituts für Versuchstierkunde und Prodekan für Forschung und wissenschaftlichen Nachwuchs an der Medizinischen Fakultät, Uniklinik RWTH Aachen

„Bei dieser Publikation handelt es sich um einen bedeutenden Schritt zur Etablierung der Xenotransplantation in der Medizin.“

„Erstmalig konnte gezeigt werden, dass die Transplantation von gentechnisch modifizierten Schweineherzen in Pavianen in der Lage war, die Herzfunktion über einen Zeitraum von bis zu 195 Tagen aufrecht zu erhalten.“

„Die Ergebnisse der Studie sind klinisch hochrelevant, weil es sich um eine sogenannte orthotope Transplantation handelt. Dabei musste das Schweineherz das Herz der Paviane vollständig ersetzen. Ein Erfolg war damit sehr viel schwerer zu erzielen als nach einer heterotopen Transplantation, bei der ein Herztransplantat zum Beispiel im Bauchraum an Gefäße angeschlossen wird und dann einfach ‚mitläuft‘, jedoch keine lebenserhaltende Funktion übernehmen muss.“

„Eine erste klinische Indikation für eine solche Xenotransplantation könnte die sogenannte ‚Bridge to Transplantation‘ sein. Dabei würde einem kritisch herzkranken Patienten, der auf ein Spenderorgan wartet, eine Transplantation eines Schweineherzen als Überbrückung angeboten.“

„Die Autoren geben im Artikel selber an, dass nun in einem nächsten Schritt diese Therapie im Rahmen von klinischen Studien untersucht werden sollte. Rechtlich fallen Xenotransplantationen nicht unter das Transplantationsgesetz, sondern unter das Arzneimittelrecht [1].“

„Eine erste klinische Studie müsste gemäß des Arzneimittelgesetzes beantragt werden – nach einer kompletten Risikoanalyse. Es ist bis heute nicht geklärt, welche Folgen eine Infektion mit endogenen Porcinen Retroviren (PERV) (im Erbgut von Schweinen eingebaute Viren, Anm. d. Red.) hätte. Deshalb gehört auch eine virologische Risikoanalyse inklusive eines ‚PERV-Screenings‘ dazu. Es müsste versucht werden, das Risiko mit geeigneten Präventionsmaßnahmen zu minimieren. Zum Beispiel, indem Organe von PERV-negativen Schweinen verwendet würden für die Xenotransplantation.“

„Das im Rahmen dieser Studie verwendete Protokoll, um die körpereigenen Immunantwort gegen fremde Organe zu unterdrücken (Immunsuppression), wäre prinzipiell auch beim Menschen so durchführbar. Auch wenn der verwendete mTOR-Inhibitor (mTOR ist ein Protein und Zielstruktur für Immunsuppressiva; Anm. d. Red.) Temsirolimus in Deutschland keine Zulassung für die immunsuppressive Therapie nach Herztransplantation hat, wäre die Verwendung innerhalb einer klinischen Studie möglich. Es könnten zudem andere mTOR Inhibitoren verwendet werden.“

„Die Studie hat eindrucksvoll gezeigt, dass die Senkung des Blutdrucks in dieser tierexperimentellen Studie ein Schlüssel zum Erfolg war. Daher ist anzunehmen, dass dies auch bei einer klinischen Studie so verfolgt werden sollte.Der dauerhafte Reiz eines erhöhten Bluthochdrucks (Hypertonie) führt zum Mechanismus der Hypertrophie, bei der das Herz über eine Größenzunahme den zu hohen Blutdruck zu kompensieren versucht. Eine andere Möglichkeit – bei langfristigem Erfolg – dieses Ansatzes wäre, ‚Minipig-Schweinerassen‘ zu verwenden. Die derzeit verwendeten Schweinerassen – Deutsche Landrasse – werden deutlich größer, weil sie der Nahrungsmittelproduktion dienen und auf großes Wachstum in kurzer Zeit gezüchtet worden sind.“

