Fortschritte in der HIV-Impfstoffforschung

„Es ist aus vorangegangenen Studien in Menschen bekannt, dass breit neutralisierende Antikörper gegen HIV-1, wie VRC01, vor einer HIV-1 Infektion schützen können. In diesen Studien wurden diese Antikörper passiv an Menschen verabreicht. Es gelingt allerdings bisher nicht, diese Antikörper aktiv durch eine Impfung zu induzieren, und hieran ist die bisherigen Impfstoffentwicklung gescheitert. Das Keimbahn-Targeting, womit durch einen Impfstoff zunächst gezielt jene naive Vorläufer B-Zellen aktiviert werden, die später protektive neutralisierende Antikörper wie VRC01 produzieren können, stellt derzeit einen vielversprechenden Ansatz zur Impfstoffentwicklung dar. Allerdings sind nach dem initialen Keimbahn-Targeting durch die erste Impfung weitere Impfungen notwendig, um die induzierten Antikörper weiter reifen zu lassen, so dass sich breit neutralisierende Antikörper entwickeln. Ob dies durch konsekutive (zeitlich folgend; Anm. d. Red.) Impfungen wirklich gelingen kann, war bisher nicht bekannt. Hier setzen die neu veröffentlichten Studien an, und zeigen, in humanisierten Mausmodellen und in ersten Studien in Affen, dass durch konsekutive Impfungen die Antikörperantworten durchaus in die Richtung von neutralisierenden Antikörpern gegen HIV-1 gelenkt werden können. Die entscheidende Frage für zukünftige Studien ist nun, ob dies auch im Menschen gelingt.“

„Die Entwicklung eines Impfstoffes gegen HIV hat sich über die letzten Jahrzehnte so schwierig gestaltet, da HIV-1 ein sehr variables Oberflächenmolekül hat, dass durch Zuckerstrukturen zusätzlich vor der Erkennung durch Antikörper geschützt ist. Daher entwickeln sich breit neutralisierende Antikörper, die eine Infektion verhindern können, nur sehr langsam über den Verlauf von vielen Jahren nach einer HIV-Infektion. Um diese breit neutralisierenden Antikörper durch einen HIV-Impfstoff zu indizieren, benötigt es drei Schritte: Als erstes das erfolgreiche Keimbahn-Targeting zum initialen Priming der richtigen Vorläufer-B-Zellen. Zweitens die weitere Entwicklung dieser B-Zell-Populationen zu Gedächtniszellen, die neutralisierende Antikörper gegen HIV-1 produzieren können und drittens die Reifung dieser B-Zell-Populationen zu Plasmazellen, die langfristig breit neutralisierende Antikörper gegen HIV-1 produzieren. Dies gestaltet die Entwicklung eines HIV-Impfstoff im Vergleich zu vielen anderen Impfstoffen gegen Infektionserreger so schwierig, da bei vielen anderen Erregern, wie zum Beispiel SARS-CoV-2 oder Hepatitis B schon bei der ersten Impfung neutralisierende Antikörper induziert werden, und diese durch nachfolgende Impfungen nur weitere verstärkt werden.“

„Es ist nun wichtig, zu untersuchen, ob die Ansätze im Keimbahn-Targeting auch bei Menschen zu einer Induktion von breit neutralisierenden Antikörpern führen können. Eine erste klinische Studie in Menschen konnte bereits zeigen, dass das Keimbahn-Targeting in Menschen prinzipiell gelingen kann, und HIV-Impfstoffe die Aktivierung von naiven Vorläufern von B-Zellen induzieren können. Nachfolgende Impfstudien, die jetzt beginnen, müssen untersuchen, ob diese initial induzierten B-Zellen nun durch nachfolgende Impfungen zu Gedächtnis-B-Zellen heranreifen können, die breit neutralisierende Antikörper gegen HIV-1 produzieren. Zudem wäre es für einen zukünftigen HIV-1-Impfstoff bei Menschen wichtig, dass diese Antikörperantworten langfristig bestehen bleiben, und nicht nur kurzlebig sind. Dies sind wichtige Fragen, die nur zukünftige klinische Impfstudien in Menschen beantworten können.“

„Bisherige HIV-Impfstudien hatten zum Ziel, große Mengen unterschiedlicher Antikörper gegen HIV zu bilden. Dazu wurden Substanzen zu Verstärkung der Impfantwort (Adjuvanzien) eingesetzt und verschiedene Vektoren als Vehikel für das Impfantigen getestet. Das ist wichtig, weil man mehrfach gegen HIV impfen muss. Als Antigen (Struktur, an die sich Antikörper binden können; Anm. d. Red.) wurden möglichst repräsentative Oberflächenmoleküle von HIV ausgewählt, die dem Immunsystem verschiedene Epitope anbieten. Epitope sind die Zielstrukturen auf Eiweißen, gegen die das Immunsystem gerichtet ist. Diese Antigene waren aber nicht gut genug. Es werden zwar Antikörper gebildet, aber diese boten keinen Schutz.“

