Virale Atemwegsinfektionen könnten schlafende Krebszellen in der Lunge aufwecken

„Die vorgestellten Erkenntnisse sind innovativ und von potenziell großer klinischer Relevanz. Die Studie liefert mechanistische Evidenz dafür, wie respiratorische Virusinfektionen ruhende disseminierte Krebszellen (DCCs) reaktivieren und Metastasen begünstigen. Obwohl diese Möglichkeit schon davor diskutiert wurde, so zeigen die Autoren der aktuellen Studie einen kausalen Zusammenhang durch mehrere Ansätze. So findet in Tiermodellen, denen das Entzündungshormon Interleukin 6 (IL-6) genetisch entfernt wurde, keine Aktivierung der ruhenden Krebszellen nach Infektion mit Influenza beziehungsweise SARS-CoV-2 statt. Auch konnte im Tiermodell der zeitliche Verlauf dieser Aktivierung beschrieben werden, die offenbar zuerst IL-6-vermittelt ist und danach von CD4+-T-Zellen (T-Helferzellen; Anm. d. Red.) abhängt.“

„HER2+-Brustkrebs kommt in 15 bis 20 Prozent der Fälle vor und ist eine aggressive, aber behandelbare, Form von Brustkrebs. Die Studie verwendete zwei gut etablierte transgene MMTV-HER2+-Mausmodelle (Mausmodell mit Anfälligkeit für HER2+-Brustkrebs und bis zu einem Jahr schlafenden Tumorzellen in anderen Organen; Anm. d. Red.) sowie ein orthotopisches Mausmodell, bei dem Brustkrebszellen transplantiert werden. Insbesondere die transgenen Modelle scheinen sich für die Fragestellungen gut zu eignen, da sie eine lange Dormanz-Phase (Phase der inaktiven Tumorzellen; Anm. d. Red.) von bis zu einem Jahr besitzen, was die menschliche Situation gut widerspiegelt. Die Verwendung mehrerer Modelle in der vorliegenden Studie stärkt die Generalisierbarkeit. Ich möchte an dieser Stelle festhalten, dass meine Expertise im Bereich von Tumor-Tiermodellen begrenzt ist. Als Infektionsmodelle werden mausadaptierte Stämme von Influenzavirus beziehungsweise SARS-CoV-2 verwendet, die beide auch entsprechend etabliert sind und vielfach verwendet werden.“

„Es gibt einige Anhaltspunkte, dass die vorliegenden Ergebnisse relevant für den Menschen sein könnten. Dazu gehört beispielsweise, dass die beschriebenen IL-6-Signalpfade zwischen Maus und Mensch hochkonserviert sind (im Laufe der Evolution weitgehend unverändert; Anm. d. Red).“

„Gleichzeitig gilt zu beachten, dass es Speziesunterschiede gibt und Ergebnisse aus dem Tiermodell oft nicht direkt auf den Menschen übertragbar sind. Daher haben die Autoren auch Humandaten von zwei großen Datenbanken (UK-Biobank und die US-amerikanische Flatiron Health Datenbank) epidemiologisch untersucht. Sie kommen dabei zum Schluss, dass COVID-19 ein erhöhtes Risiko für Lungenmetastasen in Brustkrebspatientinnen auslöst. Bei der Durchsicht dieser humanen Daten war für mich nicht klar, wie stichhaltig und robust diese Daten im Hinblick auf die ausgewählten Zeiträume, unterschiedliche potenziell beeinflussende Faktoren, Effektgröße und weitere Faktoren tatsächlich sind. Dies mag auch daran liegen, dass ich keine epidemiologische Spezialexpertise besitze.“

„Die Studie liefert eine wichtige Erklärung für die erhöhte COVID-19-Mortalität bei Krebspatienten: Sie beschreibt einen direkten Mechanismus, wie respiratorische Virusinfektionen über entzündliche Mediatoren wie IL-6 und Immunzellen die Reaktivierung der DCC beeinflussen und letztlich die Metastasenbildung fördern können. Die Kombination aus experimentellen Daten und großen epidemiologischen Kohorten liefert einen wichtigen Beitrag für das Verständnis der COVID-19-Pandemiefolgen bei Krebspatienten. Darüber hinaus gehe ich aber davon aus, dass wohl noch andere Faktoren die beobachtete erhöhte Mortalität von Krebspatienten nach SARS-CoV-2 Infektion beeinflussen.“

„Dass eine Entzündungsreaktion aufgrund einer chronischen Infektion (zum Beispiel mit dem Hepatitis-C-Virus) mit zur Krebsentstehung beitragen kann, ist schon bekannt. Neu und interessant ist hier, dass akute Atemwegsinfektionen durch die dabei herrschende Entzündungsreaktion dazu führen können, dass sich Metastasen bilden können.“

