mRNA-Impfung bei schwarzem Hautkrebs: Langzeitdaten einer Phase-IIb-Studie

„Bei der Keynote-942-Studie handelt es sich um eine randomisierte Phase-II-Studie. Sie hat im Melanomstadium III (bei Tumorfreiheit nach chirurgischer Entfernung lokoregionaler Metastasen, meist Lymphknotenmetastasen) geprüft, welchen Effekt eine Behandlung mit dem zugelassenen Standard Pembrolizumab im Vergleich zur Pembrolizumab-Gabe plus einer zusätzlich patienten- und tumorspezifischen mRNA-Impfung auf die Tumorkontrolle (also das rezidivfreie Überleben) und das Auftreten erster Fernmetastasen (DMFS) hat. Die Fünf-Jahres-Daten bestätigen frühere Daten – dass es gelingt, die Metastasenfrequenz zum aktuellen Standard um circa 50 Prozent zu reduzieren. Das Neue an diesem Update ist die Länge der Beobachtung, die die langanhaltende Tumorkontrolle nach zwölf Monaten Therapie belegt.“

„Es handelt sich um eine kleine Studie mit nur rund 150 Patienten, die im Kontrollarm nur 50 Patienten hat, da sie zwei zu eins randomisiert ist.“

„Die Phase-III-Studie ist längst bezüglich der Randomisierung abgeschlossen. Diese Zulassungsstudie (INTerpath-001) hat nicht nur Melanompatienten im Stadium III eingeschlossenen, sondern auch Hochrisiko-Melanompatienten mit Primärtumor ohne Lymphknotenmetastasierung im Stadium IIB und IIC. Es erfolgte eine Eins-zu-eins-Randomisierung von insgesamt rund 1000 Patienten auf entweder Pembrolizumab oder Pembrolizumab und patientenspezifische mRNA-Vakzine.“

„Wenn die Studie (INTerpath-001) ‚positiv‘ ist – das heißt den primären Endpunkt der statistischen Verbesserung des rezidivfreien Überlebens erreicht – wird das die Zulassung in den Vereinigten Staaten von Amerika und Europa ohne Hindernisse erlauben. Das würde auch heißen, dass der aktuelle Standard in der adjuvanten Therapie – nämlich Pembrolizumab – statistisch ‚geschlagen‘ wurde. Dann wäre der neue Therapiestandard weltweit Pembrolizumab plus die patientenspezifische Impfung – die Kosten mal außen vor gelassen.“

„Erreicht die prospektiv-randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie (INTerpath-001) ihren primären Endpunkt – möglichweise sogar mit einem derart großen statistischen Vorteil wie in der Phase-IIb-Studie KEYNOTE-942 – würde dies einen neuen Goldstandard für Melanompatienten im Stadium IIB bis IIID weltweit bedeuten.“

„Darüber hinaus wäre ein derartiges Studienergebnis ein neuer Meilenstein in der Immuntherapie solider Tumoren, zu denen auch das Melanom gehört. Bislang sind alle Studien in der adjuvanten (Krebsbehandlung nach erfolgter Operation; Anm. d. Red.) Situation des Melanoms dabei gescheitert, einen zusätzlichen klinischen Nutzen zu einer alleinigen Therapie mit einem Immuncheckpoint-Hemmer (Anti-PD1) zu zeigen. Wenn dies mit einem patientenspezifischen Impfstoff gelänge, würde die Impfstoffentwicklung in der Onkologie einen riesigen Schub erhalten – mit vielfältigen Auswirkungen weit über das Melanom hinaus. Das wäre vergleichbar mit dem ersten Nachweis eines klinischen Nutzens einer Immuncheckpoint-Blockade beim Melanom vor 20 Jahren.“

