mRNA-Impfung verringert Rückfallrisiko bei Hautkrebs

„Zum ersten Mal verbessert eine Ergänzung der Standardtherapie mit Pembrolizumab um eine Impfung die adjuvanten Melanomtherapie deutlich: Das Rückfallrisiko sinkt um gut 40 Prozent, das Risiko für Fernmetastasen um knapp 40 Prozent.“

„Zur Einordung: Pembrolizumab allein senkte das Rückfallrisiko gegenüber Placebo um etwa 43 Prozent im Stadium III [1] (Hazard Ratio circa 0,57) und um etwa 35 Prozent in den Stadien IIB/IIC [2] (Hazard Ratio circa 0,65). Dieser Vergleich ist allerdings aktuell nur eingeschränkt möglich, weil in der Studie die Stadien IIB bis IV gemeinsam untersucht wurden und die Kontrollgruppe selbst ja unter aktiver wirksamer Therapie steht. Aber gerade deshalb ist ein Zusatzeffekt in einer ähnlichen Größenordnung wie der von Pembrolizumab allein bemerkenswert, besonders weil auch die prognostisch entscheidenden Fernmetastasen deutlich seltener auftreten. Bezogen auf die ‚Number Needed to Treat‘ müssen nach zwei Jahren etwa neun Patientinnen und Patienten behandelt werden, um einen Rückfall zu verhindern, und etwa 13, um eine Fernmetastasierung zu verhindern.“

„Letztlich werden die Überlebensdaten zeigen, ob die Impfung Rückfälle dauerhaft verhindert oder nur hinauszögert. In der adjuvanten Situation hat ein längeres rezidivfreies Überleben bislang nicht automatisch zu einem längeren Gesamtüberleben geführt, da nach einem Rückfall wirksame Therapien zur Verfügung stehen. Für die Zulassung dürften die bisherigen Daten ausreichen; ob es sich um ein neues Dogma handelt, wird jedoch erst das Gesamtüberleben zeigen. Unabhängig davon belegt die Studie, dass das therapeutische Prinzip funktioniert, und eröffnet damit Raum für weitere Optimierungen. Zudem berichten Patientinnen und Patienten immer wieder, wie belastend ein Rückfall ist. Deshalb ist auch ein Hinauszögern als Erfolg zu werten.“

„Beim rezidivfreien Überleben bestätigt die Phase-III-Studie die Ergebnisse der Phase IIb nahezu exakt. Bei der Fernmetastasierung fällt der Effekt dagegen deutlich kleiner aus. Die Phase-IIb-Studie war klein und offen, mit nur rund 50 Patientinnen und Patienten in der Kontrollgruppe und sehr wenigen Fernmetastasierungs-Ereignissen. Solche Studien überschätzen Effekte häufig. Die breitere Studienpopulation erklärt den Unterschied nicht, denn die Stadien-Subgruppen schneiden ähnlich ab. Wahrscheinlicher ist ein Zusammenspiel aus Zufall und dem Design der Phase IIb. Eine große, verblindete Studie liefert dagegen ein realistischeres Bild.“

„Die Ergebnisse der Studie stellen einen Durchbruch dar, in der adjuvanten Therapie des Melanoms im Speziellen, sowie in der Immuntherapie gegen Krebs im Allgemeinen.“

„Erstmals zeigt die Studie die Wirksamkeit einer Impftherapie in einem therapeutischen Setting. Dies bedeutet, es wird nicht vorbeugend geimpft – wie zum Beispiel gegen Humane Papillomviren in der Bekämpfung des Gebärmutterhalskrebs – sondern therapeutisch bei bereits an erkrankten Personen – in diesem Fall Melanom. Deren Risiko eines Rückfalls oder Todes durch die Melanomerkrankung wurde durch die therapeutische Impfung Intismeran deutlich gesenkt.“

