Erste CRISPR-Gentherapie zugelassen

„Erkrankungen wie die Sichelzellanämie oder auch die ß-Thalassämie kommen vergleichsweise häufig vor. An ihnen leidet eine nennenswerte Zahl an Patienten. Darum sind diese Leiden für die Pharmahersteller natürlich von Interesse. Warum klappt CRISPR in diesen Fällen so gut? Bei diesem CRISPR-basierten Konzept handelt es sich ja nicht um eine echte Genreparatur, sondern es ist eine Gentherapie, bei der man ein bestimmtes Gen kaputt macht. Das hat zur Folge, dass eine genetisch gesunde Hämoglobinvariante, das fetale Hämoglobin, wieder aktiviert wird, sodass man den Gendefekt der Sichelzellanämie und der ß-Thalassämie quasi umgeht.“

„Wir haben hier bei uns in Regensburg im Rahmen der CRISPR-Zulassungsstudie weltweit den ersten Patienten mit CRISPR behandelt und sind vermutlich das größte Zentrum Deutschlands für die kuraktive Behandlung von Sichelzellpatienten im Kindes- und Erwachsenenalter. Der große Vorteil der CRISPR-Therapie ist, dass es anders als bei der Stammzelltransplantation weder eine Immunreaktion des Körpers (die zu einer Abstoßung führt) noch eine Immunreaktion des Spenders gibt (die sogenannten Graft-versus-Host Erkrankung). Denn es sind ja die eigenen Zellen, die zurück in den Körper kommen. In den aktuellen Studien der Hersteller benötigte ein Großteil der Probanden mit ß-Thalassämie am Ende des Studienzeitraums keine Bluttransfusionen mehr beziehungsweise hatten Sichelzellpatienten auch keine Schmerzkrisen mehr. Hier ist allerdings anzumerken, dass der Nachbeobachtungszeitraum vergleichsweise kurz ist. Nebenwirkungen sind weiterhin denkbar. Wir wissen einfach noch nicht, ob die Patienten womöglich nach einigen Jahren plötzlich doch wieder Transfusionen benötigten oder Schmerzkrisen bekommen, weil die Zellen verschwunden sind.“

„Wir können nicht zu 100 Prozent sicherstellen, dass durch die Genschere nicht auch andere DNA-Abschnitte verändert werden. Aktuell müssen wir uns darauf ein Stück weit verlassen. Die CRISPR-Therapie ist auch nicht ,mal eben‘ durchführbar. Der Therapie muss eine Chemotherapie mit all ihren bekannten Nebenwirkungen vorweg gehen. So verlieren die Patienten beispielsweise ihre Fruchtbarkeit. Die Herstellung der Zellen ist sehr aufwendig, sodass die Laborstrukturen dafür momentan auch noch nicht zufriedenstellend ausgebaut sind. Zudem ist die Therapie sehr teuer: Mehr als zwei Millionen Euro soll sie pro Patient kosten. Die Stammzelltransplantation liegt bei maximal 300.000 Euro. Dadurch, dass zum Start erst einmal nur eine Firma die Therapie anbieten wird, dürfte sich der Preis so schnell auch nicht verändern.“

„Die CRISPR-Therapie wird auf absehbare Zeit nicht die Stammzelltransplantation ersetzen, sondern sie ergänzen. Spannend für die Klinik sind vor allem Verfeinerungen des CRISPR-Ansatzes. Denn die klassische Genschere verursacht Doppelstrangbrüche der DNA, welche dann zu Leukämien führen könnten. Weiterentwicklungen der Genschere greifen nur an einem Strang der DNA an (das sogenannte base editing; Anm. d. Red.). Die körpereigenen Reparaturmechanismen verändern dann auch den anderen Strang. Sehr subtil und elegant.“

„Die Sichelzellanämie ist eine Bluterkrankung, die durch eine genetische Veränderung das Hämoglobin, das in den roten Blutkörperchen vorkommt, beeinflusst. Die Blutkörperchen enthalten fehlerhaft nahezu ausschließlich Sichelzellhämoglobin (Hämoglobin S). Dadurch können die roten Blutkörperchen ihre Form verändern und starr werden, insbesondere bei Sauerstoffmangel oder zum Beispiel im Zuge einer Infektion. Dies führt zu Schmerzen, Blutarmut, Verstopfung der Blutgefäße und einer Schädigung lebenswichtiger Organe wie der Nieren, der Lunge, der Milz und des Gehirns. Die Sichelzellanämie ist eine sehr ernste und lebensbedrohliche Erkrankung.“

