Evidenz zu Fäkaltransplantation bei Darmerkrankungen

„Die beiden Cochrane-Reviews bestätigen bereits bekanntes Wissen und haben mich nicht überrascht, da ich mit den untersuchten Studien vorher bereits gut vertraut war. Es wird zurzeit intensiv zu fäkalem Mikrobiomtransfer (FMT) und zur Bedeutung der Mikrobiota in der Medizin geforscht. Dementsprechend besteht eine hohe Datendichte, insbesondere zur Anwendung von FMT bei Clostridioides difficile gibt es viele Studien. Es überrascht also nicht, dass Cochrane dazu die Erstellung der Reviews veranlasst hat.“

„Die Ergebnisse bestätigen die bisherige Einschätzung, dass FMT insbesondere bei einer Infektion mit C.difficile, hocheffektiv und sicher ist. Der wesentliche Unterschied zwischen den beiden untersuchten Erkrankungen besteht darin, dass eine Infektion mit C. difficile eher als eine akute Erkrankung, meist nach Antibiotikaeinnahme, verstanden werden kann, während es sich bei den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen um eine Gruppe chronischen Erkrankungen handelt. Hauptsächlich sind das die Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. Für Morbus Crohn gab es bisher keine Evidenzen, dass FMT effektiv ist, das zeigt auch die Zusammenfassung kontrollierter Studien in Form dieses Reviews. Für Patienten mit Colitis ulcerosa war das Ergebnis so wie erwartet: Der Review bestätigt, dass es sich um ein effektives und sicheres Behandlungsverfahren handelt.“

„In Deutschland wird FMT als Gabe eines Medikaments bewertet, allerdings gibt es derzeit keine zugelassenen Arzneimittel, die darauf basieren. Wenn ich es als Arzt verwenden möchte, geht das bisher also nur im Rahmen eines individuellen Heilversuches. Dieser muss nach den Vorschriften im Arzneimittelgesetz ablaufen. Das bedeutet, dass ich die Medikation in meiner eigenen Verantwortung für einen bestimmten Patienten herstellen und einsetzen muss. Da stellt sich die Frage: Wer soll für den Aufwand und Qualitätskontrolle zahlen? Da FMT nicht im Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen aufgeführt ist, weil es keine anerkannte Behandlung, sondern eben ein individueller Heilversuch ist, kommen diese Erstattungen nicht in Frage. Der Patient muss also selbst zahlen.“

„Zu der Frage, wie FMT als individueller Heilversuch abzulaufen hat, hat sich das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte geäußert (siehe weitere Recherchequellen). Es gibt eine lange Liste an Anforderungen, die abgearbeitet werden müssen, beispielsweise müssen Erkrankungen des Spenders ausgeschlossen werden. Ist diese Liste erfüllt und die Spender gesund, muss die Stuhlspende bei minus 80 Grad in Quarantäne. Nach acht Wochen wird der Spender oder die Spenderin erneut auf Infektionen getestet. Erst wenn dann alles in Ordnung ist, kann die Behandlung durchgeführt werden. Das ist sehr aufwändig, aber vor allem auch kostenintensiv. Die Herstellungskosten liegen deutlich über 1000 Euro und bestehen im Wesentlichen aus Spender-Screening-Kosten. Ein Mangel an Standardisierung oder die Übertragung von Erregern sind also in Deutschland nicht das Problem, denn beides kann man mit einem Protokoll gut beantworten und die Sicherheit für die Patienten garantieren. Ein hoher methodischer Aufwand bedeutet einfach sehr viel Geld, welches aufgebracht werden muss.“

„Die US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA hat für die USA im November ein Medikament namens Rebyota zugelassen, eine Möglichkeit, einen Rückfall einer durch C. difficile verursachten Darmentzündung zu verhindern. Für die Patienten ist das jedoch sehr aufwändig. Das Fertigpräparat muss tiefgefroren aus einer Apotheke abgeholt und zuhause selbst aufgetaut werden. Der verflüssigte Stuhl von sorgfältig ausgewählten Spendern wird dann mit einem Applikationsset verabreicht. Aufgrund der komplexen und schwierigen Zubereitung, sowie der Liefer- und Applikationsbedingungen bin ich mir nicht sicher, ob kurzfristig eine Ausweitung nach Europa stattfindet. Zudem war die Effektstärke in den Zulassungsstudien überraschend niedrig, der Unterschied zur Placebogruppe betrug nur etwa 15 Prozent. Die Effektivität eines klassischen FMTs ist in den Studien höher.“

