Blutwäsche als mögliche Behandlung bei Schwangerschaftsvergiftung

Vorherige Arbeiten

„Dies ist nicht die erste Studie, die eine Verlängerung der Schwangerschaft durch Apherese (Blutwäsche) bei Präeklampsie zeigt [1]. Unterschiedlichste Apherese-Verfahren (HELP-, Dextran-Sulfat-, DALI-, Doppelmembran-Apherese) zeigten in der Vergangenheit eine Verlängerung der Schwangerschaft von Aufnahme bis Kaiserschnitt (Prolongation) durch Apherese von zwölf Tagen im Vergleich zu drei Tagen bei Patientinnen, die keine Apherese erhielten. Eine Zusammenfassung der einschlägigen Studien ist in einer Übersichtsarbeit zusammengefasst [2]. Die Arbeitsgruppe der jetzigen Autorinnen und Autoren vertritt die Hypothese, dass die Entfernung von Fms-like tyrosin kinase 1 (sFlt-1) zunächst mittels einer eher unspezifischen Dextran-Sulfat-Apherese (eigentlich zugelassen für die Entfernung von Lipoproteinen) der spezifische Wirkmechanismus der Apherese bei Präeklampsie ist. Dazu wurde zunächst eine Pilotstudie mit drei Personen [3], später eine offene, nicht randomisierte Studie mit elf Probandinnen [4] durchgeführt. Die Prolongationen betrugen jeweils 17,7 beziehungsweise 11,1 Tage.“

Zusammenhang sFlt-1 und Präeklampsie

„Die Hypothese, dass die Entfernung des sFlt-1-Proteins der spezifische Wirkmechanismus der Apherese bei Präeklampsie ist, wurde über die Jahre immer wieder angezweifelt, unter anderem von mir [5]. In der nun vorliegenden Studie wurde sFlt-1 mit einer eigens dafür konzipierten Antikörpersäule entfernt. Allerdings erreichten die Autoren lediglich zehn Tage Prolongation, was sich im unteren Range der bisher veröffentlichten Studien bewegt [2]. Die klinische Leistungsfähigkeit der in dem vorliegenden Manuskript verwendeten Apherese-Technik bleibt also hinter der anderer, bereits angewendeter, Verfahren zurück.“

„Die aktuelle Studie bedeutet demnach keinen therapeutischen Durchbruch, trägt aber zur allgemeinen Diskussion über die Wirkmechanismen der Apherese bei Präeklampsie bei.“

„Die Möglichkeit, mittels einer Apherese die fetale Reifungszeit zu verlängern, wurde bereits 2003 vorgeschlagen [7]. Die erste erfolgreiche Pilotstudie zur Schwangerschaftsverlängerung bei Präeklampsie mittels Lipid-Apherese (HELP-Verfahren) wurde dann von Wang et al. 2006 publiziert: Die unkorrigierte Prolongation bei neun Apherese-behandelten Patientinnen betrug im Mittel 17,7 Tage [1]. In der Folge wurden einige Studien von verschiedenen Arbeitsgruppen mit unterschiedlichen Apherese-Techniken und damit auch unterschiedlichen pharmakologischen Targets bei bisher insgesamt 39 Patientinnen veröffentlicht [2]. Trotz unterschiedlicher Techniken und jeweils unterschiedlich diskutierter Hypothesen zum Wirkmechanismus war die Prolongation in allen Studien mit zwölf (95-Prozent-Konfidenzintervall 10 bis 18) Tagen ungefähr gleich.“

„Eine Hypothese von der Gruppe um Thadhani et al. war, dass die Entfernung von Fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) durch Dextran-Sulfat der spezifische Wirkmechanismus der Apherese ist [3] [4]. Diese Hypothese wurde allerdings unter anderem von meinem Team und mir infrage gestellt [5], da die von Wang et al. publizierte erste Pilotstudie [1] das HELP-Verfahren nutzte, das dezidiert nicht sFlt-1 adressiert. Dieser Einwand wurde in der Folge in einer weiteren Studie bestätigt, in der das HELP-Verfahren zur Anwendung kam [8].“

„Auch eine weitere Apherese-Technik (DFPP), die für die Entfernung von Lipoproteinen durch reine Filtration zugelassen ist, konnte bei zwei extrem frühen Präeklampsien (21. und 22. Schwangerschaftswoche) erfolgreich angewendet werden, ohne sFLt-1 spezifisch zu adressieren [9].“

Allgemein zur Präeklampsie

„Die Präeklampsie ist eine lebensbedrohliche Komplikation der Spätschwangerschaft (drittes Trimester) für Mutter und Kind. Bisher einzig etablierte Intervention ist die Beendigung der Schwangerschaft durch einen Kaiserschnitt, der normalerweise ein Routineeingriff ist. Der Fetus ist jedoch in der frühen Phase des dritten Trimesters aufgrund seiner Unreife massiv gefährdet. So ist vor der 28. Schwangerschaftswoche jeder Tag weiterer Reifungszeit mit 1,4 Prozent weiterer Überlebenswahrscheinlichkeit assoziiert [6].“