„Eine andere Erkrankung des Hämoglobins ist die Thalassämie. Bei ihr wird wegen eines Gendefekts kein oder zu wenig Hämoglobin gebildet. Die Patienten können bei dieser Krankheit nur überleben, wenn sie alle zwei bis vier Wochen Bluttransfusionen erhalten.“

„Die erstmals 2019 bei Patienten eingesetzte CRISPR-Therapie zielt darauf ab, ein bestimmtes Gen zu inaktivieren, das nach der Geburt die andauernde Produktion von fetalem Hämoglobin (HbF) hemmt. Fetales Hämoglobin wird, wie der Name schon andeutet, fast nur in der Fötalzeit gebildet. Es hat eine höhere Sauerstoffaffinität als das Hämoglobin im späteren Kindes- und Erwachsenenalter, wodurch der Sauerstofftransfer zum Fötus im Mutterleib gewährleistet ist. Nach der Geburt wird die Produktion von fetalem Hämoglobin rasch eingestellt und es wird vorwiegend adultes Hämoglobin produziert. Bei Patienten mit Sichelzellanämie verbessert fetales Hämoglobin die Symptomatik, indem es das Sichelzellhämoglobin verdünnt und aktiv die Formveränderung der roten Blutkörperchen verhindert. Aus diesem Grund sind Neugeborene vor der Sichelzellkrankheit zunächst geschützt und erfahren typischerweise erst im Alter von einigen Monaten erste Symptome. Auch bei Patienten mit Thalassämie könnte HbF das fehlende Hämoglobin ersetzen.“

„Mithilfe der CRISPR-Therapie kann die Produktion von fetalem Hämoglobin auch jenseits des Neugeborenenalters wieder so weit angekurbelt werden, dass die roten Blutkörperchen ihre Funktion wieder erfüllen können und die Symptome der Sichelzellkrankheit verschwinden. Bei der Thalassämie kann die Gentherapie erreichen, dass die Patienten selbst wieder Blut bilden können und keine Transfusionen mehr benötigen.“

„Bisher kann bereits mithilfe eines Medikaments die HbF-Bildung angeregt werden. Dadurch können die Symptome der Sichelzellkrankheit etwas gelindert werden. Dafür muss das Medikament aber fortwährend verabreicht werden, eine Heilung oder auch nur Symptomfreiheit wird nicht erreicht.   Eine ,Heilung‘ ist bislang nur mit einer Stammzelltransplantation möglich.“

„Bei dieser Gentherapie werden nur die blutbildenden Stammzellen verändert. Diese muss man erst einmal in ausreichender Zahl und Qualität vom Patienten gewinnen. Dafür erhält der Patient Medikamente, die diese Stammzellen in das Blut ausschwemmen. Die Stammzellen werden dann mit einem Verfahren ähnlich einer Blutwäsche gewonnen. Im Labor wird mit CRISPR das entsprechende Gen inaktiviert. Dieser Vorgang ist extrem komplex, erfordert eine aufwendige Logistik und wird absehbar aufgrund der benötigten Ressourcen nicht unbegrenzt skalierbar sein, sondern nur für eine begrenzte Zahl von Patienten pro Jahr zur Verfügung stehen.“

„Ist die Inaktivierung des Gens bei einer ausreichenden Zahl von Stammzellen gelungen, wird zunächst der Patient mit einer intensiven Chemotherapie behandelt, um die verbliebenen unveränderten Stammzellen abzutöten und Platz für die neuen, genmanipulierten Stammzellen zu schaffen. Dann erhält der Patient seine eigenen veränderten Stammzellen über die Blutbahn wieder zurück. Zurück im eigenen Körper vermehren sich die veränderten Stammzellen im Knochenmark und bilden gesunde rote Blutkörperchen, die einen hohen Anteil fetales Hämoglobin enthalten. Die vorbereitende Chemotherapie ähnelt der, die vor einer herkömmlichen Stammzelltransplantation eingesetzt wird und geht mit starken Nebenwirkungen einher. Die wegen ihrer Häufigkeit beziehungsweise Bedrohlichkeit besonders hervorzuhebenden Spätfolgen sind eine anhaltende Unfruchtbarkeit und in seltenen Fällen auch die Entstehung von Krebserkrankungen.“

