FDA lässt neuartiges Medikament zur Behandlung von Schizophrenie zu

„Das Spannende an dem neuen Medikament KarXT ist, dass es einen ganz neuen Wirkmechanismus zur Behandlung von Schizophrenie verwendet. Die meisten Antipsychotika wirken auf das dopaminerge System, wodurch nicht selten Nebenwirkungen in der Motorik wie verlangsamte oder auch unwillkürliche Bewegungen auftreten. Außerdem scheint KarXT im Gegensatz zu vielen Antipsychotika nicht zu einer Gewichtszunahme, sondern viel mehr zu einer Gewichtsabnahme zu führen.“

„Zudem ist es prinzipiell gut, wenn Behandelnde aus einem breiten Spektrum an guten Medikamenten zur Behandlung der Patienten wählen können. Je nach Person und Krankheitsbild können unterschiedliche Medikamente besser passen. Dies ist seit einigen Jahrzehnten der erste neue Ansatz für ein Schizophrenie-Medikament mit einer offenbar guten Wirksamkeit und anderen Nebenwirkungen. Ob KarXT die bisherigen Medikamente ablösen könnte, wissen wir noch nicht, dafür braucht es die entsprechenden Studien. Ein weiteres Medikament zur Behandlung von Schizophrenie, das ebenfalls vielversprechend aussieht, ist Emraclidine, welches auch auf dem muskarinergen Wirkmechanismus basiert.“

„Im Rahmen des Studienprojektes EMERGENT wurde die Wirkung von KarXT in fünf verschiedenen Trials untersucht. Sowohl für einen Zeitraum von fünf Wochen als auch von einem Jahr. Die Ein-Jahres-Daten wurden bislang noch nicht publiziert, sie liegen aber sicher der FDA vor und spielen eine wichtige Rolle bei der Entscheidung über eine Zulassung. Die Ergebnisse sehen meiner Einschätzung nach bislang vielversprechend aus. Spannend wird es auch, die Ergebnisse von Phase-IV-Studien zu betrachten, also Untersuchungen, die nach der Zulassung des Medikamentes erfolgen. Eine Zulassung wäre positiv und aufgrund des neuen Wirkmechanismus ein wichtiger Schritt.“

„Die Daten der EMERGENT-Trials würde sicher auch die EMA für die Beurteilung einer Zulassung in Europa heranziehen. Sollte eine Zulassung erfolgen, muss in Deutschland allerdings noch das Amnok-Verfahren durchlaufen werden, in welcher das Medikament gegen eine zweckmäßige Vergleichstherapie getestet wird.“

„Ich schätze das Potenzial als extrem hoch ein, da wir erstmals seit mehreren Jahrzehnten einen wirklichen Durchbruch in der Pharmakotherapie der Schizophrenie haben. Das Konzept, die muskarinergen Rezeptoren als Target zu verwenden, ist per se nicht neu, aber die aktuelle Formulierung mit Trospium zur Reduktion der peripheren Nebenwirkungen scheint den Durchbruch ermöglicht zu haben. Die Substanz ist die erste, die nicht dem Konzept der Dopamin-Hypothese zur Behandlung der Schizophrenie folgt. Ich sehe aufgrund des beschriebenen Wirkmechanismus insbesondere die Anwendung bei Menschen mit akuten psychotischen Erkrankungen, Positiv-Symptomen und in frühen Phasen der Erkrankung. Eine besondere Wirksamkeit auf Negativ-Symptome oder kognitive Symptome ist im Moment nicht absehbar. Dennoch gibt der Wirkmechanismus Hoffnung auf eine Wirkung auf Negativ-Symptome – dies müssen aber zukünftige Studien zeigen.“

„Aus meiner Sicht sind die Daten für eine Zulassung durch die FDA ausreichend. Die durchgeführten Phase II und Phase III erfüllen die formalen Voraussetzungen für eine Zulassung und waren im primären Endpunkt signifikant mit klinisch relevanten Effektstärken. Man muss aber erwähnen, dass die durchgeführten Studien alle eine sehr kurze Laufzeit von sehr wenigen Wochen hatten und wir keine belastbaren Daten zur Rezidivprophylaxe haben. Die Entscheidung einer Zulassung würde ich dennoch als nachvollziehbar und zukunftsorientiert ansehen, aber sagt noch nichts über eine mögliche Entscheidung der EMA aus. Hier sind die Vorrausetzungen andere und wir haben es ja bei den neuen Antikörper-Wirkstoffen zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit gesehen, dass die EMA nicht immer den Entscheidungen der FDA folgt.“

