Studien: Diabetesmedikament unbedenklich für ungeborene Kinder

„Viele der molekularen Effekte in den Geweben des ungeborenen Kindes sind nicht bekannt, da es nicht möglich ist, diese Art von Analysen am Menschen durchzuführen. In Studien an Mäusen wurden jedoch Veränderungen in Geweben wie Muskeln oder Fett sowie Veränderungen im Gehirn durch Metformin-Exposition während der Entwicklung beobachtet. Metformin ist ein AMPK-Aktivator (Adenosinmonophosphat-abhängige Kinase ist ein Enzym, das eine wichtige Rolle bei zellulärem Stoffwechsel spielt; Anm. d. Red.). AMPK ist neben anderen Effekten sehr wichtig in der frühen Entwicklung, zum Beispiel bei der Entwicklung von Neuronen. Das ist ein Aspekt, den wir versuchen weiter zu untersuchen.“

„Ich denke, es ist entscheidend zu verstehen, welche Parameter bewertet wurden. In der Studie zur Metformin-Exposition war der primäre Endpunkt die Bestimmung des Risikos einer Teratogenität (biologische, chemische oder physikalische Faktoren, die während der Schwangerschaft zu irreversiblen Schädigungen oder Fehlbildungen beim Kind führen können; Anm. d. Red.). Dies scheint in der mit Metformin behandelten Gruppe nicht erhöht zu sein, was ein positives Ergebnis für Kinder mit früher Metformin-Exposition ist. Dies bezieht sich jedoch auf den Vergleich mit Insulin, das selbst nicht die Plazenta passiert und daher nicht das Baby erreicht. Frühe und unmittelbare Schwangerschaftsergebnisse sind in Bezug auf die Glukosehomöostase verbessert. Es sollte beachtet werden, dass das Geburtsgewicht bei Metformin-Exposition normalerweise anders ist – Kinder, die Metformin ausgesetzt sind, werden eher klein für das Gestationsalter (SGA) geboren, was auch in Mausmodellen zu sehen ist. Kinder, die mit SGA geboren werden, könnten ein erhöhtes Risiko für Aufholwachstum und ein erhöhtes Risiko für Fettleibigkeit haben [1]."

„Studien zu Kindern, die Metformin ausgesetzt sind, zeigen erste Beweise für potenziell kritische Ergebnisse, die viel später in der Entwicklung auftreten (wenn die Kinder sieben bis neun Jahre alt sind). Daher ist es schwierig, die potenziellen Langzeiteffekte auf Physiologie und Stoffwechsel bei den Kindern in der gegebenen Studie zu bestimmen. Ich würde immer noch Vorsicht walten lassen bei der Verwendung von Metformin, bis diese Langzeiteffekte besser verstanden sind [2].“

„Frauen mit PCOS können auch effektiv mit Insulin behandelt werden, mit vergleichbaren Ergebnissen in der frühen Schwangerschaft und postnatalen Messungen. In der PedMet-Studie von Frauen mit PCOS hatten die Kinder von Müttern, die mit Metformin behandelt wurden, höhere Body-Mass-Indexes und andere metabolische Parameter im Alter von fünf bis zehn Jahren im Vergleich zu den Kindern von PCOS-Müttern in der Placebo-Gruppe [3].“

„Frauen, bei denen Schwangerschaftsdiabetes diagnostiziert wird, werden zuerst mit Ernährungs- und Bewegungsinterventionen behandelt, da diese Intervention idealerweise keine Medikamente erfordert und wenn möglich die insgesamt beste Option ist, um den Blutzuckerspiegel zu normalisieren. Wenn dies nicht wirksam ist (diese Änderung muss innerhalb von etwa zwei Wochen nach der Diagnose Schwangerschaftsdiabetes erfolgen), wird eine pharmakologische Therapie ausgewählt. Während in Großbritannien Metformin die erste pharmakologische Therapieoption ist (NICE Richtlinie), ist dies in Ländern wie Deutschland nicht der Fall. Hier kann Metformin nur in Ausnahmefällen verwendet werden.“

