Signal für den Start der Geburt

„Die Plazenta ist nicht nur ein passiver Nährstofftransporter; ihr eigener Stoffwechselzustand – insbesondere die NAD+-Verfügbarkeit – beeinflusst über den Prostaglandinstoffwechsel direkt den Zeitpunkt der Wehen. Ein Rückgang des NAD+-Spiegels tritt selbst bei gesunden Schwangerschaften auf und geht mit anderen Anzeichen der Plazentaalterung einher, wie beispielsweise einer verminderten Mitochondrienfunktion.“

„Diese Studie zeigt, dass eine natürliche Abnahme des Nicotinamidadenindinukleotids (NAD+) in der Plazenta gegen Ende der Schwangerschaft eine entscheidende Rolle bei der Einleitung der Wehen spielt. Anhand von Mausmodellen und menschlichen Plazentaproben zeigen die Forschenden, dass sinkende NAD+-Spiegel die Funktion des Enzyms 15-Hydroxyprostaglandin-Dehydrogenase (15-PGDH) beeinträchtigen. Das führt dazu, dass sich wehenfördernde Prostaglandine (insbesondere PGE2) anreichern, die vor allem die Reifung des Gebärmuttermunds fördern und Gebärmutterkontraktionen auslösen.“

„Die Autorinnen und Autoren konnten zeigen, dass dieser natürliche Prozess über zwei Wege verändert werden kann: Im Mausmodell führte eine pharmakologische oder genetisch ausgelöste Verringerung von NAD+ in der Plazenta zu einer früheren Wehenauslösung, unabhängig vom Entzug von Progesteron. Die Gabe des NAD+-Vorläufers Nicotinamid (NAM) erhöhte wiederrum den NAD+-Spiegel in der Plazenta, was die Trächtigkeitsdauer bei normalen Schwangerschaften verlängerte und vor entzündungsbedingten vorzeitigen Wehen schützte.“

„Diese Ergebnisse zeigen, dass es eine wunderbare metabolische ‚Bremse‘ für die Wehen gibt: Solange die Plazenta über ausreichend NAD+ verfügt, hält sie den Prostaglandinspiegel unter Kontrolle. Sinkt der NAD+-Spiegel – sei es im Rahmen des normalen Alterungsprozesses oder durch Entzündungen beschleunigt –, wird diese Bremse gelöst. Dies eröffnet ein spannendes neues Kapitel in der Prävention von Frühgeburten, das sich auf die Unterstützung des Plazentastoffwechsels konzentriert.“

„Frühgeburten (vor der 37. Schwangerschaftswoche) sind nach wie vor weltweit die häufigste Ursache für Neugeborenensterblichkeit und langfristige Behinderungen. Sie betreffen schätzungsweise zehn Prozent aller Schwangerschaften. Trotz jahrzehntelanger Forschung sind die Auslöser für spontane Wehen – sowohl bei termingerechten als auch bei frühzeitigen Geburten – nach wie vor kaum verstanden. Diese Studie beleuchtet den außerordentlich hohen Stoffwechselbedarf der Plazenta und ihre zentrale Rolle als Regulatorin der Schwangerschaftsdauer.“

„Die Ergebnisse weisen auf einen bislang unterschätzten Stoffwechselweg in der Plazenta hin, der zur Regulierung des genauen Zeitpunkts der Geburt beiträgt. Die Erhöhung des NAD+-Spiegels durch orales Nicotinamid (ein sicheres, weit verbreitetes Vitamin-B3-Derivat) verzögerte die Wehen bei Mäusen und wirkte entzündungsbedingten vorzeitigen Wehen entgegen, einem häufigen Auslöser für Frühgeburten beim Menschen. Der Ansatz ist besonders attraktiv, da Nicotinamid kostengünstig, oral verabreichbar ist und über ein etabliertes Sicherheitsprofil verfügt. Die in den Mausstudien verwendeten, dem Menschen entsprechenden Dosen liegen in Bereichen, die bereits in anderen Kontexten untersucht wurden. Es handelt sich hierbei um eine vielversprechende Strategie zur Verringerung des Risikos einer spontanen Frühgeburt.“

