Mäuse mit Großhirn aus menschlichen Stammzellen

„Die Bedeutung der Arbeit liegt am ehesten in der Technik. Die Autoren zeigen, dass das gesamte Großhirn einer Maus durch menschliche Organoide ersetzt werden kann. Während in allen früheren Chimärenversuchen nur kleine Teile des Gehirns ersetzt wurden, wurde nun durch die Zerstörung der Maus-Nervenzellen der nötige Platz geschaffen, um eine komplette Kolonisierung des Großhirnes durch menschliche Nervenzellen zu ermöglichen.“

„Allerdings ist die Vorstellung, dass es sich hier um eine Maus mit Menschengehirn handelt, nicht ganz richtig. Erstens entwickeln sich die menschlichen Zellen mit ihrem artenspezifischen Tempo weiter, also viel langsamer als das Mausgehirn. Auch am Ende der Versuche entsprechen diese Zellen einem Embryo im zweiten Trimester der Schwangerschaft. Und zweitens sind die Ergebnisse, was die kognitiven Aspekte betrifft, eher überraschend. Zum einen ist es erstaunlich, wie wenig fundamental sich das Verhalten einer Maus ändert, wenn das Großhirn zerstört wird. Und zweitens können kognitive Prozesse durch die menschlichen Zellen nur zu einem kleinen Teil gerettet werden. Die entstehenden Chimären eignen sich also wenig zur Untersuchung menschlicher kognitiver Prozesse und es ist zu bezweifeln, dass das neue Modell im Forschungsprozess eine große Rolle spielen wird.“

„Ja, die Arbeit zeigt klar und überzeugend, dass die menschlichen Zellen sich vollständig in das Nervensystem der Maus integrieren. Das ist an sich keine Überraschung. Schon vorher wurde gezeigt, dass einzelne menschliche Nervenzellen oder auch menschliche Organoide sich mit dem Nervensystem einer Maus oder einer Ratte verbinden und sogar aktiv an der Informationsverarbeitung teilnehmen.“

„Die Relevanz der neuen Arbeiten muss sich erst zeigen. Solche Transplantationsexperimente sind sehr arbeitsaufwendig, ethisch problematisch und dienen vor allem nicht dem Hauptziel der Organoidforschung, nämlich Ersatzmethoden für Tierversuche zu schaffen. Ja, sie erzeugen sogar zusätzliche ethische Bedenken.“

„Es muss allerdings betont werden, dass die Arbeiten nach strengen, eigentlich vorbildlichen Kriterien ethisch begutachtet und durch mehrere Kommissionen – sowohl innerhalb als auch außerhalb der beteiligten Institution – ethisch begleitet wurden. Forschung dieser Art unterliegt strengen ethischen Richtlinien, bei denen vor und auch während der Experimente die potenziellen ethischen Probleme mit dem möglichen Nutzen für die Heilung von Krankheiten abgewogen werden.“

„Ähnliche Transplantationsexperimente bei Primaten wären derzeit nur extrem schwer zu rechtfertigen. Die Forschung mit Stammzellen unterliegt weltweit den sogenannten ‚Guidelines‘ der International Society for Stem Cell Research [IV]. Die meisten wissenschaftlichen Zeitschriften haben sich verpflichtet, diese zur Grundlage für die Veröffentlichung solcher Arbeiten zu machen. In diesen Guidelines wird zum Beispiel jeder Eingriff in die Keimbahn von Menschen untersagt. Mensch-Primaten-Chimären herzustellen, fällt danach unter Kategorie 2, das heißt sie müssten durch einen strengen ethischen Reviewprozess begleitet werden. Ich kann mir kaum vorstellen, dass Arbeiten dieser Art genehmigt würden, denn der medizinische Nutzen ist nicht erkennbar. Außerdem wäre die gleiche Technik bei Primaten nicht anwendbar und jede andere Technologie würde Prozeduren beinhalten, die jeden vertretbaren ethischen Rahmen komplett sprengen.“

„Mensch-Mensch-Transplantationen, bei denen ein so großer Teil des Gehirns ersetzt würde, sind gänzlich unvorstellbar. Mensch-Mensch-Transplantationen von wenigen Nervenzellen finden allerdings zu therapeutischen Zwecken bereits statt, zum Beispiel zur Behandlung der Parkinson’schen Krankheit.“

„Diese Arbeit berichtet von einer hoch artifiziellen Konstruktion: von Mäusen, bei denen die Nervenzellen der Hirnrinde genetisch entfernt wurden, um danach auf menschlichen Stammzellen basierende Nervenzell-Organoide in den Bereich der nun entleerten Hirnrinde einwachsen zu lassen. Die Arbeit zeigt dann, dass diese auf menschlichen Zellen basierenden Nervenzellen sich in gewissem Maße in das Mausgehirn integrieren, und funktionelle Aktivität zeigen.“