„Der wichtigste Befund ist die Dauerhaftigkeit des Effekts: Bei einer medianen Nachbeobachtung von 60,3 Monaten bleibt die Hazard Ratio für das rezidivfreie Überleben (Leben ohne Rückfall; Anm. d. Red.) mit 0,51 (95-Prozent-KI 0,294 bis 0,887) auf dem Niveau des Drei-Jahres-Updates. Die Hazard Ratio für das fernmetastasenfreie Überleben liegt bei 0,41 (95-Prozent-KI 0,200 bis 0,843). Das ist klinisch bedeutsam, weil späte Rezidive (Rückfälle; Anm. d. Red.) beim Hochrisiko-Melanom typisch sind. Ein anhaltend flacher Kaplan-Meier-Verlauf (Grafik zur Darstellung von Wahrscheinlichkeit des Überlebens; Anm. d. Red.) ist genau das, was eine adjuvante Therapie leisten sollte. Erstmals werden Gesamtüberlebensdaten berichtet (Hazard Ratio 0,471; 95-Prozent-KI 0,165–1,345); die Daten sind konsistent, das Konfidenzintervall kreuzt jedoch die 1 – belastbar interpretierbar ist dieser Endpunkt bei der kleinen Fallzahl daher noch nicht. Bemerkenswert sind zudem die translationalen Daten: die im Kombinationsarm beobachtete Expansion neuer T-Zell-Rezeptor-Klone trat überproportional bei Personen ohne Rezidiv auf – ein biologisches Korrelat, das die Hypothese einer neoantigen-spezifischen T-Zell-Antwort stützt (Immunantwort auf die spezifischen Antikörper, die durch die mRNA präsentiert wurden; Anm. d. Red.).“

„KEYNOTE-942 ist eine offen randomisierte Phase-IIb-Studie mit 157 Patientinnen und Patienten und Zwei-zu-Eins-Randomisierung – angemessen für ein ‚proof of concept‘, aber nicht für eine Therapieentscheidung. Die Konfidenzintervalle sind entsprechend weit, die Fünf-Jahres-Analyse ist von den Autoren ausdrücklich als rein deskriptiv deklariert, und es wurden nur Zentren in den Vereinigten Staaten von Amerika und Australien einbezogen. Das offene Design ist eine zusätzliche Schwäche, da es einen Verzerrungseffekt bei der bildgebungsabhängigen Rezidivdetektion nicht ausschließen kann (da Behandelnde wissen, wer die mRNA erhielt, könnten sie bei der Suche nach Rückfällen beeinflusst gewesen sein; Anm. d. Red.).“

„Die Phase-III-Studie INTerpath-001 adressiert diese Punkte konsequent: doppelblind, placebokontrolliert, rund 1089 Patientinnen und Patienten, internationale Multicenter-Anlage, erweiterte Population vom Stadium IIB bis IV – damit hat sie eine deutlich höhere statistische Aussagekraft und eine bessere Generalisierbarkeit.“

„Für eine beschleunigte Zulassung der FDA (‚Accelerated Approval‘) oder EMA (‚Conditional Marketing Authorisation‘) wäre eine Interimsanalyse der Phase-III-Studie mit einem statistisch robusten Vorteil beim rezidivfreien Überleben nötig – idealerweise in der Größenordnung der Phase-IIb-Daten, aber mit deutlich engerem Konfidenzintervall. Klinisch entscheidend wären außerdem konsistente Effekte über die Stadien IIB bis IV, ein unverändertes Sicherheitsprofil bei mehr als 1000 behandelten Personen und erste Signale beim fernmetastasenfreien Überleben als härterer Endpunkt. Ein Ergebnis beim Gesamtüberlebensvorteil ist zum aktuellen Zeitpunkt nicht zu erwarten, eine Auflage zur Weiterführung der Studie bis zur Reife dieser Daten regulatorisch aber wahrscheinlich. Eine Markteinführung 2027 erscheint vor diesem Hintergrund ambitioniert, aber nicht ausgeschlossen – vorausgesetzt, die Phase-III-Studie bestätigt sowohl Richtung als auch Größenordnung des Effekts.“

„Bestätigt die Phase-III-Studie den Effekt, wäre dies die erste personalisierte, auf das individuelle Mutationsmuster des Tumors zugeschnittene Krebsimpfung mit einem Checkpoint-Hemmer in der adjuvanten Versorgung – ein paradigmatischer Schritt hin zu einer individualisierten Immuntherapie.“