„Sollten sich diese Ergebnisse beim Mensch bestätigen, könnte dies einige klinische Auswirkungen haben. NAD+-Metabolite in Blut und Plazenta könnten als neue Biomarker verwendet werden, um Frauen mit einem Risiko für frühzeitige Wehen zu erkennen. Ebenso könnte die präventive oder therapeutische Gabe von NAD+-Vorläufern die Plazentafunktion unterstützen und die Schwangerschaft verlängern. Die Ergebnisse ermöglichen ein besseres Verständnis dafür, warum bestimmte Zustände wie Entzündungen oder metabolischer Stress das Risiko einer Frühgeburt erhöhen und wie diese gemindert werden können.“

„Die Arbeit untermauert die Ansicht, dass vorzeitige Wehen teilweise als Störung der metabolischen Gesundheit der Plazenta zu betrachten sind, und eröffnet neue Wege jenseits traditioneller Tokolytika (Medikamente, die Wehen hemmen; Anm. d. Red.) oder Progesteron-Supplementierung.“

„Die Studie baut auf früheren Arbeiten auf, die Merkmale der Plazentaalterung – einschließlich der HIF-1-Signalübertragung (Hypoxie-induzierter Faktor (HIF) ist ein Transkriptionsfaktor und Hypoxie-induzierbarer Faktor, der die Versorgung der Zelle mit Sauerstoff reguliert, indem er eine Balance zwischen Sauerstoffbedarf und Sauerstoffversorgung herstellt; Anm. d. Red.) und mitochondrialer Veränderungen – aufzeigen, und stellt einen mechanistischen Zusammenhang zwischen diesen und dem Einsetzen der Wehen her. Auch wenn die Daten aus Mausversuchen überzeugend sind und korrelative Daten beim Menschen einen Rückgang des NAD+-Spiegels mit fortschreitender Schwangerschaft belegen, sind klinische Studien unerlässlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer NAD+-Supplementierung bei Schwangeren nachzuweisen.“

„Der in dieser Studie vor allem an Mäusen untersuchte Mechanismus als Auslöser einer Geburt scheint spannend und interessant.“

„Die untersuchten menschlichen Plazenten waren alle Kaiserschnittgeburten mit unterschiedlichen Indikationen für die operative Entbindung. Es handelte sich teilweise um Frühgeburten mit Pathologien, wie zum Beispiel den Schwangerschaftskomplikationen Vasa praevia, bei der dem Muttermund Gefäße vorliegen, oder Plazenta praevia, bei der dem Muttermund die Plazenta vorliegt. Bei einigen Fällen gab es wiederholte operative Entbindungen, bei denen der Grund für die erste Kaiserschnittgeburt nicht benannt wird – beispielsweise ob schon damals eine Pathologie vorlag, die die Ergebnisse in der aktuellen Schwangerschaft nun beeinflussen können. Auf andere Faktoren wie Body-Mass-Index oder Alter der Mutter, ebenso die geburtshilfliche und medizinische Vorgeschichte der Schwangeren wird in dieser Studie nicht eingegangen. Interessant wäre es gewesen, bei Frauen mit vaginalen Geburten nach spontanem Wehenbeginn NAD+ in der Plazenta zu bestimmen.“

„Die Geburt und die Auslöser für die Geburt hängen mit einer Reihe verschiedener Faktoren und molekularen Mechanismen zusammen. Wir konnten in einer eigenen, kürzlich publizierten Studie zeigen, dass auch Biomarker im Blut der Mutter auf den anstehenden Geburtsbeginn hinweisen [1].“

„Insgesamt kann gesagt werden, dass die hier vorgestellten Ergebnisse über den Einfluss von NAD+ sicherlich dazu beitragen, mehr über die Vorgänge bei der Geburt zu verstehen. Ob sich aber die hier untersuchten Mechanismen eins zu eins auf Menschen übertragen können, bleibt offen. Ebenso wird die Vermutung, dass ein iatrogen (durch ärztliche Maßnahmen verursacht; Anm. d. Red.) herbeigeführter NAD+-Mangel zu einer Geburt führt oder eine direkte Supplementierung mit NAD+ Frühgeburten verhindern kann, in dieser Arbeit nicht beantwortet.“

