Novartis meldet Tumorfälle nach Gentherapie Zolgensma

Novartis berichtet Fachmedien neun Tumorfälle nach Gentherapie Zolgensma
die Gentherapie erhalten auch Kleinkinder in Europa mit der Erbkrankheit spinale Muskelatrophie
die Fälle sind laut Experte erwartbar gewesen; die Gentherapie kann Leben retten, aber das Tumorrisiko muss kommuniziert werden

Anlass

Der Pharmahersteller Novartis hat neun Tumorfälle gemeldet, die bei Kindern nach einer Behandlung mit der Gentherapie Zolgensma auftraten. In zwei Fällen gibt es Hinweise auf einen Zusammenhang mit der Behandlung, die bei spinaler Muskelatrophie (SMA) eingesetzt wird.

Menschen mit SMA haben einen Defekt im sogenannten SMN1-Gen (Survival Motor Neuron 1). Dieses Gen ist normalerweise dafür zuständig, dass der Körper ein bestimmtes Eiweiß (das SMN-Protein) produziert. Durch den Defekt fehlt dieses lebenswichtige SMN-Protein im Körper fast vollständig, wodurch Nervenzellen im Rückenmark absterben. Das führt zu einer fortschreitenden Muskelschwäche, die auch die Atemmuskulatur betrifft und tödlich verlaufen kann.

Bei der Gentherapie Zolgensma, die in Deutschland an 22 Zentren durchgeführt wird, handelt es sich um eine einmalige Anwendung bei Kindern unter zwei Jahren. Dabei wird mithilfe von Adeno-assoziierten Viren (AAV) als Genfähre eine funktionierende Kopie des menschlichen SMN1-Gens in die Nervenzelle des Rückenmarks eingeschleust. Diese wird in der Regel nicht in das menschliche Erbgut eingebaut, sondern liegt separat im Zellkern vor. Dadurch wird das Protein wieder gebildet und das Absterben der Nervenzellen gestoppt.

Dass die Gentherapie möglicherweise die Entstehung von Tumoren begünstigen könnte, war bereits bekannt. In einem Novartis-Dokument zur US-Kostenübernahme steht unter der Überschrift „AAV Vector Integration and Risk of Tumorigenicity“, dass ein theoretisches Tumorrisiko durch den Einbau von AAV-Vektor-DNA ins Genom besteht. Nach der Zulassung wurden außerdem Tumorfälle bei behandelten Patienten gemeldet, ohne dass ein ursächlicher Zusammenhang belegt sei.

Das Science Media Center Germany hat Forschende befragt, wie die Meldung zu bewerten ist und welche Auswirkungen die gemeldeten Tumorfälle auf die Behandlung mit Zolgensma haben könnten. Von den angefragten Forschenden hat sich ein Experte geäußert. Seine Einschätzung finden Sie im Folgenden.

Statement

Direktor des Instituts für Transfusionsmedizin und Gentherapie, Universitätsklinikum Freiburg

Wie überraschend ist die Meldung von Novartis?

„Der Mechanismus ist wissenschaftlich nicht überraschend. Tumoren nach AAV-Gentherapie wurden bereits 2001 bei Mäusen beschrieben. Spätere präklinische Arbeiten belegten, dass integrierte Vektorsequenzen benachbarte Gene aktivieren und dadurch zur Tumorentstehung beitragen können.“

„In diesem Jahr wurden erstmals zwei entsprechende Fälle beim Menschen publiziert: Bei einem Kind mit Mukopolysaccharidose Typ I (MPS I) entstand nach AAV9-Gentherapie ein Hirntumor mit klonaler Integration in das Onkogen PLAG1 (Zielgen wird in Wirtszelle integriert und nach Zellteilung weitergegeben; Anm. d. Red.). Bei einem Kind mit Morbus Krabbe wurde nach AAVrh.10-Gentherapie eine paraspinale Neoplasie (Tumors in der Nähe der Wirbelsäule; Anm. d. Red.) mit integrationsbedingter Aktivierung von GLI1 beschrieben. Die Zolgensma-Fälle erweitern diese Evidenz nun das erste Mal auf ein zugelassenes, breit eingesetztes Produkt.“