„Da Metformin die Plazenta passieren kann, denke ich, dass es immer noch notwendig ist, Vorsicht bei der Verwendung walten zu lassen, bis die langfristigen Effekte, die berichtet wurden, weiter geklärt sind. In der aktuellen Studie wurden die Frauen nur bis zu 90 Tage nach der Geburt verfolgt. Es wäre wichtig zu wissen, ob diese Kinder auch in späteren Stadien untersucht werden.“

„Metformin ist ein orales Antidiabetikum, das primär die hepatische Glukoseproduktion hemmt und die Insulinempfindlichkeit der peripheren Gewebe verbessert. Bezüglich seiner Wirkmechanismen auf ungeborene Kinder ist bekannt, dass Metformin die Plazentaschranke passieren kann und somit den Fetus erreicht. Studien haben jedoch gezeigt, dass Metformin während der Schwangerschaft keine signifikant erhöhten Risiken für kongenitale (angeborene; Anm. d. Red.) Fehlbildungen darstellt [4] [5]. Einige potenzielle Mechanismen umfassen die Verbesserung der maternalen glykämischen Kontrolle und die Reduktion von Insulinresistenz, was indirekt positive Effekte auf die fetale Entwicklung haben kann. Andererseits gibt es Bedenken hinsichtlich epigenetischer Veränderungen und direkter Effekte auf die fetale Zellproliferation und Differenzierung.“

„Die Methodik der Studie zur Untersuchung der Auswirkungen von Metformin im ersten Schwangerschaftstrimester ist solide und basiert auf einer großen Kohorte von 12.489 schwangeren Frauen, was die Zuverlässigkeit der Ergebnisse stärkt. Durch die Emulation eines Zieltrials mit zwei Behandlungsstrategien – Insulin-Monotherapie versus Insulin plus Metformin – und die Standardisierung zur Anpassung von Kovariaten wurden viele mögliche Confounder berücksichtigt. Dennoch gibt es Einschränkungen, wie die mögliche Restverzerrung durch unvollständige Daten zur glykämischen Kontrolle und dem Body-Mass-Index. Insgesamt sind die wichtigsten Risiken von Metformin für die kindliche Entwicklung, wie kongenitale Fehlbildungen und nicht-lebende Geburten, gut abgedeckt. Jedoch könnten langfristige Effekte, die über den Geburtszeitpunkt hinausgehen, nicht vollständig bewertet worden sein.“

„Die Studie liefert starke Evidenz dafür, dass Metformin während der Schwangerschaft sicher ist und keine signifikant erhöhten Risiken für kongenitale Fehlbildungen oder nicht-lebende Geburten darstellt. Angesichts dieser Ergebnisse könnte die Studie tatsächlich Anlass für eine Überarbeitung der aktuellen Empfehlungen für Metformin bei schwangeren Frauen mit Typ-2-Diabetes bieten. Eine solche Überarbeitung könnte die Praxis der Umstellung auf Insulintherapie überdenken und die Fortsetzung von Metformin erlauben, was Vorteile wie eine bessere glykämische Kontrolle, reduzierte Gewichtszunahme der Mutter und möglicherweise geringere Kosten und weniger Invasivität im Vergleich zur Insulintherapie mit sich bringen könnte.“

„Die Ergebnisse der Studie könnten bedeutende Implikationen für Frauen mit PCOS haben, die Metformin zur Verbesserung der Insulinempfindlichkeit und zur Förderung der Ovulation einnehmen. Da die Studie zeigt, dass Metformin während der Schwangerschaft sicher ist und keine signifikanten Risiken für kongenitale Fehlbildungen birgt, könnte dies die Fortsetzung der Metformin-Behandlung bei Frauen mit PCOS während der Schwangerschaft unterstützen. Ebenso könnten die Ergebnisse die Anwendung von Metformin bei Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes untermauern, indem sie die Sicherheit und Effektivität von Metformin zur glykämischen Kontrolle während der Schwangerschaft belegen und damit eine Alternative zur Insulintherapie darstellen. Dies könnte zu einer vereinfachten Behandlung und potenziell besseren Schwangerschaftsergebnissen führen.“

