Öffnung der Bluthirnschranke mittels Ultraschalles zu Therapiezweck

„Es handelt sich bei der vorliegenden Arbeit um eine interessante, neue Ultraschallanwendung, um zuvor in die Blutbahn infundierte Biomoleküle oder Gentherapie-Vektoren wie Adeno-assoziierte Viren (AAV) fokussiert die Passage über die Blut-Hirn-Schranke zu erleichtern. Obwohl fokussierter Ultraschall – wie die Autoren zeigen – auch ein Trauma für das Gehirn darstellt, wird als Ziel der Studie argumentiert, dass die Methode atraumatisch ist und fokal begrenzt die Genexpression durch AAV-Vektoren ermöglicht. Gezeigt ist dies beim Affen: Ein AAV-eingebrachtes Markergen wird verstärkt exprimiert. Wie die Autoren aber selbst diskutieren, ist die gezeigte Verstärkung des Markergen (GFP, green fluorescent protein) viel zu gering, um darauf hoffen zu können, dass therapeutische Gene zum Beispiel bei Parkinson funktionell wirksam würden. Da muss technologisch noch erheblich nachgebessert werden.“

„Die ‚nicht-invasive‘ AAV-Transduktion mittels Ultraschalles wird zudem erkauft mit einer systemischen Gabe sehr hoher Dosen von AAV9 (der am häufigsten untersuchten AAV-Serotyp; AAV9 in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und ein breites Spektrum von Geweben, einschließlich des zentralen Nervensystems, zu durchdringen [II]; Anm. d. Red.), von denen nur ein Bruchteil im zentralen Nervensystem ankommt und der Großteil in anderen Organen wie zum Beispiel Leber und Muskeln landet, wo erhebliche Nebenwirkungen bei anderen AAV9-Gentherapien bereits beschrieben sind. Außerdem werden massiv Antikörper gebildet, wodurch eine erneute Therapie – Stand heute – unmöglich ist. Das wird in der Arbeit etwas schöngeredet.“

„Die Alternative, die direkte parenchymale Injektion von AAV-Vektoren ins Gehirn (dabei wird der Adenovirus direkt ins Gehirngewebe gespritzt; Anm. d. Red.) ist etabliert, gewebeschonend, hocheffektiv und fokussiert. Eine ins zentrale Nervensystem applizierbare AAV-basierte Gentherapie für eine kindliche Form von Parkinson wurde kürzlich von der FDA zugelassen. Bei der parenchymalen Applikation gelangt fast kein Vektor in die Blutbahn und periphere Nebenwirkungen sind praktisch unbekannt.“

„Fazit: Es handelt sich bei der vorgestellten Methode um eine interessante Technik, deren Weiterentwicklung und Überlegenheit gegenüber etablierten Gentherapie-Verfahren abzuwarten bleibt.“

„Die Arbeit untersucht an Makaken eine fokale Eröffnung der Blut-Hirn-Schranke und die regionale Applikation eines Adeno-Virus als experimentellen Beleg für die fokale Einbringung. Mittels Kontrolle durch Kernspintomographie und einen metabolischen Tracer (Choline) wird der Erfolg dieser Methode dargestellt. Als Beispiel dient der Morbus Parkinson, da diese Krankheit nur bestimmte anatomische Regionen, vor allem Putamen und Striatum betrifft.“

„Die Arbeit besticht durch die verwendete Technik: die fokale Öffnung der Blut-Hirn-Schranke und den Beleg der fokalen Disruption über nachfolgende Dokumentation einer metabolischen Veränderung, die an drei Parkinson-Patienten gezeigt wird. Insofern ist auch die hochrangige Publikation zu erklären.“

„Ich halte jedoch die therapeutische Relevanz für den Morbus Parkinson für gering, unter anderem auch deshalb, weil der Morbus Parkinson keine fokale Erkrankung ist. Die Arbeit ist daher vor allem eher aufgrund ihrer technischen Herangehensweise bedeutsam. Ich glaube jedoch, dass die vorgestellten Techniken sich nicht gut oder einfach auf die Therapie neurologischer Erkrankungsbilder übertragen lassen. Zwar bietet diese Methode theoretisch den Vorteil, dass das Virus fokal appliziert wird. Allerdings treten viele neurologische Erkrankungen nicht nur in begrenzten Bereichen des Gehirns auf, was die Bedeutung relativiert. Bei Erkrankungen, die überwiegend fokale Hirnregionen betreffen – wie zum Beispiel fokale Hirntumore oder Metastasen – ist die Blut-Hirn-Schranke sowieso gestört, sodass insgesamt diese Ultraschall-Applikation nur einen sehr eingeschränkten oder geringen Vorteil bietet.“

