Wirkung von Semaglutid bei Übergewicht und Alkoholabhängigkeit

„Die Studie ist die erste randomisierte kontrollierte Studie, die die Effekte von Semaglutid bei Personen mit Alkoholabhängigkeit und komorbider Adipositas untersucht, die den Wunsch hatten, ihren Konsum zu reduzieren. Die Ergebnisse zeigen: Eine Behandlung mit Semaglutid über 26 Wochen in einer Dosis von 2,4 Milligramm reduzierte im Vergleich zu einer Placebobehandlung signifikant die schweren Trinktage, die konsumierte Gesamtmenge an Alkohol, die Risikostufen des Alkoholkonsums nach der Weltgesundheitsorganisation (WHO), die biologischen Alkoholmarker (unter anderem Phosphatidylethanol) und das Alkoholverlangen. Schwere Trinktage werden als solche definiert, an denen Frauen mehr als 48 Gramm und Männer mehr als 60 Gramm Reinalkohol zu sich nehmen. Die Effektgrößen liegen im mittleren Bereich – Cohen's d zwischen 0,45 und 0,57. Das ist klinisch relevant, besonders weil für die bisher zugelassenen Medikamente – wie Acamprosat und Naltrexon – lediglich kleine bis moderate Effekte beobachtet wurden.“

„Die Nebenwirkungen waren überwiegend gastrointestinaler Art – unter anderem Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Durchfall, Verstopfung und erhöhte Leberwerte – und traten signifikant häufiger in der Gruppe auf, die Semaglutid erhielt. Das entspricht den beobachteten Nebenwirkungen für diesen Wirkstoff bei anderen Indikationen. Vier Teilnehmer – also sieben Prozent – der Semaglutid-Gruppe brachen die Studie aufgrund der Nebenwirkungen ab. Das sind deutlich mehr als in der Placebo-Gruppe, was auf eine individuell eingeschränkte Verträglichkeit hinweisen könnte.“

„Das Studiendesign entspricht dem methodischen Standard für klinische Studien: randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, mit Intention-to-Treat-Analyse – das heißt Analyse aller Teilnehmer, die in die Studie eingeschlossen wurden – und vorab registriertem Statistikplan. Eine Stärke ist, dass die selbstberichtete Trinkmenge durch den objektiven Biomarker Phosphatidylethanol überprüft wurde.“

„Zu den wesentlichen Einschränkungen zählen das monozentrische Design mit nur 108 Teilnehmenden sowie das Einschlusskriterium eines Body-Mass-Index (BMI) von mindestens 30 Kilogramm pro Quadratmeter. Dies begrenzt die Generalisierbarkeit auf die Gesamtpopulation der Personen mit Alkoholabhängigkeit stark beziehungsweise lässt lediglich Aussagen für Personen mit gleichzeitig vorliegendem Übergewicht zu. Zudem mussten fehlende Werte für den primären Endpunkt für 18 Prozent der Teilnehmer geschätzt werden, da diese die Studie vorzeitig beendeten. Darüber hinaus fehlen Daten zum Alkoholkonsum nach Studienende. Somit bleiben Fragen unbeantwortet, nämlich jene, nach der Nachhaltigkeit der Effekte und nach potenziellen ,Rebound‘-Effekten, wie sie für die gewichtsreduzierende Wirkung beobachtet wurden. Die höhere Rate an Nebenwirkungen in der Semaglutid-Gruppe birgt zudem das Risiko einer funktionellen Entblindung. Das heißt, Teilnehmer können erkennen, in welcher Behandlungsgruppe sie sind. Das kann die Ergebnisse verzerren – ein Punkt, der von den Autoren selbst als Limitation benannt wird.“

„Die genauen Mechanismen der Wirkung von Semaglutid sind noch nicht abschließend geklärt. Allerdings zeigen Tierstudien, dass die Effekte von Inkretinmimetika wie Semaglutid von ihrer Bindung an Glucagon-like Peptide-1-Rezeptoren im Gehirn abhängig sind. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass Semaglutid die Ausschüttung von Dopamin nach Einnahme von Alkohol bei Versuchstieren reduzieren konnte – ein neurobiologischer Schlüsselmechanismus für die Entstehung und Aufrechterhaltung von Abhängigkeitserkrankungen.“