„Die Methodik der Studie, die die Auswirkungen von Metformin bei Männern während der Spermatogenese untersuchte, erscheint robust und sorgfältig konzipiert. Es handelte sich um eine national repräsentative Kohortenstudie mit einer großen Stichprobe von 383.851 Lebendgeburten, was eine hohe statistische Power ermöglicht. Die Studie berücksichtigte relevante Confounder, wie die kardio-metabolische Morbidität der Eltern und die gleichzeitige Verwendung anderer Antidiabetika, durch die Verwendung von generalisierten Schätzgleichungen (GEE). Eine Einschränkung besteht jedoch darin, dass die Daten zur Kontrolle der glykämischen Werte nur für einen Teil der Kohorte verfügbar waren, was zu einer möglichen Restverzerrung führen könnte.“

Auf die Frage, inwiefern die aktuelle Studie vorherige Bedenken aufheben kann, die beispielsweise durch die Studie von Wensink et al. aus dem Jahr 2022 [VI] verursacht wurden:
„Die aktuelle Studie kann einige der Bedenken der 2022er Studie entkräften, indem sie zeigt, dass die anfänglich beobachtete Assoziation zwischen väterlicher Metformin-Einnahme und kongenitalen Fehlbildungen nach Adjustierung für relevante Confounder nicht signifikant ist. Insbesondere zeigt die aktuelle Studie, dass das erhöhte Risiko in der Gruppe, die Metformin in Kombinationstherapie einnahm, auf das schlechtere zugrundeliegende kardio-metabolische Risikoprofil der Eltern zurückzuführen ist und nicht direkt auf Metformin. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Metformin als Monotherapie während der Spermatogenese nicht teratogen wirkt, wodurch die Bedenken der früheren Studie relativiert werden.“

„Metformin ist ein synthetisches Biguanid mit vielfältigen Wirkungen auf den menschlichen Körper. Neben der Senkung des Blutzuckerspiegels hat Metformin unter anderem auch entzündungshemmende, hormonelle und appetithemmende Wirkungen. Trotz jahrzehntelanger Forschung sind die Einzelheiten der Wirkungen von Metformin auf zellulärer Ebene noch nicht vollständig geklärt. Offensichtlich sind mehrere molekulare Wege beteiligt. Einer der am besten untersuchten zellulären Mechanismen ist die Aktivierung der cAMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), einem wichtigen Regulator verschiedener Stoffwechselwege, die am Glukose-, Lipid- und Energiestoffwechsel beteiligt sind. Derzeit mehren sich die Hinweise auf ein komplexeres Bild, das auch AMPK-unabhängige Wege, mitochondriale Effekte und epigenetische Mechanismen umfasst [6].“

„Im Gegensatz zu Insulin überwindet Metformin die Plazenta. Ein erhöhtes Risiko für kindliche Fehlbildungen konnte bislang nicht nachgewiesen werden. Ein geringeres Risiko für mütterlichen Bluthochdruck, Hypoglykämie und Makrosomie sowie eine geringere Gewichtszunahme während der Schwangerschaft sind mögliche Vorteile, die indirekt auch positive Auswirkungen auf die kindliche Entwicklung mit sich bringen.“

„Derzeit ist eine von sechs Schwangerschaften weltweit von Hyperglykämie betroffen, die meisten davon aufgrund von Schwangerschaftsdiabetes [7]. Frauen mit Hyperglykämie haben ein erhöhtes Risiko für zahlreiche Schwangerschaftskomplikationen wie Präeklampsie, Frühgeburten, Neugeborene mit zu hohem oder zu niedrigem Geburtsgewicht sowie Totgeburten.“

„Im Jahr 2021 wurden die Auswirkungen einer Metformin-Behandlung auf das Schwangerschaftsergebnis in einer systematischen Übersichtsarbeit und Meta-Analyse bewertet [8]. Sie berücksichtigte 35 randomisierte Studien (n = 8033 Schwangerschaften), bei denen Metformin wegen Hyperglykämie, Adipositas, PCOS oder Insulinresistenz eingesetzt wurde. Die Metaanalyse ergab, dass die mütterliche Gewichtszunahme während der Schwangerschaft bei allen Patientengruppen unter Metformin im Vergleich zu allen anderen Behandlungen geringer ausfiel.“

