Cochrane-Review: Wenig Evidenz für gängige Vorbereitungstechniken beim Embryotransfer

„Der Embryotransfer ist der sensibelste Schritt einer Kinderwunschbehandlung. Dieses Cochrane-Review befasst sich mit der Wirksamkeit einfacher Vorbereitungstechniken, die seit der ersten Veröffentlichung von Cochrane 2009 untersucht wurden. Die primären Endpunkte der Untersuchung waren Lebendgeburtenrate und Komplikationsraten. Weitere Punkte waren Schwangerschaftsrate, Fehlgeburtenrate sowie Schwierigkeiten beim Transfer.“

„Zusammenfassend ist mit Blick auf die Ergebnisse festzuhalten: Insgesamt niedrige bis sehr niedrige Evidenz, eine Interpretation sollte daher vorsichtig geschehen. Es gibt keinen klaren Beleg für Nutzen oder Schaden der untersuchten Vorbereitungstechniken beim Embryotransfer. So gab es zum Geradestellen des Utero-Zervix-Winkels (gefüllte Blase versus leere Blase) keine zuverlässigen Daten zu Lebendgeburten oder Nebenwirkungen. Bei der Entfernung des Zervixschleims berichtete eine Studie 52 Lebendgeburten pro 220 Zyklen versus 42 pro 205 Zyklen, eine weitere Studie berichtete 65 versus 63 Schwangerschaften. Fehlgeburtenrate: 15 von 220 Zyklen versus 20 von 205 Zyklen. Daten zu Schwierigkeiten beim Embryotransfer fehlten hier. Der Vergleich von Afterloading und direktem Embryotransfer zeigte in zwei Studien keinen klaren Unterschied in der Schwangerschaftsrate. Daten zu Lebendgeburten und unerwünschten Ereignissen wurden nicht berichtet. Die Fehlgeburtenrate unterschied sich in einer Studie ebenfalls nicht eindeutig zwischen den Verfahren. Weniger Transferschwierigkeiten wurden in einer Studie für Afterloading berichtet, während in einer zweiten Studie keine Schwierigkeiten in beiden Gruppen auftraten; die Evidenz hierzu ist sehr unsicher.“

„Die Evidenz dieser Übersichtsarbeit deutet darauf hin, dass die meisten Optimierungstechniken beim Embryotransfer (ET) keinen klaren Nutzen für Lebendgeburten oder Schwangerschaftsergebnisse zeigen, auch wenn manche Interventionen die Durchführung erleichtern könnten. Angesichts der geringen bis sehr geringen Sicherheit der Evidenz für alle betrachteten Outcomes sollten Klinikerinnen und Kliniker sowie Paare mit Unfruchtbarkeit sich der aktuellen Limitationen der Evidenzbasis bewusst sein.“

„Alle hier eingeschlossenen Studien wurden in Ländern mit mittlerem bis hohem Einkommen durchgeführt, was die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf niedrigere Einkommenslagen einschränken könnte, in denen Gesundheitsinfrastruktur, Laborstandards und klinische Expertise variieren können. Weitere Forschung ist erforderlich, um Nutzen und Risiken von ET-Optimierungstechniken zu klären. Die meisten eingeschlossenen Studien waren klein und underpowered. Größere, gut konzipierte randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit ausreichender Stichprobengröße basierend auf Powerberechnungen (eine ‚Power-Analyse‘ zeigt, mit welcher Chance in einer klinischen Studie ein Behandlungseffekt tatsächlich nachgewiesen werden kann; Anm d. Red.) sind unerlässlich, aber in der klinischen Routine sehr schwierig durchzuführen, da auch die Erfahrung des Klinikers von großer Bedeutung ist.“

