Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Mutationen in den Blutzellen (CHIP)

„Die Studie zeigt, dass klonale Hämatopoese, bei der erworbene somatische Mutationen (im Laufe des Lebens entstandene Mutationen; Anm. d. Red.) in hämatopoetischen Stammzellen (blutbildende Stammzellen; Anm. d. Red.) zur Ausbreitung eines mutierten hämatopoetischen Klons führen, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von neuer femoraler Atherosklerose (Gefäßplaques in den Gefäßen des Oberschenkels; Anm. d. Red.) über einen Zeitraum von sechs Jahren mit sich bringt. Allerdings hat weder das Vorhandensein noch das Ausmaß der Atherosklerose während dieses Zeitraums einen Einfluss auf die Expansion mutierter Zellen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass klonale Hämatopoese unidirektional die Atherosklerose fördert. Dieser Befund könnte zur Verbesserung von Präventionsstrategien für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen genutzt werden.“

„Aktuelle Forschungen legen nahe, dass klonale Hämatopoese (CHIP) ein unabhängiger Risikofaktor für Arteriosklerose und andere kardiovaskuläre Erkrankungen ist. Es wird vermutet, dass bestimmte CHIP-assoziierte Mutationen, insbesondere in Genen wie DNMT3A und TET2, zu einer verstärkten Entzündungsreaktion führen, die die Entstehung von Arteriosklerose fördert. Die Kausalität bleibt jedoch umstritten, da einige Studien darauf hinweisen, dass CHIP eher eine Folge von Alterungsprozessen und atherosklerotischen Veränderungen sein könnte. Aktuelle Forschung konzentriert sich weiterhin darauf, die zugrundeliegenden Mechanismen besser zu verstehen, um gezielte Präventionsstrategien zu entwickeln.“

„Diese Studie bestätigt, dass CHIP Atherosklerose begünstigt. Hierfür zeigt die Studie erstmals den Einfluss der Anwesenheit von CHIP auf die atherosklerotischen Veränderungen in Menschen in einem Zeitverlauf. Der zweite wesentliche Befund ist, dass die Studie nachweisen kann, dass das Wachstum der CHIP-Klone nicht durch die Präsenz oder die Größe der Läsionen beeinflusst wird. Damit kann ein unidirektionaler Zusammenhang gezeigt werden.“

„Es gibt nichts zu beanstanden: Die Studie nutzt eine sehr tiefe Sequenzierungsmethode und kann daher sehr präzise auch kleine Klone (Anteil von unter zwei Prozent) detektieren. Dies wurde bisher nur in wenigen Studien gemacht und gibt Aufschluss über den Einfluss von kleinen Klonen. Die Nachverfolgung der femoralen atherosklerotischen Läsionen ist ebenfalls technisch hervorragend. Eine Limitation ist allerdings, dass der Einfluss von CHIP auf Läsionen in anderen Gefäßbetten (zum Beispiel in der koronaren Zirkulation) nicht untersucht beziehungsweise berichtet wurde.“

„Wir wissen, dass die aktuell bekannten ‚klassischen‘ Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie oder Bluthochdruck nur für etwa 50 Prozent der entstandenen Atherosklerosefälle verantwortlich sind [1]. CHIP könnte einer der bisher unbekannten zusätzlichen ‚unmodifizierbaren‘ Risikofaktoren sein und könnte in der Prävention eine bedeutende Rolle spielen. Das Zentrum für Herz-Kreislaufforschung (DZHK) fördert bereits Zentren, die diese Diagnostik anbieten (zum Beispiel CHIP-Kliniken in München und Frankfurt), um die Umsetzbarkeit und Bedeutung von CHIP in der Prävention zu erforschen. Die Kosten für die Sequenzierung (wie sie in der genannten Publikation verwendet wurde) sind jedoch noch sehr hoch. Es werden jedoch bereits kostengünstigere Alternativen entwickelt, die unter 100 Euro liegen sollten.“