„Um das zu untersuchen, setzen die Autoren der Studie ein Mausmodell ein, in dem sie zwar die Vermehrung der dormanten Metastasenzellen aufgrund der Entzündungsreaktion nach einer Influenza- oder SARS-CoV-2-Infektion zeigen können. Jedoch wird nicht gezeigt, ob die Mäuse nach der durchgemachten Infektion auch tatsächlich vermehrt oder früher an Metastasen versterben. Auch scheint der Effekt nach einer Influenza-Infektion 10- bis 100-fach stärker zu sein als nach der Infektion mit dem an Mäuse angepassten SARS-CoV-2-Virus – das kann aber auch an dem Mausmodell liegen.“

„Zur Übertragbarkeit auf den Menschen: Die Studie belegt, dass das generelle Phänomen auch bei Menschen gezeigt werden kann. Ob es auch der gleiche Mechanismus ist, können die Autoren selbstverständlich nicht beweisen, denn es sind epidemiologische Daten.“

„Aber in zwei unabhängigen Kohorten kann gezeigt werden, dass Brustkrebspatientinnen mit einer dokumentierten SARS-CoV-2-Infektion ein höheres Risiko haben, an Krebs zu versterben beziehungsweise Lungenmetastasen zu entwickeln als nicht-infizierte Patientinnen. Da nur die dokumentierte SARS-CoV-2-Infektion als Variable untersucht wird, können andere Faktoren, wie Stressbelastung oder weniger Arztbesuche aufgrund der Pandemie ausgeschlossen werden, da diese auch für die nicht-infizierten Patientinnen zutreffen würden. Aber: Der Effekt ist zum Glück begrenzt (circa zweifach, beziehungsweise ein um 44 Prozent erhöhtes Risiko je nach Kohorte). Das bedeutet, dass Brustkrebspatientinnen aufgrund dieser Daten sich nicht komplett isolieren müssen, um eine Atemwegsinfektion um jeden Preis zu verhindern.“

„Der Effekt wurde in der Frühphase der Pandemie analysiert, wo es noch keine Impfungen und keine Omikronvariante gab. Daher lässt die Studie auch einen möglichen protektiven Effekt einer Impfung außer Acht. Durch eine Impfung wird das Risiko einer schweren Erkrankung und damit einer ausgeprägten Entzündungsreaktion nach einer Influenza- oder SARS-CoV-2-Infektion deutlich reduziert. Daher wäre zu erwarten, dass auch der Effekt auf die Metastasenbildung durch eine Impfung reduziert werden könnte. Zukünftige Studien sollten dies anhand des Mausmodells oder anderer epidemiologischer Daten untersuchen, um einen Eindruck davon zu gewinnen, wie groß der metastasenfördernde Effekt einer Atemwegsinfektion bei geimpften Brustkrebspatientinnen wirklich ist.“

„Generell zeigt sich aber auch durch diese Studie: Atemwegsinfektionen haben neben dem akuten Effekt auf die Lunge auch noch andere weitreichende Effekte. So ist in anderen Studien bereits gezeigt worden, dass das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen wie Herzinfarkt nach einer Atemwegsinfektion erhöht ist; und diese Studie zeigt einen Effekt auf die Metastasenbildung. Daher sollte man diese Infektionen ernst nehmen und sich durch verfügbare Impfungen gegen die Erkrankung und hoffentlich auch gegen die Sekundärfolgen schützen.“

„Viele Bausteine der aktuellen Arbeit sind nicht wirklich neu und die meisten neuen Befunde sind nicht überraschend. Das schmälert aber in keiner Weise den Wert der Arbeit, da das Ergebnis meines Wissens so definitiv bisher noch nicht gezeigt wurde. Das Problem der präklinischen Experimente ist, dass es kaum gute experimentelle Modelle der Dormanz metastasierender Tumorzellen gibt. Die in Abbildung 1 gezeigten Experimente zeigen sehr überzeugend, dass eine Atemwegsinfektion dormante Tumorzellen aktivieren kann. Die weiteren Untersuchungen (siehe Abbildungen 2 bis 4) zeigen dann weitgehend das Erwartbare.“

„Die verwendeten experimentellen Modelle sind – mit allen Stärken und Schwächen – State-of-the-Art und insofern nicht zu beanstanden, auch wenn sie sicherlich nicht perfekt sind und ihre Limitationen haben. Die Fokussierung auf HER2+-Mammakarzinom ist – auch angesichts der Häufigkeit von Mammakarzinomen – absolut sinnvoll und begründet.“

„Obwohl die Laienpresse immer wieder die angeblich schlechte Übertragbarkeit von präklinischen Befunden auf die humane Situation verbreitet: Die Übertragbarkeit biologischer Mechanismen und Prinzipien ist sehr hoch. Ein in einem Mausexperiment identifizierter physiologischer oder pathologischer Mechanismus ist in aller Regel genauso im Menschen aktiv. Und das gilt sicherlich auch die die Befunde dieser Studie.“