„Die Methode der Anwendung des fokussierten Ultraschalls zur Öffnung der But-Hirn Schranke ist nicht mehr ganz neu. Bereits Mitte der 1990er Jahre sind Arbeiten publiziert, die die Effizienz dieses Verfahrens im Tierversuch zeigen.Seit 2015 sind laut der Literaturdatenbank pubmed (Stichwort ‚ultrasound and blood-brain barrier‘) etwa 2.400 Arbeiten zu diesem Thema erschienen. Nach dem hier vorgestellten Paper scheint die Effizienz des Verfahrens ausreichend zu sein, um einen langanhaltenden Effekt zu erzielen.“

„Der Vorteil der Gentherapie besteht in der einmaligen Anwendung. Die Applikationsmethode gilt als minimal invasives Verfahren, größere chirurgische Eingriffe sind nicht notwendig. Darüber hinaus sind praktisch alle Bereiche des Gehirns erreichbar. Neben der Anwendung für eine Gentherapie wurde das Verfahren bereits mit vielen anderen Wirkstoffträgern erprobt: Delivery (hier: das Durchdringen der Blut-Hirn-Schranke durch fokussierten Ultraschall; Anm. d. Red.)ganzer Zellen, Liposomen Delivery, Nanopartikel-Delivery, und weitere. Indikationen für eine solche Anwendung sind zum Beispiel Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen und Tumorerkrankungen. Mit Stand 2020 waren acht Klinische Studien bei www.ClinicalTrials.govregistriert: NCT03321487, NCT03119961, NCT02343991, NCT03608553, NCT03626896, NCT03616860, NCT03671889, NCT03712293.“

Auf die Frage, welche Risiken das Öffnen der Bluthirnschranke birgt und wie das Nutzen-Risiko-Verhältnis einzuschätzen ist:
„Mögliche Risiken sind vor allem Entzündungsreaktionen durch das Öffnen der Schranke und eventuell Antikörperreaktionen gegen das verabreichte Material. Geht man durch die Literatur, dann muss man allerdings feststellen, dass diese Risiken im Vergleich zu Risiken bei chirurgischen Eingriffen relativ gering sind.“

„Die vorübergehende und fokale Öffnung der Blut-Hirn-Schranke ist für die klinische Anwendung von großem Interesse – nicht nur bei neurodegenerativen Erkrankungen. Die neue Studie in ‚Science Advances‘ erhebt nicht den Anspruch, die erste zu sein, der dies mit dem niedrigintensive fokussierte Ultraschall-Protokoll gelungen ist. Sie bringt die Anwendung allerdings voran, indem sie zeigt, dass dieses für den AAV-vermittelten effektiven Gentransfer in das Gehirn von nicht-menschlichen Primaten verwendet werden kann.“

„Die spezifische Ausrichtung auf das Striatum (subkortikale Region im Großhirn; Anm. d. Red.) ist für die mögliche Behandlung von Parkinson und andere neurodegenerative Erkrankungen von Interesse. Die Arbeit berichtet auch über eine effiziente Öffnung der Blut-Hirn-Schranke bei Patienten und zeigt, dass die F-Cholin-PET-Bildgebung nützlich sein kann, um die Öffnung bei Patienten zu überwachen.“

„Derzeit werden mehrere alternative Methoden entwickelt, um die Blut-Hirn-Schranke zu öffnen oder zu verschließen, unter anderem mit Antikörpern, die auf endotheliale Rezeptoren abzielen. Meines Wissens wartet die klinische Anwendung jedoch noch auf eine erfolgreiche Umsetzung.“

„Alles in allem bewerte ich die vorliegende Arbeit als einen interessanten Schritt in die richtige Richtung, aber nicht unbedingt als bahnbrechende neue Erkenntnis. Der Grund dafür ist, dass sie eher bestehende Methoden kombiniert, als dass sie völlig neue Wege oder Lösungen aufzeigt.“