„Neben einer aggressiveren Therapie von Patienten mit CHIP durch bereits verfügbare Medikamente könnte insbesondere die Entwicklung neuer, gezielter Therapeutika helfen, die Entstehung atherosklerotischer Läsionen bei Patienten zu verhindern. Hier könnten antiinflammatorische Medikamente, die bereits bei Autoimmunerkrankungen erfolgreich eingesetzt werden, oder auch völlig neue Strategien erfolgreich sein.“

„Klonale Hämatopoese ist von großem Interesse für die nationale Gesundheitsversorgung, da dieser Faktor mit einem erhöhten Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse wie Myokardinfarkt, Schlaganfall und vorzeitiger Mortalität assoziiert ist. In Deutschland sind nach Schätzung der Fachgesellschaft für Hämatologie und Onkologie circa acht Millionen Menschen von klonaler Hämatopoese betroffen. Im Vergleich dazu leiden circa 5,7 Millionen Menschen in Deutschland an Typ-2-Diabetes (man bedenke im Vergleich die Infrastruktur und Öffentlichkeitsarbeit bei Diabetes). Besonders besorgniserregend ist, dass bei Patienten mit bereits etablierter koronarer Herzerkrankung jeder dritte Betroffene auch von CH betroffen ist. Trotz dieser Prävalenz geben die aktuellen Leitlinien keine spezifischen Empfehlungen für Screening oder Therapie bei CH. Dies unterstreicht die dringende Notwendigkeit, gezielt Präventions- und Behandlungsstrategien zu entwickeln und implementieren.“

„Der aktuelle Stand der Forschung zeigt, dass klonale Hämatopoese mit einem erhöhten Risiko für Atherosklerose und andere kardiovaskuläre Erkrankungen assoziiert ist. Aktuelle mechanistische Studien haben gezeigt, dass CH-Mutationen, insbesondere in Genen wie DNMT3A und TET2, entzündliche und metabolische Prozesse fördern, die zur Entwicklung und zum Fortschreiten von Atherosklerose beitragen. Es gibt zunehmende Evidenz, dass CH nicht nur ein Marker, sondern ein kausaler Faktor für die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen ist. Die zu Grunde liegenden Mechanismen für seltenere der über 60 CH-Mutationen ist Gegenstand der aktuellen Forschung.“

„Die aktuelle Studie liefert entscheidende neue Erkenntnisse über den zeitlichen Zusammenhang zwischen CH und Atherosklerose. Der größte Mehrwert ergibt sich aus der Tiefe der angewendeten Sequenzierung. Die aktuellen Ergebnisse legen nahe, dass in früheren Arbeiten ein relevanter Anteil an CH-Mutationen schlicht nicht detektiert wurde. Zudem wird mittels longitudinaler Daten klar gezeigt, dass CH-Mutationen ein relevanter Risikofaktor für die Entwicklung von Atherosklerose sind. Die Studie konnte die Hypothese der umgekehrten Kausalität – dass etablierte Atherosklerose CH begünstigt – nicht bestätigen. Es wird gezeigt, dass CH-Mutationen das Risiko für Atherosklerose unabhängig von bereits vorhandener Krankheit beeinflussen. Diese Ergebnisse stärken die Rationale für zukünftige Studien zur Prävention und Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen, die durch CH beeinflusst werden.“

„Die Methodik der Studie ist umfassend und robust, insbesondere durch den Einsatz hochsensitiver Sequenzierungstechniken und die longitudinale Analyse, die eine präzise Bewertung der CH-Dynamik ermöglicht. Dennoch gibt es Limitationen mit Blick auf die Generalisierbarkeit der Daten. Die Analyse beschränkt sich auf eine homogene ethnische Gruppe. Zudem wurde der Einfluss von CH auf die Entwicklung neuer kardiovaskulärer Erkrankungen unvollständig untersucht. Der Fokus auf häufige Mutationen erlaubt keine Aussage auf potenzielle Effekte seltener CH-Mutationen. Trotz dieser Limitationen ist diese Arbeit durch die Tiefe der Sequenzierung und die longitudinale Nachverfolgung von bedeutender Relevanz für die Gesundheitsversorgung.“

„Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen die häufigste Todesursache weltweit dar und haben dementsprechend erhebliche sozioökonomische Implikationen für die präventive Diagnostik. Die frühzeitige Erkennung von CH könnte es ermöglichen, gezielte Präventionsstrategien zu entwickeln und zu implementieren, bevor kardiovaskuläre Ereignisse auftreten. Praktisch umsetzbar wäre ein Screening in risikobehafteten Bevölkerungsgruppen, insbesondere bei älteren Patienten oder solchen mit kardiovaskulären Vorerkrankungen (zum Beispiel bei Patienten ab 50 Jahren mit nachgewiesener Atherosklerose oder bei Patienten ab 60 Jahren bei Vorliegen von zwei kardiovaskulären Risikofaktoren). Das gemeinnützige Deutsche CHIP Register e.V. [2] ist die erste partizipatorische Plattform in Deutschland, die bereits über 2500 CH-Betroffene longitudinal betreut.“

„Therapeutische Ansätze für CH umfassen derzeit ausschließlich die Anpassung von Lebensstil- und Medikationsstrategien zur Reduktion kardiovaskulärer Risikofaktoren. Gemessen an der Häufigkeit, sind circa 80 Prozent der bekannten CH-Mutationen mit Inflammation (Entzündung; Anm. d. Red.) assoziiert.“

„Potenzielle anti-inflammatorische Therapiemöglichkeiten zielen auf NLRP3-Inflammasom vermittelte Signalwege ab. Dies umfasst spezifische (zum Beispiel Canakinumab – einen Antikörper gegen Interleukin-1-beta) und unspezifische (zum Beispiel Colchizin) Therapieoptionen. Das Auftreten von schweren Infektionen unter immunmodulatorischer Therapie ist bei geschulten Betroffenen (frühes Aufsuchen des betreuenden Arztes bei Infekten, um bakterielle Infektionen zu erkennen und antibiotisch zu behandeln) selten und der Nutzen überwiegt das Risiko (Patienten mit Mittelmeerfieber nehmen Colchizin über Jahrzehnte ein). In einer retrospektiven explorativen Analyse des CANTOS Trials konnte bei Patienten mit vorausgegangenem Myokardinfarkt und erhöhtem CRP bei vorliegender TET2 Mutation eine relative Risikoreduktion von 62 Prozent gezeigt werden [3]. Canakinumab erscheint neben den retrospektiven Daten auch deshalb interessant, da der Patentschutz zeitnah ausläuft. Für Colchizin gibt es mit Blick auf CH bislang keine spezifischen pro- oder retrospektiven Daten aus randomisierten Studien. Jedoch konnte in COLCOT [4] und LoDoCo2 [5] bei Patienten mit KHK (Koronare Herzkrankheit, Ablagerungen in den Herzkranzgefäßen; Anm. d. Red.) unabhängig vom CH-Status eine Reduktion kardiovaskulärer Events gezeigt werden. Prospektive randomisiert-kontrollierte Studien sind für eine klare Empfehlung notwendig. Entsprechend werden auch die Ergebnisse einer antikörper-basierten anti-inflammatorischen Phase-II Studie bei Patienten mit CH und Zustand nach Myokardinfarkt mit großem Interesse für Mitte 2025 erwartet [6].“

„CH ist deutlich häufiger als bislang angenommen.“

„CH ist ein relevanter, klinisch bislang vernachlässigter kardiovaskulärer Risikofaktor.“

„Jeder dritte KHK-Patient ist von CH betroffen.“

„Jeder Zehnte in Deutschland ist von CH betroffen.“

„Die Diagnosestellung CH sollte mittels tiefer DNA-Sequenzierung erfolgen.“

„Eine Variant Allele Frequency (VAF) von zwei Prozent oder mehr als Diagnosekriterium von CHIP erscheint überholt, da auch VAFs von zwei Prozent bereits eine kardiovaskuläre Relevanz zeigen.“