„Bei Temsirolimus handelt es sich um eine Zellwachstumshemmer (Proliferationshemmer), der für die Therapie des Nierenzellkarzinom zugelassen ist. Andere mTOR-Inhibitoren – wie zum Beispiel Sirolimus oder Certican – werden bereits routinemäßig bei soliden Organtransplantationen eingesetzt. Auf der einen Seite sollen mit solchen Immunsuppressiva die Folgen der immunologischen Abstoßung verhindert oder abgemildert werden. Auf der anderen Seite haben diese Medikamente eindrucksvoll ihre Wirkung gezeigt, wenn eine Tumorerkrankung nach Transplantation auftritt. Wahrscheinlich wird über die Hemmung der mTOR-Signalweges insgesamt die Wachstumskaskade gebremst. Dieser Effekt hat in Kombination mit der Blutdrucksenkung wahrscheinlich den Erfolg der Xenotransplantation erst ermöglicht.“

„Ein weiterer Meilenstein aus meiner Sicht ist jedoch auch die oxygenierte, Maschinen-basierte Konservierung der Spenderherzen. Erst durch diese konnte eine Xenotransplantation erfolgreich durchgeführt werden.“

Dr. Joachim Denner

Abteilung HIV und andere Retroviren, Robert Koch-Institut (RKI), Berlin

„Diese Publikation ist bahnbrechend und überzeugend. Vor allem, weil es sich um eine orthotope Transplantation handelt und die verwendeten Affenherzen daher im lebenden Tier funktionieren mussten.“

„Natürlich ist dieser Fortschritt klinisch relevant, denn man darf nicht vergessen, dass der Patient der ersten Organtransplantation am Herzen in Deutschland gerade einmal 24 Stunden überlebt hat.“

Auf die Frage zu möglichen virologischen Risiken:
„Bisher wurde in allen klinischen Xenotransplantations-Studien an mehr als 200 Patienten noch keine PERV-Übertragung nachgewiesen. Als Einschränkung sollte vermerkt werden, dass vorwiegend Schweine-Inselzellen der Bauchspeicheldrüse zur Behandlung von Diabetes untersucht wurden. Diese wurden verkapselt und ohne Immunsuppression verpflanzt.“

„Auch in den in präklinischen Studien mit nicht-humanen Primaten (NHP) wurde bisher keine PERV-Infektion registriert. Allerdings funktioniert die Eintrittspforte, der sogenannte PERV-Rezeptor, bei den NHP suboptimal. Damit können auch diese Daten nur bedingt für die Bewertung der Situation beim Menschen herangezogen werden.“

„Trotz engem Umgang von Mensch und Schwein in der Landwirtschaft und der Fleischproduktion wurde auch im nicht-medizinschen Bereich bisher noch keine Übertragung von PERV auf Menschen beobachtet.“

„Inzwischen ist es zudem gelungen, mittels CRISPR/Cas-Genome Editing alle PERV-Proviren im Erbgut einzelner Schweine zu inaktivieren. Nach einer solchen Genchirurgie wurden dennoch lebendige und gesunde Schweine erhalten. Allerdings wurden diese Daten bislang nur in einem Labor generiert – sind also noch nicht bestätigt sind. Auch sind eventuell Nebenwirkungen der CRISPR/Cas-Behandlung noch nicht vollends untersucht.“

„Es bleibt zudem unklar, ob eine Entfernung aller PERV-Viren im Erbgut notwendig ist und, ob nicht – aufgrund des oben Gesagtem – die ersten klinischen Xenotransplantationen mit gentechnisch veränderten, aber nicht CRISPR/Cas-PERV-inaktivierten Schweinen durchgeführt werden könnten. Zudem stehen antiretrovirale Substanzen zur Verfügung, die sich in Zellkultur gegen PERV und in vivo gegen HIV-1 als effektiv erwiesen haben.“

Prof. Dr. Gustav Steinhoff

Leiter des Referenz- und Translationszentrums für kardiale Stammzelltherapie, Poliklinik und Klinik für Herzchirurgie, Universitätsmedizin Rostock

„Mit diesen ersten Ergebnissen einer über sechs Monate stabilen Organfunktion in einer der Versuchsgruppen von Pavianen erreicht die Münchner Arbeitsgruppen die Kriterien für eine klinisch relevante Organ- oder Gewebetransplantation von gentechnisch veränderten Schweineorganen.“