„Das Säugetiergehirn ist ein hochkomplexes Gebilde, in dem die Wechselwirkung von Nerven-, Glia-, und weiteren Zellen, die Ausbildung weitreichender synaptischer Verbindungen, aber auch die räumlichen Gegebenheiten, die Erreichbarkeit anderer Nervenzellen und die Einwirkung des Immunsystems eine wichtige Funktion haben. Viele der hier relevanten Prozesse sind bisher nicht verstanden. Es ist daher nach heutigem Wissensstand nicht möglich, einzuschätzen, ob die hier konstruierte Gewebskombination aus Maus und Mensch tatsächliche menschliche Gehirneigenschaften nachbildet, oder nur nach oberflächlichen Kriterien gewisse Ähnlichkeiten aufzeigt. Die Bedeutung für die Grundlagenforschung ist daher als moderat einzuschätzen.“

„Die Studie von 2022 (SMC-Aussendung ‚Transplantierte Gehirn-Organoide beeinflussen Verhalten von Ratten‘ dazu, [1]; Anm. d. Red.) transplantierte in neugeborene Ratten, weil die thalamokortikale und kortikokortikale Verschaltung (ersteres meint die Verschaltung vom Thalamus zur Großhirnrinde, zweiteres die Verschaltung zwischen verschiedenen Bereichen der Großhirnrinde; Anm. d. Red) dort noch nicht abgeschlossen ist, und zeigte bereits funktionelle Integration. Der konzeptionelle Unterschied der neuen Arbeit ist, dass sie eine Entwicklungsnische schafft, statt in einen bereits angelegten Kortex zu transplantieren. Die Entwicklung des Mauskortex wird genetisch weitgehend unterbunden, während subkortikale Strukturen erhalten bleiben. Damit entfällt die Konkurrenz um Anschluss, die sonst entsteht, weil menschliche Nervenzellen langsam reifen und die Wirtsneurone längst verschaltet sind, wenn die menschlichen Zellen Synapsen zu bilden beginnen. Der Fortschritt liegt damit im Maßstab, in dem das gelingt, und weniger im Prinzip, denn die Studie baut konsequent auf Arbeiten zahlreicher Gruppen auf, etwa aus den Laboren von Fred Gage, Pierre Vanderhaeghen sowie Magdalena Götz und Mark Hübener.“

„In dieser Arbeit ist die Integration zellulär und anatomisch gut belegt, funktionell nicht. Fasern aus dem Transplantat ziehen in subkortikale Strukturen, umgekehrt bilden Mausneurone Verbindungen zum Transplantat, und im menschlichen Gewebe finden sich Maus-Interneurone. Solche Verbindungen sind eine Voraussetzung für funktionelle Integration, aber noch kein Nachweis, zumal das Transplantat unreif bleibt und seine Netzwerkaktivität der von sich entwickelndem Nervengewebe ähnelt und nicht der eines ausgereiften Kortex. Relevant für die Forschung ist vor allem, dass menschliche Nervenzellen hier über Monate in einem durchbluteten Gewebeverband reifen und zugänglich bleiben, was Entwicklung und Schädigungsreaktionen in vivo untersuchbar macht.“

„Ich sehe das als Ergänzung zu bestehenden In-vitro-Modellen. Organoide und Assembloide in der Kulturschale bleiben für mechanistische Fragen, Durchsatz und experimentelle Zugänglichkeit das Mittel der Wahl. Das Transplantationsmodell ergänzt sie dort, wo Reifung, Vaskularisierung und die Einbettung in ein lebendes Nervensystem erforderlich sind, etwa bei Fragen zur Schädigungsantwort menschlichen Nervengewebes.“

„Der Umgang mit den ethischen Fragen ist in dieser Arbeit dokumentiert, einschließlich vorab eingeholter bioethischer Beratung und eines eigens einberufenen externen Komitees mit Patientenvertretung. Etablierte Bezugsrahmen gibt es, vor allem die Leitlinien der International Society for Stem Cell Research (ISSCR) [IV] sowie den Bericht einer eigens eingesetzten Arbeitsgruppe der National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine aus dem Jahr 2021. Hier wird in postnatale Tiere transplantiert, und dafür sehen die ISSCR-Leitlinien eine zusätzliche fachliche Begutachtung und ein fortlaufendes Monitoring der Tiere vor. Für nichtmenschliche Primaten ist der Rahmen eng, denn sie sollen nach den ISSCR-Leitlinien nur dann eingesetzt werden, wenn evolutionär entferntere Arten für die Fragestellung nicht ausreichen. Menschenaffen dürfen nach der Richtlinie 2010/63/EU grundsätzlich nicht in Tierversuchen eingesetzt werden.“