„Klinisch würde sie sich an Patientinnen und Patienten mit operativ entferntem Hochrisiko-Melanom richten, die heute schon adjuvant eine Therapie mit einem Checkpoint-Hemmer erhalten. Diese Gruppe weist trotz Standardtherapie eine Rückfallrate von 40 bis 50 Prozent innerhalb von fünf Jahren auf. In Deutschland erkranken jährlich rund 27.000 Menschen am Melanom; für die adjuvante Kombination kämen realistisch gesehen nur wenige Tausend pro Jahr infrage. Offen bleiben praktische Fragen wie die logistische Machbarkeit der individuellen mRNA-Produktion innerhalb weniger Wochen, Kosten und Erstattungsfähigkeit sowie die Übertragbarkeit auf andere Tumorentitäten sowie auf Patientinnen und Patienten, bei denen das Melanom operativ nicht entfernt werden kann.“

„Die Fünf-Jahres-Daten dieser Studie, die auf dem kommenden ASCO-Kongress am 01. Juni 2026 in Chicago präsentiert werden, sind wichtige Daten. Sie zeigen, ob der initiale Therapieeffekt der neuen Kombination (Pembrolizumab plus Intismeran) im Vergleich zum jetzigen Standard (Pembrolizumab allein) in der adjuvanten Therapie des Melanoms eine verbesserte Wirksamkeit zeigt.“

„In der Phase-IIb-Studie KEYNOTE-942 wurde dieser neue Ansatz randomisiert untersucht bei Patienten mit operativ entferntem malignen Melanom im Stadium IIB bis IV. Es wurden 157 Patienten zwei zu eins zu der neuen Kombination Intismeran plus Pembrolizumab (107 Patienten) oder zu dem aktuellen Standard (Pembrolizumab-Monotherapie) (50 Patienten) randomisiert.“

„Das Fünf-Jahres-Update zeigt jetzt eine anhaltende, signifikante Verbesserung zugunsten der neuen Kombination – sowohl im rezidivfreien als auch im fernmetastasenfreien Überleben. In Bezug auf das Gesamtüberleben zeigt sich zwar auch ein Trend in der Hazard Ratio, allerdings ist hier der Unterschied nicht signifikant. Damit wird auch mit einem mittleren Nachbeobachtungszeitraum von 60 Monaten ein signifikanter Vorteil für die neue Kombination deutlich.“

„Wir sehen hier eine anhaltende Verbesserung des rezidiv- und fernmetastasenfreien Überlebens, die nicht nur temporär ist, sondern auch nach fünf Jahren noch vorliegt. Nachdem Pembrolizumab in der adjuvanten Behandlung des Melanoms bereits eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo in der KEYNOTE-54-Studie gezeigt hatte [1], deutet sich hier eine nochmalige Verbesserung durch die Kombination an, die auch langfristig anhält.“

„Die Schwachstelle dieser Phase-IIb-Studie ist sicherlich die Patientenzahl von nur 157 Patienten und die Zwei-zu-eins-Randomisierung. Hierdurch ist eine perfekte Balancierung der eingeschlossenen Patienten im Stadium-IIB- bis Stadium-IV nicht möglich. Auch ist eine Untergruppenanalyse nicht möglich. Diese Phase-IIb-Studie stellt jedoch eine ideale Grundlage für die Durchführung der Phase-III-Studie mit größeren Patientenzahlen und einer Eins-zu-eins-Randomisierung dar.“

„Die Phase-III-Studie zur Untersuchung der Kombination von Intismeran plus Pembrolizumab versus der Pembrolizumab-Monotherapie hat fertig rekrutiert und befindet sich jetzt in der Nachbeobachtungsphase. Hier wurden deutlich mehr als 1000 Patienten eins zu eins randomisiert.“