„Das Ziel des Keimbahn-Targeting basierten Impfens ist es, zunächst einmal nur ganz wenige B-Zellen zu stimulieren. Diese speziellen B-Zellen sind in der Lage, exzellente und hochwirksame Antikörper zu bilden. Moderne Verfahren haben die Bereiche des HIV-Oberflächenmoleküls definiert, die hoch effektive Antikörper erkennen müssen und wir wissen, dass solche Antikörper in Menschen gebildet werden können. Die Attacke gegen diese Zielstrukturen führt dazu, dass das HIV-Molekül nicht mehr für den Eintritt funktioniert oder die Bindung von HIV an das CD4-Molekül, ein Oberflächenprotein auf der menschlichen Zielzelle, unterbunden wird. Um das zu erreichen, sind aber wiederholte weitere Impfungen erforderlich, um die Qualität der Antikörper stetig zu verbessern. Es geht also darum, cleverer zu impfen, nach dem Motto ‚Vaccinate smarter, not harder‘.“

„Lange Zeit wurde darum gerungen, welcher Teil des Immunsystems besser gegen HIV schützt: Sind es B-Zellen, die Antikörper bilden und so das Andocken von HIV an die Zielzelle verhindern (neutralisierende Antikörper), oder zytotoxische T-Zellen, die eine infizierte Zellen abtöten und die Infektionskette im Körper unterbrechen? Studien mit künstlich hergestellten neutralisierenden Antikörpern, die in großer Menge zum Schutz vor HIV verabreicht wurden, haben uns gezeigt, dass eine Impfung gegen HIV neutralisierende Antikörper auslösen sollte, die gegen viele Varianten gerichtet sind. Das Immunsystem dazu anzuregen, solche speziellen und sehr effektiven Antikörper zu bilden, ist aber enorm schwierig. Bisherige Impfstudien haben das nicht ansatzweise geschafft und nie einen ausreichenden Schutz aufgebaut. Die meisten Antikörper haben Probleme, an HIV zu binden, weil zum Beispiel Zuckermoleküle das Virus schützen. Wir brauchen also nicht eine breite Palette von Antikörpern, sondern ganz wenige, die trotzdem gegen eine breite Palette von Viren wirken. Deshalb ist man in der Forschung zurück an den Anfang gegangen und hat die Bildung von Antikörpern in B-Zellen genauer unter die Lupe genommen.“

„Die Diversität des Oberflächenmoleküls von HIV, das für die Infektion wichtig ist, ist eine große Hürde in der Impfstoffentwicklung. Die zirkulierenden Varianten unterscheiden sie bis zu 35 Prozent in diesem Molekül. Auch die unterschiedlichen Übertragungswege von HIV sind eine Herausforderung, denn die Immunabwehr muss in verschiedenen Körperregionen aufgebaut werden. Zweitens siedelt sich HIV nach der Übertragung in kurzer Zeit in Zellen und Bereichen des Körpers an, die für das Immunsystem schwer erreichbar sind und in denen das Virus dann für immer bleibt. Daraus folgt, dass eine sogenannte sterilisierende Immunität erreicht werden muss, das heißt, die Impfung soll die Infektion verhindern und nicht den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen. Und es gibt Konkurrenz: Wir können bereits mit Medikamenten sehr effektiv vor der HIV-Infektion schützen und diese Prophylaxen werden weltweit eingesetzt. Die Impfung ist also nicht alternativlos.“

„Die aktuellen Studien liefern Daten aus Versuchen mit Affen und Mäusen. Sie zeigen, dass wir sehr spezifische Mechanismen im Immunsystem beeinflussen und nutzen können, um ein Ziel zu erreichen. Wir brauchen jedoch relative große Konzentrationen von neutralisierenden Antikörpern zum Schutz vor HIV und über die Menge von Antikörpern nach einer Keimbahn-Targeting-basierten Impfung im Menschen wissen wir noch nichts. Außerdem müssen wir befürchten, dass die neutralisierenden Antikörper nach den Impfungen relativ rasch wieder verschwinden. Das kennen wir von der COVID-19-Impfung. Es sind also wiederholte Impfungen erforderlich, um die Qualität der Antikörper zu erreichen und dann die Menge aufrecht zu erhalten. Das könnte eine breite Anwendung später schwierig machen. Aber die ersten Studien im Menschen haben begonnen und wir werden bald sehen, ob Impfungen mit einem Keimbahn-Targeting eine gute Strategie sind. Wenn ja, wird dieses Verfahren sicher auch für die Impfstoffentwicklung gegen zum Beispiel Hepatitis C Viren untersucht.“

„Bisher ist es trotz 40-jähriger Forschung nicht gelungen, einen HIV-1-Impfstoff zu entwickeln. Einige Hundert klinische Studien der Phase I wurden bisher durchgeführt und einige wenige Konzepte wurden in der Phase IIb/III auf ihren Schutz vor einer Infektion getestet. Ohne großen Erfolg. Einer der Gründe, warum die HIV-Impfstoffentwicklung so schwierig ist, ist die schnelle Mutationsrate des HI-Virus.“