„Patienten mit Alkoholabhängigkeit und ein Teil der Patienten mit Übergewicht – insbesondere solche, die Symptome einer ,Food Addiction‘ zeigen – weisen überlappende neurobiologische Veränderungen auf Ebene des Belohnungssystems auf: Im Sinne einer Hyperexzitabilität (Übererregbarkeit des Nervensystems; Anm. d. Red.) auf alkohol- beziehungsweise nahrungsmittelassoziierte Reize. Bisherige Studien mit dem Inkretinmimetikum Exenatid [1] wiesen darauf hin, dass die Medikamente insbesondere bei Patienten mit Übergewicht einen Effekt auf den Alkoholkonsum haben.“

„Ein Zusammenhang zwischen den Wirkungen auf Alkoholkonsum und Übergewicht wird auch durch die signifikante Assoziation zwischen der Gewichtsabnahme und der Abnahme des Alkoholkonsums in der aktuell veröffentlichten Studie unterstützt. Allerdings bedarf es weiterer Studien, um diese Vermutung zu prüfen und die Abhängigkeit der Effekte vom Gewicht der behandelten Personen zu untersuchen.“

„Die bisher vorliegenden Daten sind ermutigend und zeigen signifikante und klinisch bedeutsame Effekte von Semaglutid auf Alkoholkonsum und Alkoholverlangen. Bisherige Daten weisen allerdings vor allem darauf hin, dass Semaglutid zwar die konsumierte Alkoholmenge reduzieren kann. Es fehlen allerdings Belege für eine Förderung beziehungsweise Aufrechterhaltung einer kompletten Abstinenz. Die komplette Abstinenz ist für die meisten Patienten mit einer Alkoholabhängigkeit das primäre Behandlungsziel und auch das Behandlungsziel nach deutschen S3-Leitlinien [III]. Auch fehlen aktuell Daten zu möglichen Toleranz- und Rebound-Effekten während beziehungsweise nach der Therapie. Für eine breite Anwendung oder Off-Label-Empfehlung ist es daher noch zu früh und ein besseres Verständnis der Langzeitwirkung ist dringend erforderlich.“

„Bisherige Beobachtungsstudien berichten reduzierte Raten von Alkohol-, Opioid-, Cannabis- und Nikotinabhängigkeit bei Personen die Inkretinmimetika wie Semaglutid einnehmen. Eine Wirkung auf Abhängigkeitserkrankungen jenseits von Alkohol ist plausibel – auch aufgrund der Wirkung von Semaglutid auf das mesolimbische Dopaminsystem, das auch als Belohnungssystem bezeichnet wird. Daten aus randomisierten klinischen Studien fehlen aktuell noch, allerdings wurde bereits eine Reihe entsprechender Studien initiiert.“

„Daten zur Frage, was genau mit der Suchterkrankung passiert, wenn die Medikamente abgesetzt werden, fehlen aktuell. Allerdings ist es nicht unwahrscheinlich, dass es ähnliche Effekte wie für den Gewichtsverlust gibt: Nach einem Jahr wurde eine deutliche Wiederzunahme des Gewichts beobachtet. Es lässt sich spekulieren, dass auch beim Suchtverhalten eine Rückkehr zum Ausgangszustand nach Absetzen der Medikamente plausibel ist. Das würde langfristige Therapiestrategien erfordern – oder eine dauerhafte Anwendung.“

„Das größte Problem aktuell ist die hohe Behandlungslücke. Obwohl es zugelassene Medikamente gibt und diese in Behandlungsleitlinien klar empfohlen werden, erhalten diese nur ein sehr geringer Teil der Patienten – unter zehn Prozent. Generell haben die bisher zugelassenen Medikamenten wie Naltrexon und Acamprosat sowie Disulfiram eine eingeschränkte Wirksamkeit. Die Anzahl der zu behandelnden Menschen, um ein negatives Ergebnis – beispielsweise einen Rückfall – zu verhindern, liegt je nach Endpunkt bei neun bis zwölf (number needed to treat, NNT) [2] [3].“