„In die vorliegende Studie wurden nur Schwangere mit vorbestehendem Diabetes Typ 2 eingeschlossen, die sich vor der letzten Regelblutung unter einer Metformin-Monotherapie befanden. Innerhalb von 90 Tagen nach letzter Regelblutung wurde das Kollektiv aufgeteilt in Schwangere, die Metformin absetzten und danach eine Insulin-Monotherapie begannen, und solchen, die neben Metformin zusätzlich Insulin erhielten. In den ersten 90 Tagen nach letzter Regelblutung spielt sich allerdings ein großer Teil der kindlichen Organentwicklung ab. Wenn man die Kollektive erst spät aufteilt, wundert es nicht, dass keine Unterschiede in den kindlichen Fehlbildungsraten zwischen den beiden Gruppen erkennbar sind.“

„Obwohl Metformin Schwangeren in den vergangenen 40 Jahren immer häufiger verschrieben wurde, fehlen noch immer Langzeitdaten über die Ergebnisse bei den Nachkommen. Neuere Meta-Analysen ergaben ein geringeres Geburtsgewicht, aber ein beschleunigtes postnatales Wachstum und einen höheren Body-Mass-Index bei Kindern, die Metformin ausgesetzt waren. Die längste Nachfolgestudie einer plazebokontrollierten Metformin-Exposition in utero zeigte eine erhöhte Prävalenz von Adipositas bei Kindern im Alter von fünf bis zehn Jahren [9]. Da die vorliegende Studie die Datenerfassung 90 Tage nach Geburt abschließt, können damit auch keine langfristigen Veränderungen der kindlichen Entwicklung entdeckt werden.“

„Im März 2022 wurde Metformin von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) in der Schwangerschaft zugelassen. Allerdings war dies auf eine Fortführung der Metformintherapie bei Diabetes mellitus Typ 2 beschränkt, schloss also die Anwendung bei Gestationsdiabetes (GDM) und Polyzystischem Ovar-Syndrom (PCOS) grundsätzlich nicht ein. Einige internationale Leitlinien befürworten den gezielten Einsatz von Metformin in der Schwangerschaft bei einzelnen Indikationen. Die American Diabetes Association empfiehlt dagegen bei GDM, Insulin einer Metformin-Therapie vorzuziehen. Die aktuelle S2e-Leitlinie ‚Diabetes und Schwangerschaft‘ der Deutschen Diabetes Gesellschaft vom Januar 2022 hält fest: Erstens ist die Studienlage zu Metformin in der Schwangerschaft bei Typ-2-Diabetes unzureichend. Zweitens sollte Metformin in der Schwangerschaft bei Typ-2-Diabetes nicht routinemäßig eingesetzt werden. Und drittens kann im Einzelfall bei ausgeprägter Insulinresistenz der Einsatz von Metformin erwogen werden.“

„Bisherige Meta-Analysen berichten über ein erhöhtes Risiko für ein geringeres Geburtsgewicht, aber ein beschleunigtes postnatales Wachstum und ein erhöhtes Risiko für Adipositas bei Kindern bis zum Alter von zehn Jahren nach intrauteriner Exposition gegenüber Metformin. Die langfristigen Auswirkungen der Metformin-Exposition auf die kardiovaskuläre und metabolische Verfassung der Nachkommen sind nicht genügend bekannt. Zu diesen offenen Fragen kann auch die vorliegende Studie keine Antworten geben, so dass eine Änderung der Leitlinien auf dieser Basis nicht zu erwarten ist.“

„Frauen mit PCO-Syndrom wurden in der vorliegenden Studie nicht berücksichtigt. Diese erhalten aufgrund ihrer Insulinresistenz oft Metformin bei Kinderwunsch. Nach Eintritt der Schwangerschaft wird Metformin grundsätzlich nicht langfristig fortgesetzt. Wann beziehungsweise ob ein Absetzen von Metformin erfolgen sollte, lässt sich aus der Studie von Chiu et al. nicht beantworten.“