„Zusätzlich handelt es sich bei Intismeran um einen neuartigen personalisierten Impfstoff. Dies bedeutet, dass der eingesetzte Impfstoff nicht für alle Patienten gleich ist, sondern jeder Patient einen individuell (personalisiert) auf seinen Hautkrebs abgestimmten Impfstoff erhält.“

„Beide Aspekte zusammen machen den Therapieansatz und die positiven Ergebnisse der Studie zu einer innovativen Durchbruchstudie für das Melanom und die Krebstherapie insgesamt.“

„Das Risiko eines Krankheitsrückfalls oder Todes durch Melanom wurde durch die Kombination von Intismeran mit Pembrolizumab im Vergleich zu Pembrolizumab allein um 42 Prozent gesenkt. Dies bedeutet die Hazard Ratio von 0,58. Das Risiko wird also nahezu halbiert. Dies ist als eine deutliche Verbesserung zu werten, widergespiegelt durch den hohen P-Wert <0.001.“

„Die Ergebnisse hinsichtlich einer Verbesserung des Gesamtüberlebens stehen noch aus. Dies ist bei klinischen Studien in der adjuvanten Situation die Regel, und es wird noch Jahre dauern, bis hierzu ausreichend belastbare Daten vorliegen.“

„Jedoch wurden bereits Daten zum fernmetastasenfreien Überleben gezeigt, hier ergab sich eine Verbesserung von 38 Prozent (Hazard Ratio 0,62) durch die Zugabe von Intismeran (bei einem P-Wert von 0,002). Das fernmetastasenfreie Überleben wird oftmals als erste Näherung zum Gesamtüberleben betrachtet, und lässt daher auch hier ein gutes Ergebnis der Studie vermuten. Eine Gewissheit wird es hierzu jedoch voraussichtlich erst in den nächsten Jahren geben.“

„Dass der Unterschied erst nach sechs Monaten sichtbar ist, ist sehr interessant. Es ergibt biologisch Sinn, denn die Wirkung des Impfstoffs muss sich ja erst entfalten: über immunologisches Priming von T-Zellen auf die neuen Tumorantigene, die Vermehrung dieser geprimten T-Zellen und deren Auswanderung aus den Lymphknoten. Die meisten Rezidive beim Melanom treten in den ersten zwei Jahren nach der Operation auf. Dass sich ein Rezidiv bereits in den ersten Monaten zeigt, ist ungewöhnlich, kann aber vorkommen. Darauf hätte die Impfung wahrscheinlich dann noch keinen Einfluss. Das ist aber bei Impfungen ganz normal, die Wirkung entfaltet sich erst nach Wochen oder Monaten. Aber: Auf die Langzeitwirkung kommt es vor allem an, daher besorgt mich das nicht.“

„Wir sehen sehr häufig, dass erste Phase-I-II-Studien zu Krebstherapieansätzen bessere Ergebnisse zeigen, als große placebokontrollierte Phase-III-Studien. Durch die hohe Anzahl teilnehmender Zentren lassen sich die Ein- und Ausschlusskriterien oftmals weniger streng kontrollieren, die Abläufe an den Zentren sind stärker variabel, und es nehmen auch weniger hoch spezialisierte Zentren an der Studie teil.“

„Dies spiegelt jedoch auch sehr gut die späteren tatsächlichen Abläufe und Ergebnisse in der klinischen Realität wider, somit ist es ein sehr gutes Zeichen, dass die Interpath-001-Studie in einem großen Phase-III-Setting ein so gutes Ergebnis gezeigt hat.“

„Hierzu ist noch nichts Genaueres bekannt. Die Community der deutschen Dermatoonkologen geht aber von einer sorgfältig geplanten Strategie zur Zulassung und Markeinführung von Intismeran aus, und freut sich auf diese neue innovative Therapiemöglichkeit für unsere Patient:innen. Besonders zu begrüßen wäre natürlich ein Early-Access-Programm der Firma Moderna, sodass wir den vielen Nachfragen unserer Patient:innen schon bald gerecht werden könnten.“