Auf die Frage, inwiefern die Behandlung mit Semaglutid anders oder sogar besser wäre: „Es gibt bisher keine Head-to-Head-Comparison zwischen GLP-1-Agonisten und bereits etablierten Medikamenten, sodass man die Frage nach ,besser‘ nicht wirklich evidenzbasiert beantworten kann. Daten aus Beobachtungsstudien [4] und auch die Quervergleiche in der aktuellen Lancet-Publikation spekulieren über eine höhere Wirksamkeit von GLP-1-Agonisten als bisherige Therapien. Aktuell würde ich es so bestreichen: Aus bisherigen Beobachtungsdaten und klinischen Daten ergeben sich im indirekten Vergleich Hinweise auf eine mögliche stärkere Wirksamkeit von GLP-1-Agonisten auf die Höhe des Alkoholkonsums im Vergleich zu bereits etablierten Medikamenten. Allerdings gibt es für GLP-1-Agonisten bisher keine Daten, die eine Wirksamkeit hinsichtlich der Abstinenz von Alkohol belegen können.“

„Die aktuelle Studie liefert einen weiteren wichtigen klinischen Hinweis darauf, dass GLP-1-Rezeptoragonisten auch im Bereich der Alkoholkonsumstörung therapeutisch relevant werden könnten. Besonders bemerkenswert ist, dass unter Semaglutid nicht nur das Alkoholverlangen, sondern auch starker Alkoholkonsum und die Trinkmenge pro Trinktag reduziert wurden – und das, zusätzlich zu einer begleitenden kognitiven Verhaltenstherapie. Das spricht dafür, dass diese Substanzklasse mehr sein könnte als nur ein indirekter Effekt über Gewichtsreduktion oder verändertes Essverhalten. Auch hinsichtlich der Verträglichkeit zeigt sich kein grundsätzlich neues Bild; die berichteten Nebenwirkungen entsprechen weitgehend dem bereits aus der Behandlung von Typ-2-Diabetes und Adipositas bekannten Profil dieser Substanzklasse.“

„Aus präklinischer Sicht ist dieser Befund gut nachvollziehbar. In den vergangenen Jahren haben zahlreiche tierexperimentelle Studien aus mehreren unabhängigen Arbeitsgruppen gezeigt, dass Semaglutid, Liraglutid, Exenatid und andere GLP-1-Rezeptoragonisten Alkoholkonsum, alkoholassoziierte Belohnung und teilweise auch rückfallähnliches Trinkverhalten reduzieren können. Dabei scheint diese Substanzklasse nicht nur auf Appetit und Stoffwechsel zu wirken, sondern direkt in suchtassoziierte Schaltkreise des Gehirns einzugreifen. So gibt es Hinweise, dass die alkoholinduzierte Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens abgeschwächt wird, also in einem zentralen Belohnungszentrum des Gehirns. Gleichzeitig werden die Funktion von Hirnregionen wie dem präfrontalen Cortex oder der zentralen Amygdala moduliert, die für Impulskontrolle, Stressverarbeitung und Rückfallverhalten wichtig sind. Insgesamt spricht vieles dafür, dass GLP-1-Signalwege wie eine Art natürliches Bremssystem für belohnenden Substanzkonsum wirken.“

„Gleichzeitig wirft die Studie eine wichtige Anschlussfrage auf: Untersucht wurden ausschließlich Menschen mit Adipositas. Das ist insofern relevant, als Übergewicht und Alkoholkonsumstörung deutliche Überschneidungen in denselben Belohnungs- und Hormonsystemen zeigen. Genau deshalb erscheint die GLP-1-Signalübertragung als ein biologisch plausibler Angriffspunkt. Ob sich die beobachteten Effekte aber in gleicher Weise auf normalgewichtige Betroffene übertragen lassen, ist derzeit tatsächlich noch offen.“

„Sollte sich dieser Effekt in weiteren klinischen Studien bestätigen, könnte die Bedeutung von GLP-1-Rezeptoragonisten auch über die Alkoholkonsumstörung hinausgehen. Vielversprechende präklinische Daten gibt es bereits unter anderem auch für Nikotin-, Opioid- und Kokainkonsum im Tiermodell. Noch ist das Feld klinisch am Anfang, aber erstmals zeichnet sich ab, dass ein ursprünglich für Stoffwechselerkrankungen entwickelter Wirkstoff direkt auf zentrale Mechanismen von Suchtverhalten wirken könnte. Entscheidend wird nun sein, wie stabil diese Effekte langfristig sind und welche Patientengruppen am meisten davon profitieren.“