„Inflammation spielt die zentrale Rolle bei häufigen CH-Mutationen.“

„Ein CH-Screening sollte bei Patienten mit Risikoprofil erarbeitet und national implementiert werden.“

„Guideline-relevante (anti-inflammatorische) Outcome Trials bei CH sind notwendig.“

„CH-Patienten brauchen ein fachgesellschafts-übergreifendes Team aus Kardiologen und Hämatologen.“

„Mittlerweile gibt es eine Vielzahl an Studien, welche zeigen, dass das Vorliegen von CHIP mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert ist. Experimentelle Studien in präklinischen Modellen untermauern diese Beobachtungen und weisen sowohl auf einen Effekt von CH in der Entstehung atherosklerotischer Plaques als auch auf die Entwicklung atherothrombotischer Ereignisse (zum Beispiel Schlaganfall oder Herzinfarkt; Anm. d. Red.) hin. Hierfür werden in erster Linie inflammatorische Prozesse verantwortlich gemacht, aber die genauen Mechanismen beziehungsweise unter welchen Bedingungen CHIP eine Rolle spielt, sind nach wie vor unklar. Auch ist unklar, ob CHIP tatsächlich dem Entstehen atherosklerotischer Plaques vorangeht oder ob es auch durch Atherosklerose selbst befeuert wird. Eine einzelne prominent publizierte Studie hat basierend auf mathematischen Modellen vorgeschlagen, dass CHIP nicht Atherosklerose verursacht, sondern stattdessen ein Symptom derselben darstellen könnte [7].“

„Die vorliegende Studie stellt aus technischer Sicht eine wichtige Weiterentwicklung dar, da aufgrund einer hochsensitiven Sequenziermethode sowohl die Prävalenz von CHIP als auch die pathophysiologische Relevanz der Klongröße neu definiert werden. Besonders hervorzuheben ist bei dieser Studie die Beobachtung, dass das Vorliegen von CHIP dem Entstehen atherosklerotischer Plaques, in diesem Fall in der Femoralarterie, vorangeht. Damit bietet diese Studie eine wesentliche epidemiologische Unterstützung für die Hypothese, dass CHIP tatsächlich bei der Entstehung atherosklerotischer Plaques im Menschen eine kausale Rolle spielt.“

„Die longitudinale Beobachtung der Expansionsrate mutierter Klone in Assoziation mit dem Vorliegen atherosklerotischer Plaques ist interessant, muss jedoch mit Vorsicht beurteilt werden. Die Autoren beschreiben, dass das Vorliegen von Atherosklerose nicht die Expansionsrate steigert und CHIP daher ‚undirektional‘ sei. Jedoch kann ein zirkulärer Zusammenhang hier nicht ganz ausgeschlossen werden, da möglicherweise das Ausmaß der Erkrankung in dieser relativ jungen Kohorte noch zu gering ist, um diesen Effekt, das heißt ein Befeuern der Expansionsrate durch Atherosklerose, nachzuweisen. Des Weiteren wird in diesem Ansatz nur die im peripheren Blut sichtbare Expansion, aber nicht die Entstehung mutierter Klone im Knochenmark adressiert.“

„Mit Sicherheit kann die Identifizierung von CHIP in Patienten zur Risikostratifizierung beitragen. Auch sollten in den nächsten Jahren sinkende Kosten dieser Untersuchung eine praktische Umsetzung realistisch machen. Vor kurzem hat eine groß angelegte Studie mit mehr als 63.000 Patienten gezeigt, dass CHIP möglicherweise eher in der Primär- als in der Sekundärprävention von Herzinfarkten (Primärprävention: bevor der erste Herzinfarkt auftrat, Sekundärprävention: nach Herzinfarkt; Anm. d. Red.) eine Rolle spielt [8]. Letzteres sollte im Zusammenhang mit anti-inflammatorischen Therapien berücksichtigt werden, welche oft bei CHIP als Möglichkeit diskutiert werden, aber für Effekte bei der Sekundärprävention evaluiert werden. Hierfür benötigen wir noch viel mehr mechanistische Einblicke.“