„Die großen Vorteile sind das sehr geringe bis nicht vorhandene Risiko für motorische Nebenwirkungen bei gleichzeitig günstigem metabolischem Profil und keinem Effekt auf das Prolaktin. Auch scheint die Substanz wenig zu sedieren. Dies bedeutet, dass dieses Medikament eine bessere Verträglichkeit als vorhandene Antipsychotika bei guter Wirksamkeit zeigt. Auch sehe ich ein großes Anwendungspotenzial bei den häufig auftretenden psychotischen Symptomen bei der Demenz oder Parkinson-Krankheit, wo die verfügbaren Antipsychotika nicht zufriedenstellend anwendbar sind. Ein Nachteil könnte der fehlende D2-Antagonismus sein – man könnte annehmen, dass die Wirksamkeit in der klinischen Realität vielleicht doch geringer ist als bei den Antipsychotika mit dieser Eigenschaft. Auch gehe ich davon aus, dass BMS (Bristol Myers Squibb; Pharmaunternehmen, das das Medikament vertreibt; Anm. d. Red.) einen sehr hohen Preis für die Substanz abrufen wird und dadurch die Reichweite reduziert sein könnte. Auch wissen wir bei dem neuen Konzept noch wenig über seltene Nebenwirkungen, die wir erst bei Anwendung in der Phase IV erkennen können.“

Auf die Frage, inwiefern KarXT besser als bisherige Medikamente sei und diese ablösen könnte:
„Besser und schlechter sind keine guten Begriffe in der Pharmakotherapie und in der Medizin insgesamt. KarXT ist anders, mit Vorteilen in Bezug auf die Verträglichkeit und auf den neuen Wirkmechanismus. Eine Ablösung anderer Antipsychotika sehe ich aber in keinem Fall. Es wäre eine sehr sinnvolle Ergänzung insbesondere für frühe Therapieverläufe und auch für therapieresistente Verläufe, wo verschiedene Konzepte kombiniert werden können. Einen großen Vorteil würde ich in der Anwendung bei der Neurodegeneration sehen, sofern es hier in Zukunft eine Zulassung gibt. Ein Nachteil wird sicher der Preis sein.“

„Obwohl die Schizophrenie eine der sozioökonomisch teuersten Erkrankung mit einer Lebenszeitreduktion von mehr als 15 Jahren und einer massiven Einschränkung der Lebensqualität ist, findet leider nur wenig innovative Arzneiforschung statt. Erfreulicherweise ändert sich das im Moment. Andere vielversprechende Medikamente sind auf jeden Fall Emraclidin, welches als positiv allosterischer Modulator am M4-Rezeptor wirkt und einen vergleichbaren Ansatz wie KarXT aufweist. Hier hat die Firma AbbVie die Entwicklerfirma für fast neun Milliarden Euro eingekauft. Auch halte ich die TAAR1-Agonisten, die ebenfalls einen vollkommen neuen Ansatz verfolgen, für sehr interessant. Leider waren hier die Phase-III-Studien nicht so gut, wie erwartet. Schließlich sind noch die D-Aminosäure-Oxidase-Hemmer am Horizont, aber hier ist eine Einschätzung noch nicht möglich.“

„Das Medikament KarXT ist eine wichtige Innovation in der pharmakologischen Behandlung von Schizophrenie und öffnet die Tür für weitere Medikamente dieser Substanzklasse. Seit vielen Jahrzehnten gab es auf diesem Forschungsfeld keinen neuen Medikamentenansatz, die letzte spürbare Verbesserung war damals die durch die Dopamin-Agonisten. KarXT wirkt zwar auch auf Dopamin, allerdings indirekt. Xanomelin sorgt für eine Aktivierung der Muskarinrezeptoren M1 und M4 und Trospium verhindert diese Aktivierung im peripheren Nervensystem. Die Daten aus den EMERGENT-Studien sehen sehr solide aus. Ich halte daher die Zulassung der FDA für eine gute Entscheidung.“

„KarXT sieht gegen Placebo gut aus. Für einen Vergleich mit anderen Substanzen müssen noch Kopf an Kopf Studien mit den anderen Substanzen durchgeführt werden, um wirklich die Wirksamkeit im Vergleich zu anderen Antipsychotika zu prüfen. Die Nebenwirkungen, wie Übelkeit und weitere gastrointestinale Beschwerden werden auftreten, wie die EMERGENT-Studien gegen ein Placebo-Präparat gezeigt haben. Die sollten moderat sein, was aber die Anwendung in der Versorgungsrealität zeigen soll und hoffentlich wird.“