„Die Blut-Hirn-Schranke ist eine spezialisierte Barriere, die die Bewegung kleiner Moleküle und Zellen zwischen dem Blut und dem Gehirn streng reguliert. Diese Schranke trägt dazu bei, die richtige Umgebung für die neuronale Funktion aufrechtzuerhalten und schützt das Gehirn vor Giftstoffen und Krankheitserregern im Blut. Die Blut-Hirn-Schranke spielt zwar eine entscheidende Rolle beim Schutz des Gehirns vor schädlichen Substanzen, kann aber auch eine Barriere für Therapeutika zur Behandlung von Hirnerkrankungen wie Neurodegeneration oder Krebs darstellen. Die selektive Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke kann die Zufuhr von Therapeutika zum Gehirn einschränken, was die Behandlung bestimmter Hirnerkrankungen erschweren kann. Die Autoren und Autorinnen der Studie zeigen nun in der Zeitschrift ‚Science Advances‘, dass eine minimalinvasive Methode die Blut-Hirn-Schranke in schwer zugänglichen Bereichen wie dem Mittelhirn gezielt öffnen kann. Den Autoren gelang es, die Methode bei nicht-menschlichen Primaten zu etablieren und sie dann auf eine begrenzte Untergruppe von Patienten mit Parkinson-Krankheit anzuwenden. Zu den wichtigen Ergebnissen dieser Studie gehört: Erstens, die gleiche Ultraschall-Ausrüstung funktioniert bei Affen und menschlichen Patienten. Zweitens, ein nicht-invasiver bildgebender Ansatz kann verwendet werden, um die erfolgreiche Öffnung der Blut-Hirn-Schranke in schwer zugänglichen Bereichen des Gehirns zu bewerten. Und drittens, das Ausmaß des Erfolgs wird durch permanente genetische Markierung quantifiziert, was beim Menschen nicht möglich ist.“

„Die in der Studie verwendete Methode ist gut etabliert und von der FDA zugelassen, und es laufen klinische Studien, zum Beispiel von Insightec [1]. Das Neue der Studie liegt in der Anwendung auf nicht-menschliche Primaten, was nicht trivial und für die Definition und Quantifizierung des Erfolgs wesentlich war.“

„Ziel der Studie war es, die effektive Verabreichung von AAV zu messen, was bei der Festlegung der besten Vektoren, des Ziels und der Häufigkeit der Behandlungen in künftigen Studien hilfreich sein wird. Diese Studie ist ein wichtiger Meilenstein in der präklinischen Forschung und bietet neue Hoffnung für Krankheiten, die derzeit als hoffnungslos gelten.“

Auf die Frage, welche Risiken das Öffnen der Bluthirnschranke birgt und wie das Nutzen-Risiko-Verhältnis einzuschätzen ist:
„Eine Stärke dieser Studie ist die Etablierung eines präklinischen Modells, um solche Fragen untersuchen zu können und evidenzbasierte Ergebnisse zu erhalten. Mit Ausnahme eines Falles, in dem das Ausmaß der Blut-Hirn-Schranken-Öffnung offenbar einige Entzündungsreaktionen verursachte, ist die Methode nach den vorläufigen Erkenntnissen für Primaten und Menschen sicher. Dies ist also die ideale Grundlage, um Ziele und Vektoren zu definieren und die Ultraschall-Verabreichung sicher anzupassen, bevor man mit Studien am Menschen fortfährt, die zwar das Endziel sind, aber auch keine vorläufigen Erkenntnisse über den Erfolg der Verfahren liefern können.“

Auf die Frage, ob die Therapie auch für weitere Erkrankungen eine Therapieoption eröffnet:
„Ja, diese Methode wird wahrscheinlich dazu beitragen, kleine Moleküle, Vektoren und möglicherweise auch Zellen bei tödlichen Hirntumoren wie Glioblastomen bei Erwachsenen und diffusen Mittellinien-Gliomen und embryonalen Hirntumoren bei Kindern zu verabreichen.“

„Diese Studie ist insofern von Bedeutung, als sie die Verabreichung von Vektoren an das Gehirn vorantreibt, was einer der wichtigsten Forschungsbereiche ist, um therapeutische Strategien für Krankheiten des zentralen Nervensystems zu entwickeln, die derzeit nicht behandelbar sind. Dazu gehören neurodegenerative Erkrankungen wie Morbus Parkinson und Alzheimer, aber auch tödliche Hirntumore wie das Glioblastom bei Erwachsenen und diffuse Mittelliniengliome und embryonale Hirntumore bei Kindern.“

„Ich betrachte diese Arbeit als einen sehr wichtigen präklinischen Meilenstein, der den Grundstein für die künftige Nutzung dieser Technologie zur gezielten Öffnung der Blut-Hirn-Schranke und zur Gentherapie legt, aber so weit sind diese noch nicht.“