„Im ersten Drittel der Schwangerschaft findet die Organausbildung des Kindes statt. Zur Beurteilung der Medikamentensicherheit stellt sich in der Frühschwangerschaft daher die Frage, ob das Risiko für Fehlbildungen durch die Einnahme eines Medikamentes erhöht wird. Metformin ist das Standardmedikament zur Behandlung des Typ-2-Diabetes und die Behandlung mit Metformin – zumindest einige Präparate – darf in der Schwangerschaft fortgeführt werden und wird im Off-Label-Use bei Schwangerschaftsdiabetes und dem Polyzystischen Ovarsydrom eingesetzt.“

„In der Schwangerschaft werden mit gleicher Metformindosis niedrigere Metformin-Konzentrationen erreicht. Metformin ist plazentagängig und erreicht beim Kind vergleichbare Konzentrationen wie bei der Mutter. Metformin gilt auf Basis bisheriger Daten als nicht teratogen [10]. Die Datenlage ist jedoch limitiert.“

„Die Studie untersuchte den Schwangerschaftsverlauf von Frauen mit Typ-2-Diabetes und vorangegangener Metformintherapie. Im Vergleich von 850 Frauen, die mit Insulin aber ohne Metformin behandelt werden, zu 1557 Frauen unter Metformin- und Insulinbehandlung in der Frühschwangerschaft, findet sich kein Hinweis auf ein erhöhtes Risiko für Nicht-Lebendgeburten oder Fehlbildungen.“

„Datenbankanalysen bieten den Vorteil großer Fallzahlen und von Real-World-Evidenz. Die Studie bestätigt die Annahme, dass eine Metforminexposition in der Frühschwangerschaft unbedenklich ist.“

„Methodisch limitiert wird die Studie dadurch, dass sie auf Datenbank-Einträgen beruht. So werden Metformin-Rezepte statt Metformin-Einnahmen und Dokumentation von Fehlbildung statt beobachtete Fehlbildung analysiert.“

„Zudem können keine Aussagen zur Güte der Glukosekontrolle oder anderen Einflussvariablen getroffen werden. Die Studie adressiert nicht darüber hinaus gehende potenzielle Risiken für das exponierte Kind. Folgende aktuelle Studie weist jedoch auf eine langfristige Sicherheit für Metformin-exponierte Kinder im Hinblick auf ihr Gewicht hin [11]. Beide Studien ergänzen sich jedoch sehr gut in der Risikobeurteilung von Metformin in der Schwangerschaft.“

„Das Fehlbildungsrisiko eines Medikamentes einschätzen zu können ist von elementarer Relevanz für die Sicherheit ungeborener Kinder. Die Studie bestärkt die Datenlage zur Sicherheit von Metformin in der Frühschwangerschaft [11]. In der Abwägung von möglichem Nutzen und potenziellem Schaden einer Therapie mit Metformin in der Schwangerschaft zur Behandlung eines Typ-2-Diabetes, eines Gestationsdiabetes oder eines PCOS hilft diese Studie zumindest den Teilaspekt ,Sicherheit im ersten Trimenon (Schwangerschaftsdrittel/-trimester; Anm. d. Red.)‘ positiv zu bewerten.“

„In Zusammenschau mit anderen Studien zum Nutzen von Metformin in der Schwangerschaft [12] [13] [14], kann diese Studie ein weiteres wertvolles Puzzleteil sein, um die Leitlinien in Zukunft weiterzuentwickeln.“

„In der Beratung schwangerer Frauen mit Typ-2-Diabetes helfen diese Studien, die individuell richtige Therapieentscheidung zu finden.“

„Während die Behandlung eines vor der Schwangerschaft bekannten Typ-2-Diabetes mit einigen Metforminpräparaten zugelassen ist, erfolgt die Behandlung eines Schwangerschaftsdiabetes und eines PCOS im Off-Label-Use. In solch einer Situation ist der zu erwartende Nutzen mit den möglichen Risiken sorgfältig abzuwägen, um das optimale individuelle Therapiekonzept zu finden. Auch wenn es sich bei dieser Studie um Kinder von Schwangeren mit Diabetes handelt, unterstützen die Studiendaten Frauen mit Gestationsdiabetes und/oder PCOS dabei, mit ihren Behandlungsteams die richtige Entscheidung für sich zu finden.“