„Das Medikament KarXT ist meiner Einschätzung nach eine Möglichkeit, die Therapie von Psychosen und Schizophrenie für wenigstens einige Patient:innen zu revolutionieren. Das liegt an dem besonderen Wirkmechanismus von Xanomelin, einem M1/M4 muscarinergen Agonisten, der mit Trospium, einem peripher beschränkten Anticholiergikum kombiniert ist und über die Wirkung auf Muskarinrezeptoren indirekt die präsynaptische Dopaminausschüttung reduziert. Bisherige Antipsychotika blockieren postsynaptische Dopaminrezeptoren. Dopamin wird also ausgeschüttet, das Signal breitet sich jedoch nicht auf die weiteren Synapsen aus. Ein präsynaptisches Problem wurde bei den bisherigen Antipsychotika mit einer postsynaptischen Antwort behandelt.“

„Durch die Wirkung über M1 und M4 Muskarinrezeptoren kann präsynaptisch Dopamin reduziert werden. Bei KarXT findet ein Effekt über verschiedene Neurotransmitter statt, die eine spezifische Wirkung ermöglichen: Xanomelin stimuliert die M1 Muskarinrezeptoren im Frontalhirn, was zu einer Besserung der kognitiven Funktionen führt. Gleichzeitig führt die Aktivierung von M1 Muskarinrezeptoren im Frontalhirn aber auch zur Aktivierung von inhibierenden GABA-Neuronen, die damit die überaktive Glutamatausschüttung hemmt, was wiederum die präsynaptische Dopaminausschüttun im Striatum reduziert, dort, wo wir die Psychose derzeit mechanistisch ansiedeln. Gleichzeitig wirkt Xanomelin aber auch noch stimulierend auf die M4-Rezeptoren sowohl im Mittelhirn als auch im assoziativen Striatum, was wiederum die Dopaminausschüttung und damit die psychotischen Symptome reduziert. Damit die Wirkung auf das zentrale Nervensystem beschränkt wird, kommt Trospium ins Spiel. Dieser Wirkstoff agiert nur im peripheren Nervensystem und verhindert dort als Antagonist der Muskarinrezeptoren die Wirkung von Xanomelin, wodurch unangenehme Nebenwirkungen verhindert werden.“

„Ein Vorteil des Medikamentes ist die gute Wirksamkeit. Über die drei EMERGENT-Studien im akuten Setting lässt sich eine konsistente Effektgröße von 0,65 beobachten. Im Vergleich zu anderen Antipsychotika, bei denen eine gemittelte Effektgröße von 0,42 gefunden wurde, ist die von KarXT wesentlich größer – auch im Vergleich zum Beispiel zu dem Medikament Risperidon (0.55) oder Olanzapin (0,56) [1]. Ein weiterer Vorteil ist, dass Nebenwirkungen, die stark im Zusammenhang mit der postsynaptischen Blockade von Dopaminrezeptoren stehen, wie Muskelsteifigkeit, Akathisie (Sitzunruhe; Anm. d. Red.), Prolaktin-Erhöhung, Gewichtszunahme, metabolische Symptome oder auch Sedierung, bei KarXT nicht auftreten. Allerdings kommt es zu Nebenwirkungen, die mit dem cholinergen System im Zusammenhang stehen, wie Übelkeit und Magen-Darm-Beschwerden. Das war der Grund, warum damals Xanomelin als Medikament nicht weiterverfolgt wurde. Durch das zweite Medikament Trospium werden pro-cholinerge Elemente reduziert. Es kommt trotzdem zu Nebenwirkungen, diese sind aber vor allem auf die ersten zwei Wochen beschränkt. Ein weiterer Nachteil ist, dass die Einnahme des Medikamentes noch relativ umständlich ist: Es muss zweimal am Tag genommen werden, wobei vorher eine Stunden lang und nachher zwei Stunden lang nichts gegessen werden darf. Hier ist allerdings zu beachten, dass dies das erste Medikament dieser neuen Substanzklasse der muskarinergen Agonisten ist und nachfolgende Medikamente diese Nachteile höchst wahrscheinlich überwinden werden.“

„Am Ende ist KarXT kein perfektes Medikament, aber es ist ein vielversprechender Anfang für einen neuen Medikamentenansatz, um Schizophrenie und in der Zukunft auch andere psychotische Störungen zu behandeln, die mit zu viel präsynaptischer Dopaminausschüttung zu tun haben. Ich vermute, dass KarXT häufig zusätzlich zu bisherigen Antipsychotika verschrieben werden wird, was gerade auch in einer Studie getestet wird, und gerade Patientinnen und Patienten, die die bisherigen Antipsychotika nicht vertragen, stark helfen wird.“