„Der erreichte Fortschritt ist so relevant, dass erste klinische Anwendungen von Organen aus genetisch veränderten Schweinen zu erwägen sind. Allerdings sind nach diesen ersten Ergebnissen in bisher kleinen Versuchsgruppen noch eine Reihe weiterer Entwicklungsschritte bis zur klinischen Reife zu machen.“

„Neben den offenen medizinisch-biologischen Fragen der Arzneimitteltherapie und der biologischen Übertragbarkeit der Tierversuchsergebnisse auf den Menschen braucht es nun in einem nächsten Schritt eine ethische Prüfung der Sicherheit solcher Versuche und der Definition einer ersten vertretbaren klinischen Indikation.“

„Da es in der Klinik neben der etablierten Herztransplantation von Mensch zu Mensch bereits erfolgreiche Therapien des Organversagens gibt – zum Beispiel eine künstliche Organunterstützung oder die Organregeneration – wäre die Xenotransplantation vor einer klinischen Einführung mit diesen Verfahren im Hinblick auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu vergleichen.“

„Als nächste Schritte müssten nun erstens die Infektionssicherheit der Xenotransplantate im Hinblick auf die Übertragung von Erregern geklärt werden sowie die denkbare Infektanfälligkeit der Empfänger. Es gilt zweitens eine stabile Langzeitfunktion zu reproduzieren sowie mögliche Nebenwirkungen im präklinischen Pavianmodell zu dokumentieren. Drittens bedarf es eines ethischen und gesellschaftlichen Konsenses über die Xenotransplantation – vor ihrer klinischen Einführung.“

„Die hier im Tierversuch angewendete immunsuppressive Therapieregime bewegt sich zwar im Rahmen der klinischen Machbarkeit. Es wurde aber deutlich höher dosiert als bei der etablierten klinischen Herztransplantation (Allotransplantation). Die Nebenwirkungen hinsichtlich der verringerten Abwehr von Infektionen und möglicher Entstehung von Tumoren müssen unter der verwendeten Medikation im Menschen überprüft werden.“

„Die Frage der virologischen Risiken, zum Beispiel einer PERV-Infektion, ist noch nicht ausreichend abgeklärt, um das klinische Risiko abschätzen zu können.“

„Die Problematik der Kontrolle des Größenwachstums bestünde auch im Menschen und wäre medikamentös über Blutdrucksenker oder Wachstumshemmer wie Rapamycin (Temsirolimus) beherrschbar. Allerdings ähnelt die Größe des Herzens bei erwachsenen Patienten denen der Schweineherzen, sodass diese Problematik in der Klinik nicht so relevant sein dürfte.“

„Offen ist allerdings die Frage nach dem Mechanismus der veränderten Wachstumskontrolle des Schweineherzens im xenogenen Empfänger, der vor einer klinischen Anwendung geklärt werden sollte.“

„Rapamycin (Temsirolimus) hemmt die Zellteilung. Dies wird bei der Behandlung von Tumoren und zur Immunsuppression insbesondere auch bei der Allotransplantation genutzt. Die Immunkompetenz wird im Hinblick auf Infektions- und Tumorabwehr allerdings reduziert.“

Dr. Björn Petersen

Wissenschaftler am Institut für Nutztiergenetik (ING), Friedrich-Loeffler-Institut, Bundesforschungsinstitut für Tiergesundheit, Neustadt am Rübenberge

„Dieser Fortschritt ist im hohen Maße klinisch relevant, da es der etablierten orthotopen Herztransplantation in der Klinik bisher am nächsten kommt.“

„Sicherlich ist die Xenotransplantation zunächst als Brückenlösung zu sehen, die es Patienten ermöglichen könnte, zu überleben, bis ein geeignetes humanes Spenderherz verfügbar wird. Die ethische Vertretbarkeit ist alleine dadurch gegeben, dass diese Patientengruppe ansonsten versterben müsste, weil eine Alternative nicht wirklich vorhanden ist. Die Entwicklung von Kunstherzen schreitet zwar voran, sie sind aber aufgrund der technischen Notwendigkeit einer externen Stromversorgung und einer Neigung zu Thrombosen und ähnlichem lediglich als Kurzzeittherapie erwägenswert.“

„Die beschriebenen Ergebnisse müssen im orthotopen Affenmodell verlässlich wiederholbar sein, bevor klinische Studien initiiert werden können. Zudem könnten weitere genetische Modifikationen die Überlebenszeiten verlängern oder die notwendige Immunsuppression reduzieren helfen.“