„Die beiden Analysen fassen den Forschungsstand sehr gut zusammen. Die klinische Wirksamkeit der FMT ist für die Sekundärprophylaxe der rezidivierenden C. difficile-Infektion bereits Teil aller wichtigen Leitlinien zu dieser Erkrankung. FMT-Expert:innen sind also ebenfalls der Meinung, dass die Datenlage die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Indikation stützt. Bezüglich des Einsatzes der FMT zur Therapie entzündlicher Darmerkrankungen decken sich die Ergebnisse ebenfalls mit der Betrachtung der Einzelstudien. Für die Beurteilung der Situation bei Morbus Crohn reichen die Daten nicht aus, und es gibt wahrscheinlich einen klinisch relevanten Effekt in der Therapie der Colitis ulcerosa, aber der ist in seiner Ausprägung nicht so stark wie der Effekt in der Indikation der rezidivierenden C. difficile-Infektion.“

„Die Effektstärke der FMT in der Sekundärprophylaxe der rezidivierenden C. difficile-Infektion ist außerordentlich stark. Einen solchen Effekt sieht man grundsätzlich bei Medikamenten nur selten. In der Indikation der Colitis ulcerosa ist die Effektstärke in allen Einzelstudien vergleichsweise weniger ausgeprägt. In so einer Situation braucht man natürlich auch mehr Patient:innen, um einen Effekt statistisch einwandfrei zu belegen. Die meisten in dieser Indikation durchgeführten Studien sind jedoch klein bis moderat. Dies bedeutet aus meiner Sicht aber nicht, dass diese Form der Therapie für die Colitis ulcerosa nicht potenziell relevant wäre. Auch die aktuell in dieser Indikation bereits eingesetzten Medikamente haben einen nicht sehr stark ausgeprägten Effekt. Da aber eine Colitis ulcerosa die Lebensqualität sehr stark beeinflussen kann, kann auch ein vergleichsweise kleiner Effekt eine relevante Verbesserung der Lebensqualität darstellen.“

„Die FMT wird aktuell in Leitlinien ausschließlich für die Sekundärprophylaxe der rezidivierenden C. difficile-Infektion eingesetzt, eine infektiöse Durchfallerkrankung. Dabei werden die Bakterien aus Stuhlspenden gesunder Spenderinnen und Spender gewonnen und zur oralen Einnahme verkapselt oder endoskopisch im Rahmen einer Darmspiegelung verabreicht. Auch Einläufe sind möglich.“

„Rebyota ist eine FMT, die als Einlauf verabreicht wird. Auch in Deutschland werden solche Präparate unter ähnlichen Sicherheitsauflagen bereits hergestellt. Sie sind allerdings noch nicht in Zulassungsstudien geprüft und zugelassen worden, sondern werden im Rahmen von individuellen Heilversuchen genutzt. Wenn man bei der Herstellung alle vorgegebenen Sicherheitsvorkehrungen einhält, sind die Risiken aus meiner Sicht begrenzt. Eine neue EU-Direktive gibt jedoch vor, dass diese Präparate in Zukunft unter das Transplantationsgesetz fallen sollen. Dies würde die zur Verfügungstellung deutlich erleichtern.“

Zum Review bezüglich FMT bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen:

„Die Mikrobiota wird zunehmend als einer der wichtigsten Faktoren bei der Entstehung und Entwicklung vieler Krankheiten anerkannt, insbesondere bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Der aktuelle Cochrane-Review untersuchte die Evidenz zur Wirksamkeit der fäkalen Mikrobiota-Transplantation (FMT) bei der Behandlung dieser Erkrankungen.“