„Kurz: Aus Tierversuchen wissen wir seit Langem, dass solche Gentherapien Krebs auslösen können. Inzwischen liegen entsprechende Befunde bei vier Kindern vor: zwei nach experimentellen Therapien anderer Erkrankungen und zwei nach einer Behandlung mit Zolgensma.“

Wahrscheinlichkeit für Integration und Krebsentstehung

„AAV-Vektoren verbleiben überwiegend episomal außerhalb der Chromosomen, ein kleiner Teil der eingebrachten Vektor-DNA kann jedoch in das Genom integriert werden. In bestimmten Lebermodellen wurden Integrationen gemessen. Solche Werte lassen sich jedoch weder unmittelbar auf behandelte Kinder übertragen noch mit einer Krebswahrscheinlichkeit gleichsetzen. Entscheidend ist, wo die Integration erfolgt und welche Genfunktionen sie verändert.“

„Bei zwei Zolgensma-Fällen beschreibt die Food and Drug Administration (FDA) den Einbau der Vektor-Promotorregion vor oder innerhalb des Onkogens GLI1 und bewertet sie ausdrücklich als produktbedingte insertionelle Onkogenese. Für diese Fälle geht die Evidenz somit deutlich über einen zeitlichen Zusammenhang hinaus.“

„Das langfristige Krebsrisiko lässt sich dennoch nicht belastbar beziffern. Neun Tumormeldungen bei mehr als 6000 Behandelten ergeben keine verlässliche Risikorate: Nicht alle Tumoren müssen therapiebedingt sein, die Nachbeobachtungszeiten unterscheiden sich und die molekulare Aufarbeitung ist unvollständig.“

„Fazit: Bei einzelnen Kindern gibt es überzeugende Belege dafür, dass die Behandlung mit AAV-Vektoren zur Tumorentstehung beigetragen hat. Wie groß dieses Risiko für ein behandeltes Kind insgesamt ist, wissen wir aber noch nicht.“

Kann man dieses Risiko mindern?

„Für das Design künftiger AAV-Vektoren gibt es konkrete Ansatzpunkte: die Auswahl genetischer Steuerelemente, die Vermeidung problematischer Spleißsignale und eine möglichst geringe, weiterhin wirksame Dosis. Tierexperimente zeigen, dass Vektordesign und Dosis das Tumorrisiko beeinflussen. Die Risikominderung beim Menschen muss jedoch erst nachgewiesen werden.“

„Der Krabbe-Fall verdeutlicht, dass bereits ein integriertes Fragment mit Steuerelementen und einem Spleißdonor ein Onkogen aktivieren kann, selbst wenn das therapeutische Gen fehlt. Das ist auch für Qualitätskontrolle und Tumordiagnostik relevant.“

„Bei den bereits behandelten Kindern stehen eine verlässliche Langzeitnachbeobachtung und die sorgfältige Abklärung auffälliger Befunde im Vordergrund.“

Ändert sich die Nutzen-Risiko-Bewertung?

„Ja, die neuen Befunde müssen berücksichtigt werden. Das bedeutet aber nicht automatisch ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis. Zolgensma kann Überleben und motorische Entwicklung erheblich verbessern; die FDA bewertet das Verhältnis für die zugelassenen Anwendungen deshalb weiterhin als positiv.“

„Die individuelle Therapieentscheidung muss auch geeignete Alternativen wie Nusinersen und Risdiplam (Wirkstoffe zur Behandlung von SMA; Anm. d. Red.) mit ihren jeweiligen Belastungen und Risiken einbeziehen. Erforderlich sind nun eine aktualisierte Aufklärung, transparente Falldaten und konsequente Langzeitnachsorge.“

„Die Therapie rettet Leben und kann die Bewegungsfähigkeit der Kinder erheblich verbessern. Gleichzeitig müssen Familien verständlich über das Krebsrisiko und mögliche Behandlungsalternativen informiert werden.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Alle: Keine Angaben erhalten.