„Die Risiken einer Infektion mit porcinen endogenen Retroviren (PERV) wird schon seit einigen Jahren als sehr gering betrachtet. Die Schweine, die für die genetischen Veränderungen verwendet werden, können auf die Anwesenheit von PERVs untersucht werden. Am relevantesten ist PERV-C. Inzwischen dienen auch PERV-C-freie Schweine als Grundlage für genetische Modifikationen, um das Risiko weiter zu minimieren.“

„Es gibt zudem Schweinerassen, die keine oder nur sehr wenige PERVs im Erbgut aufweisen – zum Beispiel Auckland Island Schweine). Des Weiteren böten Genscheren die Möglichkeit funktionelle PERVs aus dem Schweinegenom zu eliminieren, was eine amerikanische Arbeitsgruppe bereits zeigen konnte [2].“

„Erwachsene Schweine haben einen Blutdruck, der dem des Menschen sehr ähnlich ist. Zudem könnte man mit großer Wahrscheinlichkeit beim Menschen aufgrund seiner Größe Herzen älterer Schweine verpflanzen, die bereits ausgewachsen sind.“

„Sirolimus wirkt über mTOR (mechanistic target of rapamycin) immunsuppressiv. mTOR ist Bestandteil des IGF-1-pathways (Insulin-like-growth-factor 1), welcher – stimuliert vom in der Hypophyse gebildeten Wachstumstumshormon (GH) – das Wachstum des Organismus und der Organe steuert. Sirolimus wirkt hemmend auf mTOR und supprimiert so die Bildung von immunkompetenten Zellen. Als Nebenwirkung tritt unter Behandlung mit Sirolimus eine Wachstumshemmung aller Organe auf, die sich klinisch vor allem als postoperative Wundheilungsstörung manifestiert.“

„Beim erwachsenen Menschen sind Probleme dieser Art nicht aufgetreten, da das Organwachstum bei der Transplantation abgeschlossen ist. Bei Kinderherztransplantationen jedoch sind in kleinen Studien Hinweise auf Wachstumsverminderungen beobachtet worden, die von der Dauer der Immunsuppression mit Sirolimus abhängig waren.“

Prof. Dr. Ralf Tönjes

Fachgebietsleiter am, Paul-Ehrlich-Institut – Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel (PEI)
und Dr. Antonia W. Godehardt, Paul-Ehrlich-Institut – Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel (PEI), Langen

„Die Überlebenszeit und die Funktion der Schweineherzen nach orthotoper Transplantation auf nicht-humane Primaten bis zu 195 Tage ist ein Meilenstein und wurde weltweit bislang nicht durch andere Forschungsgruppen erreicht. Mit dieser Studie wurde erstmals die von Herzkliniken geforderte Grenze von drei Monaten zur Gewährleistung der Funktionalität im Empfängerorganismus überschritten. Somit können Schweineherzen als Alternative zu humanen Herz-Allotransplantaten (Allotransplantation bedeutet Transplantation innerhalb einer Art, also von Mensch zu Mensch; Anm. d. Red.) weiter entwickelt werden.“

„Der Fortschritt ist im Hinblick auf zukünftige klinische Erprobungen relevant. Die Xenotransplantation könnte in Zukunft eine Alternative in Ermangelung allogener (humaner) Spenderherzen oder für die eingeschränkte Verwendung künstlicher Herzen darstellen, wenn ebenfalls positive klinische Daten erhoben werden. Es gibt innerhalb des Sonderforschungsbereichs TRR 127 Xenotransplantation [3] ein Projekt, in dem gentechnisch modifizierte tierische Herzen auch für den Gewinn von Herzklappen zur Transplantation genutzt werden.“

„Die Ergebnisse der präklinischen Studie muss nun zunächst im Rahmen von klinischen Studien bestätigt werden. Ein Antrag auf klinische Prüfung wäre zunächst, insbesondere hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit der Xenotransplantation, vom PEI zu prüfen und gegebenenfalls zu genehmigen. Dazu muss die potenzielle Nutzen-Risiko-Bilanz für die Transplantat-Empfänger, also die zu erwartende Wirksamkeit und Funktionalität im Vergleich zu den zu erwartenden Nebenwirkungen, als positiv eingeschätzt werden. Zudem muss eine klinische Prüfung ethisch vertretbar sein, worüber die zuständige Ethikkomission befindet. Im Rahmen des Antrags auf klinische Prüfung müssen dem PEI zudem aussagekräftige präklinische Daten vorgelegt werden.“