„Die Mechanismen, durch die sich Metformin auf ungeborene Kinder auswirken könnte, insbesondere durch väterliche Exposition, sind komplex und nicht vollständig verstanden.“

„Durch seine Auswirkungen auf die Mitochondrienfunktion und den zellulären Sekundärstoffwechsel kann Metformin indirekt das zelluläre Epigenom verändern. Ob dies in Keimzellen geschieht, ist noch nicht vollständig geklärt, da die Studienergebnisse dazu kontrovers sind. Aus Studien an Tiermodellen scheint klar zu sein, dass Metformin weder die Spermatogenese noch die Funktion reifer Keimzellen oder die Fortpflanzungsfähigkeit negativ beeinflusst.“

„Auf physiologischer Ebene wird Metformin in erster Linie zur Verbesserung der Insulinsensitivität und zur Senkung des Blutzuckerspiegels bei Personen mit Typ-2-Diabetes eingesetzt und ist dort auch wirksam. Da die metabolische Gesundheit des Vaters zum Zeitpunkt der Empfängnis mit der Gesundheit der Nachkommen verbunden ist, könnte eine präkonzeptionelle Metformin-Behandlung für die Gesundheit der Nachkommen von Vorteil sein.“

„Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Mechanismen, durch die sich die väterliche Metformin-Exposition auf die Gesundheit der Nachkommen auswirken könnte, eine Kombination aus genetischen, epigenetischen, metabolischen und hormonellen Mechanismen sind. Zwar deuten neue Erkenntnisse auf mehr oder weniger signifikante Auswirkungen hin, insbesondere in Bezug auf Geburtsfehler und Stoffwechselveränderungen, doch ist weitere Forschung erforderlich, um diese Mechanismen und ihre langfristigen Auswirkungen auf die Gesundheit der Nachkommen vollständig zu verstehen.“

„Die Dauer eines Spermatogenese-Zyklus beim Menschen ist zwar bekannt, lässt sich aber nur schwer zeitlich genau bestimmen. Bekannt ist hingegen, dass der Mensch – im Gegensatz zu anderen Modellorganismen – seinen Nebenhodenpool an reifen Spermien kontinuierlich auffrischt. In dieser Hinsicht wurden in beiden Studien (Rotem et al., 2024 und Wensink et al., 2022) Männer betrachtet, die Metformin über einen ausreichenden Zeitraum ausgesetzt waren, um einen Spermatogenesezyklus abzudecken. Ich denke, dass dies dem Ziel ihrer Studie angemessen ist.“

Auf die Frage, inwiefern die aktuelle Studie vorherige Bedenken aufheben kann, die beispielsweise durch die Studie von Wensink et al. aus dem Jahr 2022 [VI] verursacht wurden:
„Die aktuelle Studie widerlegt die vorangegangene in gewissem Maße, da die Autoren bei den Nachkommen von Vätern, die mit einer Metformin-Monotherapie behandelt wurden, keine signifikant erhöhte Inzidenz von großen angeborenen Fehlbildungen feststellen konnten. Sie fanden jedoch eine erhöhte Inzidenz bei den Nachkommen von Vätern, die eine antidiabetische Polytherapie erhielten, und führten dies auf eine allgemein schlechtere Stoffwechselgesundheit zurück, unabhängig von der Therapie.“

„Generell muss man die beiden Studien (Rotem et al., 2024 und Wensink et al., 2022) unabhängig voneinander betrachten, da sie verschiedene Populationen mit unterschiedlichen kulturellen, sozialen und religiösen Hintergründen untersucht haben. Meiner Meinung nach sind die Ergebnisse beider Studien stichhaltig und machen deutlich, dass bei der Anwendung von Metformin – und generell anderer stoffwechselverändernder Medikamente – bei Männern vor der Empfängnis Vorsicht geboten ist.“