„Zusammenfassend deutet die Auswertung der verfügbaren Daten auf einen positiven Effekt der FMT bei Patienten mit Colitis ulcerosa hin, während es noch an Studien mangelt, um die Rolle der FMT bei Morbus Crohn zu evaluieren.“

„Eine eindeutige Bewertung ist derzeit kaum möglich, da nur zwölf Studien berücksichtigt wurden, von denen sich elf auf die Colitis ulcerosa konzentrierten. Unabhängig von der Krankheitsbiologie, bei der es sich um eine multifaktorielle Immundysregulation handelt (eine von verschiedenen Faktoren abhängige Störung in der molekularen Kontrolle der Prozesse des Immunsystems; Anm. d. Red), ist die Heterogenität in den Studien sehr hoch: Diese reicht von unterschiedlichen Applikationswegen, unterschiedlicher Präparation bis zur Heterogenität der Patienten. Ein besonders erwähnenswerter Aspekt ist, dass die translationale FMT-Forschung aufgrund der regulatorischen Vorgaben zur FMT in Deutschland keine Rolle spielt, mit einem massiven Nachteil im Vergleich zu anderen europäischen Ländern bei der Implementierung sowie der Etablierung neuer alternativer Wege.“

„Es ist fraglich, ob sich die FMT als alleinige Therapie bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen durchsetzen wird. Die multifaktorielle Optimierung zum Beispiel durch Kombination mit Diät und immunmodulierenden Medikamenten wird sicherlich die nächste Generation von Studien darstellen.“

Zum Review bezüglich FMT bei einer Infektion mit C. difficile:

„Die Clostridioides difficile-Infektion (CDI) des Darms ist die Leitkrankheit der Antibiotika-induzierten Dysbiose von Darmbakterien. Seit der ersten Publikation einer randomisierten Studie von FMT bei C. difficile scheint, wenn man diesen sehr hochwertigen Cochrane-Review kritisch betrachtet, mit 320 behandelten Patienten in sechs randomisierten Studien nicht viel passiert zu sein. Doch dieser Eindruck kann täuschen!“

„Die Mehrzahl der randomisierten Studien zur FMT bei CDI wurde vorzeitig abgebrochen, da sich eine deutliche Überlegenheit der fäkalen Mikrobiota-Transplantation gegenüber der Standardtherapie zeigte. Obwohl die Anwendung statistischer Werkzeuge zur Bewertung der Wirksamkeit in solchen Fällen notwendig ist und die Schlussfolgerung eindeutig positiv ist, berücksichtigt diese Bewertung nur teilweise die Komplexität der Situation und der Co-Faktoren.“

„Die FMT hat die Behandlung von CDI in den vergangenen zehn Jahren revolutioniert. Praktisch alle Empfehlungen und Leitlinien national und international empfehlen mit gewissen Abweichungen eine FMT spätestens nach dem zweiten Rezidiv (Rückfall oder Wiederauftreten einer Erkrankung; Anm. d. Red.). Sowohl auf europäischer als auch auf nationaler Ebene haben sich spezialisierte Zentren etabliert und die FMT stellt mittlerweile eine Routinetherapie dar. Für Fragen zur Sicherheit oder zu möglichen Langzeitfolgen wurden Register (EurFMT) eingerichtet, die diese Fragen auf europäischer Ebene beantworten werden.“

„Die FMT ist ein sehr dynamisches Feld und die im Review verwendeten Suchkriterien (bis März 2022) sind für eine Publikation im April 2023 teilweise überholt. So wurde beispielsweise kürzlich eine Studie zur Wirksamkeit der FMT in der Erst- und Zweitlinientherapie bei CDI wegen klarer Überlegenheit der FMT vorzeitig abgebrochen [1].“

„Trotz dieses Wissens bleibt es eine große Herausforderung, die Ärzte in den verschiedenen Bereichen über die Verfügbarkeit von FMT zur Behandlung von CDI in FMT-Zentren zu informieren, um den Patienten den Zugang zu dieser hochwirksamen und recht sicheren Therapie zu ermöglichen.“