„Eine Immunsuppression ist auch bei der Xenotransplantation auf den Menschen unumgänglich. Ob diese in gleicher oder angepasster Form beim Menschen erfolgt, kann zum aktuellen Zeitpunkt nicht beantwortet werden und ist im Rahmen der Vorbereitung einer klinischen Studie zu bedenken. Auch das Regime ist vor Beginn beziehungsweise vor Genehmigung einer klinischen Prüfung zunächst durch das PEI hinsichtlich der Nutzen-Risiko-Bilanz zu bewerten.“

„Porcine endogene Retroviren (PERV) liegen als Proviren in unterschiedlicher Kopienzahl in der Erbsubstanz aller Schweine vor. Eine Vielzahl dieser proviralen Kopien ist defekt und nicht aktiv, vermehrungsfähig oder infektiös. Die Proviren sind seit 3,5 bis 7 Millionen Jahren Bestandteil des tierischen Erbguts. Bis heute gibt es keine Hinweise, dass PERV durch direkten Kontakt oder den Verzehr von Lebensmitteln auf den Menschen übertragen werden können. Das ermittelte Risiko basiert auf Laborversuchen, in denen günstige und gleichzeitig strengere Bedingungen für eine Infektion nachgestellt wurden.“

„In aktuellen Forschungsansätzen wurde gezeigt, dass die noch vorhandenen Kopien der proviralen PERV zum Beispiel mittels CRISPR/Cas9 oder alternativen Ansätze inaktiviert werden können. Arbeiten am PEI im Labor von Professor Tönjes zeigen, dass in Schweinebeständen einzelne Tiere existieren, die keine vermehrungsfähigen PERV in ihrem Erbgut tragen und somit für die Zucht von Spendertieren geeignet wären. Die Abwesenheit von infektiösen Viruspartikeln in den Organ-Spendertieren ist die Voraussetzung für eine Xenotransplantation und erscheint basierend auf den vorliegenden Ergebnissen möglich.“

„Die Frage, ob die mögliche Größenzunahme eines xenotransplantierten Schweineherzens nach dem Absetzen von Temsirolimus nach 161 bzw. 175 Tagen verhindert werden kann, wäre eine mögliche klinische Fragestellung. Dies kann zum aktuellen Zeitpunkt nicht eingeschätzt werden.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Prof. Dr. Rene H. Tolba: „Ich habe keine Interessenkonflikte.“

Prof. Dr. Gustav Steinhoff: „Keine. Als Mitglied der Gutachterkommission der Deutschen Forschungsgemeinschaft habe ich einige Male die Arbeit der Münchner Arbeitsgruppe begutachtet (2005-2015).“

Alle anderen: Keine angegeben.

Primärquelle

Längin M et al. (2018): Consistent success in life-supporting porcine cardiac xenotransplantation. Nature. DOI: 10.1038/s41586-018-0765-z.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Deutsches Referenzzentrum für Ethik in den Biowissenschaften: Rechtliche Regelung der Xenotransplantation in Deutschland.

[2] Yang L et. al. (2015): Genome-wide inactivation of porcine endogenous retroviruses (PERVs). Science; 350 (6264): 1101-4. DOI: 10.1126/science.aad1191.

[3] DFG Gepris: TRR 127: Biologie der xenogenen Zell- und Organtransplantation - vom Labor in die Klinik.

Weitere Recherchequellen

[I] McGregor CGA et al. (2017): Porcine to Human Heart Transplantation: Is Clinical Application Now Appropriate? Journal of Immunology Research; Article ID 2534653. DOI: 10.1155/2017/2534653.

[II] Cooper DK et al. (2000): Report of the Xenotransplantation Advisory Committee of the International Society for Heart and Lung Transplantation: the present status of xenotransplantation and its potential role in the treatment of end-stage cardiac and pulmonary diseases. The Journal of Heart and Lung Transplantation, 19 (12): 1125-1165.