„Handwerklich ist das eine tadellose Arbeit gemäß der Cochrane-Arbeitsweise. Ein Punkt zur Einordnung aber vorweg: Die drei untersuchten Techniken zum Embryotransfer – eine volle Harnblase, das Abwischen von Zervixschleim und das ‚Nachladen‘ des Katheters – sind keine Add-ons, also keine individuellen Gesundheitsleistungen. Das sind Handgriffe, die nichts kosten, die routinemäßig durchgeführt und niemandem verkauft werden. Sie stehen in einer völlig anderen Kategorie als die sogenannten Add-ons, also Zusatzverfahren, für die Patientinnen oft hohe Beträge aus eigener Tasche zahlen.“

„Das eigentliche Ergebnis dieses Reviews ist aber kein inhaltliches, sondern ein deskriptiv-methodisches – und es ist ernüchternd. Für drei Techniken, die jeden Tag weltweit vieltausendfach angewendet werden, finden sich nach einer Suche über alle Datenbanken hinweg ganze sechs Studien mit 1341 Frauen. Die Lebendgeburtenrate, also der wichtigste patientenrelevante Endpunkt, wurde in einer einzigen eingeschlossenen Studie berichtet. Unerwünschte Ereignisse wurden in keiner Studie erfasst. Viele der Studien sind nie als Vollpublikation erschienen, sondern existieren nur als Kongress-Abstract.“

„Deshalb ist die häufigste Fehlinterpretation solcher Reviews auch hier die naheliegende: ‚Kein klarer Beleg für einen Nutzen‘ ist nicht dasselbe wie ‚Beleg für fehlenden Nutzen‘. Bei der Blasenfüllung liegt das Risikoverhältnis für die Schwangerschaftsrate bei 1,01 mit einem Konfidenzintervall von 0,69 bis 1,48 – bei 273 Frauen. In dieses Intervall passt ein Schaden von 30 Prozent ebenso wie ein Nutzen von rund 50 Prozent. Das ist kein belastbares Ergebnis, das ist die Darstellung von Rauschen. Man kann daraus weder ableiten, dass die Technik wirkt, noch dass sie es nicht tut.“

„Alle drei untersuchten Techniken sind verbreitet, aber aus unterschiedlichen Gründen. Die Blasenfüllung ist faktisch Standard, allerdings meist nicht als Maßnahme zur Erfolgssteigerung, sondern als technische Voraussetzung, um den Transfer unter transabdominaler sonografischer Sicht zu steuern. Die gefüllte Blase schafft sozusagen ein Schallfenster für den darunterliegenden Uterus. Ein Vergleich volle versus leere Blase meint eigentlich: ein meistens etwas gestreckter Uterus, in welchen der Embryo unter Ultraschallsicht transferiert wurde versus ein meistens nach vorn geknickter Uterus, in welchen nach ‚Gefühl‘ transferiert wird. Insofern geht die Fragestellung des Reviews teilweise an der klinischen Realität vorbei.“

„Die Schleimentfernung ist ebenfalls weit verbreitet und in der ASRM-Leitlinie zum Embryotransfer ausdrücklich empfohlen; das ESHRE-Konsensuspapier zu technischen Aspekten des Transfers geht in dieselbe Richtung [1].“

„Beim Afterloading ist die Praxis am heterogensten. Manche Zentren machen es routinemäßig, andere nie. Plausibel ist es vor allem beim antizipiert schwierigen Embryotransfer. Wir machen es routinemäßig, sodass zunächst der äußere Führungskatheter und erst anschließend der mit dem Embryo beladene Innenkatheter eingeführt wird.“

„Zur Leitlinienfrage im engeren Sinn: In Deutschland gibt es keine spezifische Leitlinie zur Transfertechnik.“

„Lensen und Kolleginnen haben erst jüngst gezeigt, was das Problem ist [II]: Für die Mehrzahl der untersuchten Add-ons konnte kein Nachweis eines Nutzens gefunden werden, nur schwache Hinweise für EmbryoGlue (flüssiges Kulturmedium), Endometrial Scratching (leichtes Anritzen der Gebärmutterschleimhaut) und PICSI (Spermienselektion mit Hyaluronsäure). Insgesamt ist die Evidenzgrundlage aber dünn, weil es nur wenige vertrauenswürdige und qualitativ hochwertige Studien dazu gibt.“