„Natürlich ist im Ergebnis ein signifikant verbessertes, rezidivfreies Überleben bereits in der ersten Auswertung notwendig, um eine Zulassung mit den Behörden zu diskutieren. Je nach Stärke des Effektes und der Analyse der Untergruppen, die in einer so großen, randomisierten Studie möglich ist, entscheidet sich dann die Akzeptanz in der Klinik, die Zulassung und die Bereitstellung von Intismeran für die klinische Versorgung. Wenn sich die Ergebnisse der Phase-IIb-Studie in der Phase-III-Studie reproduzieren lassen, wäre natürlich auch ein Programm sinnvoll, welches die neue Substanz schon vor Zulassung und Markteinführung für die Patientinnen und Patienten verfügbar macht. Hierfür kommt zum Beispiel eine Phase-IIIb-Studie oder ein Early-access-Programm in Frage.“

„Sollte die Phase-III-Studie die Ergebnisse der Phase-IIb-Studie KEYNOTE-942 reproduzieren, wäre das erstmals eine relevante Grundlage für die Zulassung einer individuellen Tumor-Impfung. Dieses hätte nicht nur Relevanz für das Melanom, sondern auch für andere Tumorarten und wäre ein Durchbruch für eine ‚mRNA-Impfung‘ in der Onkologie. Parallel zur Melanom-Studie wurde eine Studie beim Bronchialkarzinom durchgeführt.“

„Der Ansatz käme beim Melanom für alle Patienten im Stadium IIB bis IV in Frage, die sich nach Operation in der adjuvanten Situation befinden. Die Kontraindikationen zum Beispiel in Bezug auf Begleiterkrankungen, die wir bereits jetzt mit den Patienten bei der Indikation einer adjuvanten Checkpoint-Hemmung besprechen, sind selbstverständlich auch hier zu beachten. Daneben wird zur Herstellung von Intismeran geeignetes Tumorgewebe zur Analyse der Tumorantigen-Ausstattung benötigt.“

„Die personalisierte mRNA-Impfung in Kombination mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor Pembrolizumab zeigt auch nach fünf Jahren eine weiterhin signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens und des fernmetastasenfreien Überlebens im Vergleich zu einer Monotherapie mit Pembrolizumab. Die relative Risikoreduktion für das rezidivfreien Überleben liegt bei 49 Prozent und für das fernmetastasenfreie Überleben bei 59 Prozent. Nach drei Jahren lagen die Werte bei 49 Prozent und 62 Prozent und waren damit fast identisch. Der bereits berichtete Vorteil dieser neuen adjuvanten Kombinationstherapie für Hochrisiko-Melanompatient:innen bestätigt sich also im zeitlich längerfristigen Verlauf.“

„Diese Ergebnisse sind relevant, da die Therapie nochmal deutlich stärker vor einem Rezidiv der Melanom-Erkrankung schützt als die PD1-Hemmer-Therapie (Untergruppe der Checkpoint-Hemmer, zu der Pembrolizumab gehört; Anm. d. Red.) allein. Außerdem sind sie relevant, da andere Immuntherapie-Kombinationen aus anderen Phase-III-Studien diesen Vorteil nicht zeigen konnten und gescheitert sind.“

„Methodisch einschränkend ist das offene Design: Das heißt, Patient:innen und Behandler:innen wussten, wer die Impfung erhielt und wer nicht. Es konnte auch bislang nur ein Trend für ein verbessertes Gesamtüberleben gezeigt werden – ohne statistische Signifikanz – da zu wenige Ereignisse, also Todesfälle, bis zum Analyse-Zeitpunkt eingetreten sind.“

„In der geplanten Phase-III-Studie INTerpath-001 ist das Design doppelblind. Das heißt, die Kontrollgruppe bekommt eine Kochsalz-Injektion als Placebo. Außerdem wird die Studie weltweit (Vereinigte Staaten von Amerika, Australien, Europäische Union, Vereinigtes Königreich) an einer großen Anzahl von über 1000 Patienten durchgeführt. Außer den Stadien III und IV werden die Stadien IIB und IIC ebenfalls in der Phase-III-Studie eingeschlossen.“

„Für eine Zulassung müsste in der Phase-III-Studie das rezidivfreie Überleben ebenfalls signifikant verbessert sein – dies ist der primäre Endpunkt der Phase-III-Studie. Wenn in Deutschland ein Zusatznutzen erreicht werden soll, müsste auch das Gesamtüberleben messbar verbessert sein.“