„In den neuen Studien werden nun breit neutralisierende Antikörper (bnAbs) erzeugt, die die Fähigkeit haben, eine Vielzahl von HIV-1-Stämmen abzuwehren. Die neuen Ansätze konzentrieren sich auf das Keimbahn-Targeting (GT), wobei speziell entwickelte Immunogene gezielt naive menschliche B-Zellen aktivieren, die das genetische Potenzial besitzen, zu bnAb-produzierenden Plasmazellen zu werden.“

„Diese Strategie unterscheidet sich von früheren, indem sie eine sequenzielle Impfstrategie nutzt: Ein anfängliches GT-Immunogen ‚primed‘ erwünschte naive B-Zellen, ein modifiziertes zweites Immunogen ‚formt‘ die nunmehrigen Gedächtnis-B-Zellen, und ein abschließendes ‚Polier‘-Immunogen vervollständigt den Reifungsprozess der bnAbs. Einfach gesagt: Vorher hat man es dem Zufall überlassen, nun gibt man die Richtung der Antikörperentwicklung vor.“

„Auch wenn dies ein interessanter Ansatz ist, muss man einschränkend sagen: Dies sind Untersuchungen im Mausmodell und es ist noch ein weiter Weg in die klinische Testung, um festzustellen, ob in der Tat über so einen Ansatz ein Schutz vor der HIV-Infektion induziert werden kann.“

„Über die letzten 15 Jahre konnte eine Vielzahl sogenannter _‚breit-neutralisierender Antikörper‘ isoliert werden, die eine HIV-1-Infektion verhindern können. Diese Antikörper tragen seltene Sequenzeigenschaften und haben sich in aller Regel über viele Jahre in einem anhaltenden Reifungsprozess entwickelt. Während dieses Prozesses werden Mutationen in die Antikörper eingefügt, sodass diese schließlich optimal in der Lage sind, eine große Anzahl unterschiedlicher HIV-1-Varianten effektiv zu neutralisieren.“

„Die jetzt erschienenen vier Veröffentlichungen zeigen, wie die ersten Schritte dieser Antikörperreifung induziert werden können. Dazu nutzten die Autoren spezielle Proteinstrukturen, die an die Keimbahnkonfiguration zweier Antikörpergruppen binden (Keimbahn-Targeting), um so die Entwicklung hin zu breit neutralisierenden Antikörpern voranzutreiben.“

„Jon Steichen und Co-Autoren sowie die Gruppe um Zhenfei Xie und Facundo Batista immunisierten Primaten oder humanisierte Mäuse mit einem N332-GT5-Protein.  Dadurch konnten Antikörper induziert werden, die dem breit neutralisierenden Antikörper BG18, welcher die V3-Region von HIV-1 bildet, ähnlich sind. In den Studien von Cottrell et al. und Wang et al. zeigen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, dass sie mit den Proteinen eOD-Gt8 60mer und core-g28v2 60mer die weitere Reifung zu VRC01-ählichen Antikörpern (CD4-Bindestelle von HIV-1) verbessern.“

„Die publizierten Studien zeigen und bestätigen eindrucksvoll, dass es möglich ist, die seltenen Vorläufer von breit neutralisierenden Antikörpern zu aktivieren und den Reifungsprozess hin zu einer spezifischen und starken Bindung an HIV-1 in Gang zu setzen. Dieses kann als Grundlage dienen, um schließlich mit einem aktiven Impfstoff hoch-potente und breit-neutralisierende Antikörper hervorzurufen.“

„Allerdings zeigen die Arbeiten auch die noch großen bevorstehenden Hürden. Zwar konnten mit den verwendeten Impfstrategien Antikörper hervorgerufen werden, die breit-neutralisierenden Antikörpern in vielen Aspekten ähnlich sind, jedoch weisen diese noch eine sehr beschränkte Neutralisationsaktivität auf. Die vollständige Entwicklung von hoch-potenten HIV-1-Antikörpern mittels aktiver Immunisierung, die zudem in hoher Konzentration produziert werden, ist weiterhin eine noch nicht gelöste Aufgabe. Zuletzt wissen wir auch, dass komplexe und mehrfach benötigte Impfungen in der Bevölkerung schwierig umzusetzen sind.“

„Dennoch, erste Schritte für das Hervorlocken von breit-neutralisierenden Antikörpern sind gemacht und die aktuell laufenden klinischen Studien werden weitere Informationen liefern. Daher sind die neuen Ergebnisse sowohl für die HIV-1-Impfstoffforschung als auch für die Entwicklung von Impfstoffen gegen andere Erreger von großer Bedeutung. Ob dieser Ansatz jedoch ausreicht, um gegen den sehr variablen Erreger HIV-1 effektiv zu impfen, bleibt offen.“