„Die strukturelle Ursache zur Verwendung von Add-ons hat zwei Seiten. Erstens: Add-ons unterliegen keinem rigorosen Zulassungsverfahren wie Medikamente. Sie werden eingeführt, bevor Evidenz existiert, und sobald sie sich etabliert haben und Umsatz erzeugen, fehlt jeder Anreiz, sie ernsthaft zu prüfen. Zweitens: Patientinnen wollen häufig eine mögliche Chancenverbesserung haben und geben sich oft auch mit Unsicherheit zum Nutzen und einer unklaren Datenlage zufrieden.“

„Das ist die schwierigste Situation, weil dort der Leidensdruck am größten und die Evidenz am dünnsten ist. Verzweiflung ist ein schlechter Ratgeber, aber sie ist real, und man begegnet ihr nicht mit Belehrung. Ich lehne Add-ons nicht grundsätzlich ab. Meine Kriterien sind eine: geringe oder unplausible Schadenswahrscheinlichkeit, überschaubare Kosten, wenigstens eine theoretische Wirkplausibilität – und vollständige Ehrlichkeit darüber, dass wir es nicht wissen.“

„Was ich ablehne, sind teure Interventionen mit unklarem Nutzen und realem Schadenspotenzial. Das prominenteste Beispiel ist PGT-A (ein Labortest, der die Chromosomenzahl von Embryonen überprüft; Anm. d. Red.). Ein Embryo wird durch eine Biopsie nicht besser – er kann durch Biopsie, anschließendes Einfrieren und falsch positive genetische Befunde schlechter werden. Ich rate meiner durchschnittlichen Patientin von PGT-A üblicherweise ganz klar ab.“

„Der wichtigste Punkt ist aber: Nach mehreren gescheiterten Versuchen ist die richtige Antwort oft nicht ein weiteres Add-on, sondern eine ehrliche Neubewertung der Prognose. Manchmal heißt das, den Behandlungspfad zu wechseln – etwa hin zur Eizellspende. Manchmal heißt es, gemeinsam zu entscheiden, dass die Therapie ausgereizt ist. Diese Gespräche sind zeitaufwendig und schlecht vergütet, aber sie helfen wahrscheinlich mehr als jede Zusatzleistung. Hinzu kommt: Wiederholtes Implantationsversagen ist häufig keine klar abgrenzbare eigenständige Erkrankung, sondern zunächst eine statistische Beschreibung wiederholt ausgebliebener Implantationen, meist wesentlich begründet durch die begrenzte Entwicklungsfähigkeit der transferierten Embryonen. Wer daraus vorschnell eine eigenständige Diagnose macht, schafft zwangsläufig auch einen Markt für vermeintlich spezifische Therapien.“

„Für die Transfertechnik selbst gilt mit einiger Verlässlichkeit, dass ein ultraschallgeführter Transfer statt ‚clinical touch‘ durchgeführt werden sollte, dass ein weicher statt starrer Katheter verwendet wird, und vor allem, dass ein traumatischer Transfer vermieden wird. Dass ein schwieriger Transfer die Erfolgsaussichten mindert, ist gut belegt. Aus meiner Sicht gilt: Eine angemessene Blasenfüllung und die Ultraschallführung sind risikoarm, technisch für den Operateur sehr hilfreich, kostet nichts und wird in Einzelfällen sicherstellen, den Embryo korrekt zu platzieren. Wenn nur eine von 200 Patientinnen dadurch zusätzlich ein Kind bekommt, würde ich das bereits empfehlen. Aber diese Größenordnung ist in einer klinischen Studie aufgrund einer extrem hohen Fallzahl und den vielen anderen Einflussfaktoren nicht sicher messbar. Deshalb arbeiten wir nach den Maßgaben des gesunden Verstands.“