„Der Stellenwert einer solchen mRNA-Impfung beim Melanom wäre sehr weit oben angesiedelt. Die Akzeptanz von Impfungen in der Krebsmedizin – speziell in der Melanomtherapie – ist sehr hoch. Auch die Sicherheit ist sehr hoch, denn es gab keine relevanten schweren Nebenwirkungen durch die mRNA-Impfung. In diesem Fall handelt es sich um eine individualisierte personalisierte Therapie, die sicherlich auf hohe Akzeptanz stößt. Es könnten alle Patienten mit Hochrisikomelanom unabhängig vom Tumormutationsprofil und vom HLA-Typ profitieren.“

„Einschränkend aber ist der aufwändige Herstellungsprozess: Für jeden Patienten müsste individuell Tumorgewebe gewonnen und versendet und der Impfstoff hergestellt werden. Die komplexe Logistik und die strengen Herstellungsrichtlinien machen die Therapie sehr teuer – es werden bereits sehr hohe Preise von über 300.000 Euro pro Patienten diskutiert. Aus gesundheitsökonomischer Sicht ist das daher kaum für die breite Masse vorstellbar.“

„Wenn die Phase-III-Studie erfolgreich ist – also der primäre Endpunkt erreicht wird – könnten alle Patient:innen mit Melanom ab Stadium IIB von der Therapie profitieren. Das sind schätzungsweise 6000 Patient:innen in Deutschland im Jahr. Davon abgezogen werden müssen Patient:innen, für die eine Immuncheckpoint-Therapie wegen Begleiterkrankungen nicht empfohlen ist – etwa bei schweren Autoimmunkrankheiten oder bei Organtransplantierten.“

„Das vorliegende Fünf-Jahres-Update der Phase-II-Studie KEYNOTE-942 zeigt weiterhin eine anhaltende signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (RFS) sowie des fernmetastasenfreien Überlebens (DMFS) bei der Patientengruppe, die zusätzlich zum PD1-Blocker Pembrolizumab die individualisierte Neoantigen-Impfung Intismeran erhielt. Beide Endpunkte sind für die Beurteilung einer klinischen Einsatzbarkeit sehr wichtig, daher ist der auch nach fünf Jahren Nachbeobachtung anhaltende Überlebensvorteil hoch relevant.“

„Ein weiteres interessantes Signal ist der nun sichtbare Benefit auch im Gesamtüberleben (OS) – auch wenn dieser aufgrund geringer Anzahl von Ereignissen noch nicht statistisch signifikant ist.“

„Ich sehe keine Schwachstellen. Die Community ist gespannt, ob die Ergebnisse der Phase-III-Studie die hier gezeigten sehr guten Ergebnisse bestätigen werden.“

„Eine rasche Zulassung und Verfügbarkeit von Intismeran – gegebenenfalls auch als Early-Access-Programm – wäre bei positiven Ergebnissen der Phase-III-Studie sinnvoll und wünschenswert.“

„Nach aktueller Studienlage wäre Intismeran der erste Partner, der in der Kombinationstherapie mit PD1-Blockern (Untergruppe der Immuncheckpoint-Hemmer, zu der Pembrolizumab gehört; Anm. d. Red.) einen Vorteil in der Adjuvanz (Krebsbehandlung nach erfolgter Operation; Anm. d. Red.) beim Melanom zeigt. Bisherige Studienergebnisse zu Kombinationtherapien aus PD1-Blockern plus Anti-LAG3-Antikörpern, sowie PD1-Blockern plus Anti-TIGIT-Antikörpern (beides andere Immuncheckpoint-Hemmer; Anm. d. Red.) fielen negativ aus.“

„Diese Kombinationstherapie hätte einen sehr hohen Stellenwert und aus Sicht der betroffenen Patienten eine stark positiv wahrgenommene Wertigkeit. Schon in der Studie hat sich gezeigt, dass Patienten es sehr wertschätzen, dass aus ihrem eigenen Tumor eine individualisierte Impfung hergestellt wird, die auf ihre persönliche Krebsart zugeschnitten ist.“