„Der Zeitpunkt der Therapie ist entscheidend. Bereits eingetretene Organschäden durch die Sichelzellkrankheit können durch die CRISPR-Therapie nicht wieder rückgängig gemacht werden. Die Behandlung muss also beginnen, bevor solche nicht wieder gut zu machende Schäden eingetreten sind, die gemeinsam mit der Chemotherapie im ungünstigsten Fall zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen könnten. Für die Patienten ist wichtig, dass durch diese Gentherapie nicht die DNA verändert wird, die für die Vererbung wichtig ist. Das Sichelzellmerkmal kann also weiterhin auf die Nachkommen vererbt werden.“

„Die aktuellen klinischen Studien zur CRISPR-Therapie sind vielversprechend, aber selbst die zuerst behandelten Patienten wurden erst etwa vier Jahre nachbeobachtet. Auch wenn es bisher keine Hinweise darauf gibt, könnte es sein, dass die Wirkung der Gentherapie über die Jahre nachlässt, weil beispielsweise die Lebensdauer der manipulierten Blutstammzellen verkürzt ist. Darüber hinaus ist das HbF nicht so perfekt für den Erwachsenen optimiert wie das reguläre adulte Hämoglobin. Werden Frauen nach der Gentherapie schwanger, kann die Sauerstoffversorgung des ungeborenen Kindes vermindert sein, weil das mütterliche Hämoglobin den Sauerstoff nicht leicht genug abgibt.“

„Oft wird der CRISPR-Ansatz als sehr präzise ,Genschere‘ dargestellt, die gezielte Veränderungen im Erbgut ermöglicht. Im Vergleich zu anderen Verfahren ist das auch so. Allerdings können das Schneiden der DNA durch die Genschere und missglückte Reparaturversuche in der Zelle auch unerwünschte Schädigungen des Erbguts provozieren, wie man sie von Krebszellen kennt. Selbst wenn nur einzelne Zellen versehentlich so verändert werden, dass sie einen Wachstumsvorteil gegenüber anderen Stammzellen haben, könnte das im schlimmsten Fall zur Entwicklung einer Leukämie führen. Das ist glücklicherweise bei dieser Gentherapie bisher nicht aufgetreten, aber einer der Gründe, warum die Patienten langfristig eng beobachtet werden müssen.“

„Die Gentherapie mittels CRISPR ist trotz ihrer Limitationen hoch willkommen, weil aktuell für nur rund 20 Prozent der Patienten mit Sichelzellkrankheit ein geeigneter Stammzellspender für eine Transplantation zur Verfügung steht. Die Kosten der CRISPR-Therapie werden aber die Anwendung beschränken. Die Rede ist von 1,5 bis 2 Millionen Euro pro Patient. In Deutschland leben geschätzt 3000 bis 4000 Patienten mit Sichelzellanämie. Davon kämen aufgrund des Alters etwa 500 bis 1000 für die CRISPR-Therapie infrage. Damit kämen allein in Deutschland Kosten von ein bis zwei Milliarden Euro auf die Krankenkassen zu. Dem stehen zwar Einsparungen gegenüber, weil die Patienten nicht mehr wegen der Komplikationen der Sichelzellkrankheit behandelt werden müssten. Diese werden aber auch im günstigen Fall erst nach Jahrzehnten die einmaligen Kosten der Gentherapie aufwiegen.“

„Die Gentherapie mittels CRISPR ist nicht die erste Gentherapie, die bei Sichelzellkrankheit und Thalassämie mit Erfolg eingesetzt wird. 2022 kam hierzulande bereits eine Gentherapie gegen die ß-Thalassämie auf den Markt. Hierbei wurden funktionale Kopien eines modifizierten Globin-Gens mithilfe eines lentiviralen Vektors in die Stammzellen eingebracht. Aus Sicht des Patienten funktioniert diese Gentherapie ähnlich wie die durch CRISPR. Insgesamt neun Patienten wurden über ein Jahr mit dieser lentiviralen Gentherapie geheilt. Allerdings hat sich das Unternehmen, das diese Therapie angeboten hat, vom deutschen Markt zurückgezogen, weil in den Verhandlungen mit den Kostenträgern nicht der erwünschte Preis erzielt werden konnte. Auch bei der CRISPR-Therapie wird es eine Diskussion darüber geben, welchen Preis die Solidargemeinschaft der Krankenkassen bereit ist zu zahlen und welche Patienten in Anbetracht der voraussichtlich limitierten Verfügbarkeit mit Priorität behandelt werden.“