„Die Studie von Samir Parikh et al. im Fachjournal ‚Science‘ zum NAD+-Mangelmechanismus in der Plazenta als Auslöser der Geburt ist eine überzeugende Arbeit, die einen neuen Erklärungsansatz für die Geburtseinleitung – innerhalb dieses multidimensionalen Prozesses durch zum Beispiel Hormonstatus, fetale Reife und Gebärmutteraktivität – unter Verwendung komplexer, tierexperimenteller Studien liefert. Diese Arbeit zeigt, dass plazentares NAD+ die Schwangerschaftsdauer dynamisch beeinflusst, indem es die Prostaglandin-Akkumulation als Wehenauslöser reguliert.“

„Dieser NAD+-Mangelmechanismus ist bereits bei der plazentaren Erkrankung der Präeklampsie bekannt [2]. In Plazenten von Frauen mit entzündungsbedingter Präeklampsie wurde ein verringerter NAD+-Gehalt gezeigt, der zu mitochondrialer Dysfunktion beiträgt. Durch Supplementierung der zellulären NAD+-Spiegel mit Nicotinamid-Ribosid (NR) in Trophoblastzellen (Trophoblast ist eine Vorstufe der Plazentabildung; Anm. d. Red.) ließ sich dieser Effekt abschwächen. Die Studie unterstreicht die bedeutende Rolle von NAD+ für die Aufrechterhaltung der Plazentafunktion.“

„Die Verbindung zu einem Engpass im NAD+-Syntheseapparat der Plazenta fügt sich in Befunde der Autoren ein, die eine metabolische Erschöpfung der NAD+-Verfügbarkeit in der reifen humanen Plazenta beschreibt. Dies hängt vermutlich unter anderem mit dem Alterungsprozess am Ende der Schwangerschaft zusammen und korrespondiert konzeptionell mit bekannten Mechanismen der Prostaglandin-Signalgebung.“

„Die Studie zeigt einen neuen Mechanismus neben den hormonellen und regulatorischen Mechanismen der Geburtseinleitung, indem NAD+-abhängige Enzymwege als Verstärker von Wehen fungieren.“

„Die Übertragbarkeit der Erkenntnisse aus Tierstudien auf den Menschen muss durch humane Studien nachgewiesen werden. Die Grundidee – NAD+-Verfügbarkeit beeinflusst prostaglandinabhängige Wehen – könnte auch beim Menschen relevant sein. Hierzu sind Studien in Schwangeren zu NAD+/NADH-Spiegeln, plazentaren NAD+-Leveln und Geburtszeitpunkten sowie mechanistische Studien in humanem Trophoblastzellen erforderlich. Es muss untersucht werden, ob ein Abfall der NAD+-Spiegel beim Menschen tatsächlich zeitlich vor dem Geburtsbeginn auftritt, kausal an der Einleitung der Geburt beteiligt ist und durch eine sichere Intervention beeinflusst werden kann.“

„Denkbar wäre zum Beispiel die Supplementierung von NAD+-Vorstufen wie Vitamin B3. Eine sichere, effektive NAD+-Supplementierung während der Schwangerschaft ist bislang nicht etabliert und Langzeitfolgen nicht untersucht. Es gibt nur begrenzte evidenzbasierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit in der Schwangerschaft. Klinische Pilotstudien zur Sicherheit von NAD+-Modulationen während der Schwangerschaft müssten durchgeführt werden. Eine gezielte NAD+-Manipulation müsste extrem gut reguliert und evidenzbasiert sein, um Risiken zu vermeiden. Dazu gehört etwa der Einfluss auf andere NAD+-abhängige Prozesse. Erst dann kann dieser Ansatz als Therapiemöglichkeit gegen Frühgeburt durch Erhaltung/Optimierung des plazentaren NAD+-Levels in Erwägung gezogen werden.“