„Die wesentlichere Frage ist, ob das quantitative Ausmaß von Effekten im Menschen das gleiche Ausmaß hat, wie das in den präklinischen Experimenten beobachtet werden kann. In präklinischen Settings haben wir das Privileg, unter sehr definierten Bedingungen arbeiten zu können, was es ermöglicht, sehr genaue mechanistische Untersuchungen durchzuführen. Im Menschen gibt es eine andere Variabilität und sehr viel mehr beeinflussende Störfaktoren, was es schwierig macht, Effektintensitäten eins zu eins von der Maus auf den Menschen zu übertragen. Das dürfte auch bei dieser Studie der größte Vorbehalt sein: Es besteht der Eindruck, dass die Autoren versucht hätten, die epidemiologischen Effekte besonders groß darzustellen, obwohl nicht sicher ist, ob alle Störfaktoren adäquat berücksichtigt wurden.“

„Die von Chia und Kolleg*innen berichtete Arbeit versucht, eine interessante Hypothese zu adressieren: Nämlich, dass virale respiratorische Infektionen ein Trigger für die Reaktivierung von – zu dem Zeitpunkt – inaktiven Krebszellen und damit für das Auftreten von späten Metastasen sein können. Sie fokussieren sich dabei auf Brustkrebspatientinnen, bei denen diese späten Metastasierungen eine wichtige Rolle für die krebsspezifische Sterblichkeit spielen.“

„Neben einer ganzen Reihe von experimentellen Teilarbeiten, für deren Bewertung ich keine Expertise besitze, stellen die Autor*innen auch Ergebnisse zweier Beobachtungsstudien vor, die die klinische Relevanz der experimentellen Ergebnisse untermauern sollen. Leider werden die beiden Studien nicht in angemessener Detailtiefe berichtet, um die Validität der Ergebnisse umfänglich beurteilen zu können. Auf den ersten Blick müssen jedoch deutliche Zweifel geäußert werden, dass die in der Publikation abgeleiteten Schlussfolgerungen auf Basis der Studien wirklich gezogen werden können.“

„Das Design der Studien bietet Potenzial für zahlreiche Verzerrungsformen, die durch die gewählte Auswertungsstrategie nur teilweise adressiert werden können. So erscheint es plausibel, dass die jeweiligen Infektionen nicht Ursache eines Rezidivs der Krebserkrankungen, sondern Folge eines noch nicht erkannten Rezidivs und einer damit einhergehenden Immunsuppression sind. Dies würde einer umgekehrten Kausalität bei der Interpretation der Ergebnisse entsprechen und könnte die Ergebnisse vollumfänglich erklären.“

„Zudem wird die Annahme gemacht, dass die Gründe für die Durchführung eines PCR-Tests auf SARS-CoV-2 bei positiv und negativ getesteten Patient*innen gleich sind – und damit nur das Testergebnis für die folgenden Unterschiede in der Mortalität verantwortlich sein kann. Dies war aber in der frühen Phase der COVID-19-Pandemie nicht der Fall. Anlasslose Testungen wurden hier nicht durchgeführt. Wenn sich nun die Gründe der Testung bei positiv und negativ getesteten Patient*innen unterscheiden, so können auch diese Gründe Indikatoren für einen grundsätzlich schlechteren Gesundheitszustand bei Personen mit positivem Test sein – die dann in der Folge häufiger versterben. Die Sterbewahrscheinlichkeit ist vor allem unter den positiv getesteten Personen auch in absoluten Zahlen sehr hoch. Deswegen scheint eine Selektion von Personen mit bestehendem Rezidiv und schweren, so aus den Daten nicht ablesbaren Komorbiditäten wahrscheinlich.“

„Auch die Aufteilung der Todesfälle anhand der kodierten Todesursachen ist aus meiner Sicht mit einer Fehlinterpretation verbunden. Gerade bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen ist die Kodierung der Todesursache äußert schwierig und individuell. Es ist sehr gut vorstellbar, dass Todesfälle aufgrund von Komorbiditäten als Krebstodesfälle kodiert werden.“

„Aus meiner Sicht erlauben die in der Publikation berichteten epidemiologischen Analysen – aus den genannten Gründen – damit die gezogenen Schlussfolgerungen nicht. Die wahrscheinlichere Erklärung – dass Personen mit schwerer Krebserkrankung und schon latentem Rezidiv aufgrund der begleitenden Immundefizienz eher an SARS-CoV-2 erkranken – kann auf Basis der berichteten Analysen nicht ausgeschlossen werden. Es ist unstrittig, dass Infektionen den Verlauf einer bestehenden aktiven Krebserkrankung negativ beeinflussen. Genau das zeigen aus meiner Sicht die durchgeführten epidemiologischen Analysen im besten Fall – wenn die Ergebnisse nicht auf andere oben genannte Verzerrungen zurückzuführen sind. Um die eigentliche Hypothese der Autor*innen epidemiologisch untermauern zu können, wären deutlich anspruchsvollere Analysen notwendig.“