„CRISPR wird in Zukunft für viele verschiedene genetische Erkrankungen neue Therapiemöglichkeiten eröffnen. Die Sichelzellanämie war eine der ersten ,molekularen‘ Erkrankungen, die man auf Ebene des Erbguts verstanden hat. Trotzdem gab es für diese Patient*innen über Jahrzehnte leider keine gezielte Therapie oder Heilung. Das wird jetzt möglich, durch Geneditierung, also die präzise Veränderung der DNA-Sequenz. Dabei steuert man mit CRISPR-Proteinen gezielt Sequenzen innerhalb unseres Erbguts an und schneidet dort die DNA – und das bei gut drei Milliarden DNA-Basen!“

„Als erste CRISPR-Therapie ist das ein bahnbrechender medizinischer Fortschritt. Man kann sicher von einer neuen Ära der Medizin sprechen. Das war nur möglich durch jahrzehntelange Pionierarbeit und Entdeckungen in den Grundlagenwissenschaften, aber auch durch Biotech-Unternehmen, die diese Therapien aufwendig weiterentwickelt und getestet haben.“

„Besonders interessant an dieser ersten zugelassenen CRISPR-Therapie (Exa-cel) ist, dass die fehlerhafte DNA-Sequenz nicht ,repariert‘ wird. Auch schaltet man kein Gen aus, was sonst oft gemacht wird mit CRISPR. Im Gegenteil, es wird an einer ganz bestimmten Stelle die DNA geschnitten, was dafür sorgt, dass ein Gen wieder angeschaltet wird. Dadurch wird eine bestimmte Form des Sauerstoffträgers Hämoglobin wieder hergestellt, die sonst nur vor der Geburt benutzt wird – das sogenannte ,fetale Hämoglobin‘ (HbF). Bei den an Sichelzellanämie erkrankten Patienten kann dieses fetale Hämoglobin aber helfen, das ,kranke‘ Hämoglobin zu ersetzen. Das elegante an diesem Konzept ist, dass man die gleiche Therapie trotz unterschiedlicher Mutationen bei verschiedenen Patienten anwenden kann. Sogar bei einer ganz anderen genetischen Anämie (Blutarmut), der Beta-Thalassämie, kann man Exa-cel nutzen. Und das, obwohl diese Krankheit wieder durch andere Mutationen, also Tippfehler im Erbgut, ausgelöst wird.“

„Es werden bereits mehrere andere CRISPR-Therapien in klinischen Studien getestet. Im Gegensatz zu Exa-cel werden hier meist Gene ausgeschaltet. Da geht es zum Beispiel um die Behandlung von genetisch bedingten Fettstoffwechselstörungen (Hypercholesterinämie), Proteinablagerungen (Amyloidose) oder Erkrankungen des Immunsystems (Hereditäres Angioödem). Dabei werden auch schon sogenannte CRISPR-2.0-Werkzeuge eingesetzt, die nicht mehr beide DNA-Stränge durchtrennen und prinzipiell noch genauere Veränderungen des Erbguts erlauben.“

„Im Gegensatz zu Exa-cel, bei dem Zellen außerhalb des Körpers (ex vivo) mit CRISPR behandelt und dann zurückgegeben werden, laufen zudem bereits mehrere Studien in denen Menschen erfolgreich behandelt wurden mittels intravenöser Infusion von CRISPR. Hierbei werden meistens Zellen der Leber, direkt im Körper (in vivo) behandelt. Die ,CRISPR-Maschinerie‘ wird dabei als mRNA angeliefert, verpackt in kleine Fettkügelchen (Lipid Nanoparticles).“

„Auch benutzt man CRISPR zunehmend, um Zelltherapien zu verbessern. Hier sind vor allem die sogenannten CAR-T Zellen zu nennen, mit denen man bestimmte Arten von Blutkrebs bekämpfen kann. Mit CRISPR kann man in diesen Zellen gezielt ein oder mehrere Gene ausschalten, um den Nutzen der CAR-T Zellen zu steigern.“