„In 24,6 Monaten Nachbeobachtung wurde die Rezidivrate von 30 Prozent auf 17,8 Prozent gesenkt; das heißt, von 100 behandelten Patienten haben 12,2 Prozent weniger Patienten ein Rezidiv bekommen. Anders ausgedrückt: Man muss 8,2 Patienten behandeln, damit einer in Bezug auf die Zwei-Jahres-Rezidivrate profitiert (‚Number Needed to Treat‘).“

„Analog dazu wurde die Fernmetastasierungsrate innerhalb von 24,6 Monaten von 19,8 Prozent auf 11,5 Prozent gesenkt; das heißt, man muss zwölf Patienten behandeln, um bei einem zusätzlichen Patienten die Fernmetastasierung innerhalb von 24 Monaten zu verhindern.“

„Auch wenn der Zeitraum der Nachbeobachtung noch begrenzt ist, sind diese Daten sehr beeindruckend. Zum einen treten die meisten Rezidive in den ersten zwei Jahren auf. Zum anderen werden hier die Daten aus der Phase-II-Studie (mit einer Hazard Ratio von 0,561 für das rezidivfreie Überleben in der ersten Auswertung in der Keynote-942-Studie [3]) fast mit einer Punktlandung (Hazard Ratio 0,58 in der INTerpath-001-Studie) bestätigt. In der Phase-II-Studie hat sich die Hazard Ratio für das rezidivfreie Überleben dann mit zunehmender Nachbeobachtung noch weiter verbessert, was ich auch für die INTerpath-001-Studie erwarten würde.“

„Bemerkenswert ist hier auch, dass die zusätzliche Wirkung mit überschaubaren Nebenwirkungen erzielt wird. Es gab nach Injektion von Intismeran zwar deutlich mehr lokale Reaktion und Grippe-Symptome für einige Tage als nach Placebo, aber keine Steigerung der dauerhaften Toxizität oder der Therapieabbruchraten im Vergleich zu Pembrolizumab allein.“

„Zusammengefasst also eine hochsignifikante Verbesserung des Therapieerfolgs ohne zusätzliche relevante Nebenwirkungen.“

„In der INTerpath-001-Studie-fehlen noch wesentliche Daten für eine vollständige Einschätzung, insbesondere eine längere Nachbeobachtung – wobei ich hier erwarten würde, dass sich die Daten der Phase-II-Studie reproduzieren lassen –, Daten zum Gesamtüberleben und melanomspezifischen Überleben, die aber erst mit längerer Nachbeobachtung sinnvoll zu erheben sind, und Daten zu Untergruppen, zum Beispiel Stadium, Geschlecht und Alter.“

„Das wurde in der Phase-II-Studie Keynote 942 [3] auch gesehen und beruht aus meiner Sicht auf zwei Dingen: Zum einen benötigt es sechs bis neun Wochen, in denen das Intismeran produziert und appliziert werden kann. Das heißt, die frühen Rezidive werden nicht beeinflusst, da die PatientInnen den Wirkstoff noch gar nicht bekommen haben. Zum anderen benötigt Intismeran Zeit, bis eine Wirkung eintritt. In der Phase-II-Studie konnte gezeigt werden, dass nach fünf Gaben von Intismeran – welches alle drei Wochen injiziert wird – mehr tumorspezifische T-Zellen vorlagen als in der Kontrollgruppe. Wenn man die beiden Zeiträume – also acht Wochen Produktion und fünfmal drei Wochen bis zum Wirkeintritt – zusammenrechnet, kommt man auf etwa sechs Monate.“

„Dazu kann ich nur die Informationen geben, die aus der vorhergehenden Phase-II-Studie Keynote 942 publiziert sind [3]. Hier wird lediglich ausgeführt, dass Tumorgewebe und Normalgewebe (Blut) mittels ‚next-generation sequencing‘ analysiert und Patienten-spezifische Neoantigene mit einem ‚deterministic machine learning bioinformatic algorithm‘ identifiziert wurden.“

„Die vollständigen Details des Algorithmus werden in den verfügbaren Informationen nicht beschrieben, da es sich um geschütztes Eigentum handelt. Das allgemeine Verfahren wird jedoch klar dargelegt. Zunächst wird eine genetische Untersuchung der Tumor- und Blutproben der Patienten durchgeführt. Anschließend werden tumorspezifische kodierende Mutationen identifiziert, also genetische Variationen, die nur im Tumor vorkommen und die Eiweiße der Tumorzelle verändern. Davon gibt es in der Regel sehr viele und der Algorithmus wählt die vielversprechendsten für die Therapie aus. Er berücksichtigt dabei, wie häufig sie im Tumor vorkommen und wie gut sie vom Immunsystem des Patienten erkannt werden sollten.“

„Die Einzelheiten des Algorithmus sind wie gesagt nicht öffentlich zugänglich. Sollte er jedoch anderen bekannten Methoden ähneln, verwendet er maschinelles Lernen – auch als KI bekannt – zur Auswahl der vielversprechendsten Epitope für die Aktivierung des Immunsystems des Patienten. Unter dieser Annahme handelt sich also um eine Form von KI.“

„Ein solcher KI-Algorithmus unterscheidet sich sehr stark von den großen Sprachmodellen, die wir von Chatbots kennen. Die Maßschneiderung der Therapie verwendet eine gänzlich andere Familie von KI-Algorithmen. Außerdem unterliegen die Patientendaten den gesetzlichen Geheimhaltungspflichten. Das Auswahlverfahren sollte transparent und interpretierbar für biomedizinische Forscher und Kliniker sein, um nachvollziehen und kritisch beurteilen zu können, wie der Algorithmus die Entscheidung für jedes einzelne Peptid getroffen hat. Der wesentliche Vorteil für die Patienten ist die personalisierte Auswahl der Eiweißbestandteile, sodass jeder Patient eine maßgeschneiderte Therapie mit höheren Erfolgschancen und möglicherweise geringem Risiko für Nebenwirkungen erhält.“

„Dafür gibt es mehrere Gründe. Erstens bestehen Tumore aus Krebszellen mit unterschiedlichen Mutationen und daher unterschiedlichen Neoantigenen. Durch den parallelen Angriff auf bis zu 34 Neoantigene kann die Therapie auf mehr Zellen des Tumors einwirken und ihn effizienter zerstören. Zweitens ist jede einzelne Vorhersage mit Unsicherheiten behaftet; je mehr Neoantigene gezielt angegriffen werden, desto höher ist die Chance auf einen Therapieerfolg. Daneben macht der parallele Angriff es den Krebszellen schwerer, durch ‚Abschalten‘ einzelner Neoantigene die Immunabwehr zu unterlaufen.“

„Grundsätzlich lässt sich die Vorhersagequalität verbessern, indem man KI-Modelle mit mehr aussagekräftigen Daten trainiert, weitere Bindungsaspekte von Epitopen an T-Zellen berücksichtigt oder das Immunsystem des spezifischen Patienten besser kennt. Wir stehen erst am Anfang dessen, was computergestützte Algorithmen bei der Entwicklung von Krebsimmuntherapien leisten können – daher ist in den kommenden Jahren mit Fortschritten zu rechnen.“

„Es ist noch unklar, wo die Vorhersage durchgeführt wird, falls die Therapie in der EU zugelassen und dann in klinischem Maßstab angewendet wird. Die Computerleistung dafür haben wir in Europa und so könnte man beispielsweise die Datenanalyse und die computergestützten Vorhersagen auf lokalen Computern unter Einhaltung der EU-Datenschutzgesetze durchführen und an die Produktionsstätte lediglich die Liste der ausgewählten Eiweißbestandteile übermitteln.“

„Verwendete Quellen: [4] [5]“