„Wenn man die Pathophysiologie der Präeklampsie betrachtet, muss man zwei Phasen unterscheiden. Die erste Phase spielt sich lokal in der Plazenta ab: Sehr früh in der Schwangerschaft – im ersten und frühen zweiten Trimenon – kommt es bei manchen Frauen zu einer gestörten Plazentaentwicklung. Die Trophoblasten pflanzen sich nicht tief genug ein, und die Umbauvorgänge in den Spiralarterien laufen nicht richtig ab. Die genauen Ursachen dafür sind noch nicht vollständig geklärt. Als Folge ist die Expression von PlGF (ein Plazenta-Wachstumsfaktor; Anm. d. Red.) vermindert und sFlt-1 erhöht.“

„Daraus ergibt sich die zweite Phase: das körperweite mütterliche Syndrom, das per Definition erst nach der 20. Schwangerschaftswoche auftritt – mit den bekannten Komplikationen wie Bluthochdruck, Proteinurie und im schlimmsten Fall HELLP-Syndrom oder Eklampsie. Man geht nun davon aus, dass sFlt-1 ein Schrittmacher der Erkrankung ist und die mütterlichen Endorganmanifestationen (mit-)verursacht. Die Apherese (Blutwäsche) greift nun genau in dieser zweiten Phase an. Die Idee ist, dass man durch eine Reduktion des erhöhten sFlt-1-Spiegels die Erkrankungsaktivität dämpft und so Zeit gewinnt, um das Kind reifen zu lassen.“

„Von einer kausalen Wirkung kann man hier jedoch nicht sprechen, bestenfalls von einer semikausalen. Die Apherese bezieht sich auf die zweite Phase der Erkrankung und senkt den Spiegel des zirkulierenden sFlt-1 im Blut der Schwangeren. Man geht davon aus, dass dadurch die Erkrankungsaktivität abgemildert und das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt wird – die eigentliche Ursache in der Plazenta wird dadurch nicht behoben.“

„Was sehr gut belegt ist: Je höher der sFlt-1-Spiegel, desto kürzer die verbleibende Schwangerschaftsdauer und desto häufiger kommt es zu Komplikationen. Das ist sehr solide erforscht. Deshalb gibt es inzwischen verschiedene Ansätze, den sFlt-1-Spiegel zu senken, sei es durch Apherese wie in dieser Studie, oder durch Hemmung der Expression auf anderem Wege. sFlt-1 ist also nicht nur ein reines Epiphänomen oder Marker, sondern tief in dieser zweiten pathophysiologischen Phase der Präeklampsie verwurzelt. Es ist sehr begründet anzunehmen, dass eine Senkung des Spiegels tatsächlich die beschriebenen Effekte – verkürzte verbleibende Schwangerschaftsdauer und Komplikationen – abmildern kann.“

„Ein wichtiger Unterschied dieser Studie gegenüber früheren Ansätzen: Der hier verwendete Adsorber bindet sehr selektiv an sFlt-1. Bei früheren Verfahren, die auf Ladungsunterschieden basierten, gab es deutlich mehr ,Beifang‘ – also unspezifische Entfernung anderer Plasmaproteine wie etwa Fibrinogen, die der Körper ebenfalls benötigt. Das neue Verfahren ist in dieser Hinsicht deutlich eleganter.“

„Das Haupteinsatzgebiet sehe ich klar bei der frühen und schweren Präeklampsie. Je früher in der Schwangerschaft, desto größer die Fallhöhe und desto wichtiger ist es, Zeit zu gewinnen. Nach 34 Schwangerschaftswochen würde man sich eher zur Entbindung entscheiden. Aber auch zwischen 34 und 37 Wochen gehört das Kind eigentlich noch in den Mutterleib. Wenn sich das Verfahren langfristig als sicher und wirksam erweist, könnte man in einem weiteren Schritt auch über den Einsatz in dieser späteren Phase nachdenken.“

„Was jetzt fehlt, ist ein entscheidender Schritt: eine randomisierte, kontrollierte Studie. Verblindet kann sie naturgemäß nicht sein, da es sich um eine Intervention handelt. Aber man muss klar zeigen – mit entsprechender Fallzahlkalkulation –, dass Patientinnen mit Apherese tatsächlich länger schwanger bleiben als solche ohne Intervention. Denn wir wissen, dass es bei sehr hohen sFlt-1-Spiegeln durchaus unterschiedliche Verläufe gibt. Die Variabilität zwischen einzelnen Patientinnen ist groß. Eine Eins-zu-eins-Korrelation zwischen Spiegelhöhe und verbleibender Schwangerschaftsdauer gibt es nicht. Ohne Randomisierung lässt sich der Effekt der Apherese daher nicht sauber vom natürlichen Krankheitsverlauf trennen.“

„Das vorliegende Papier ist daher zunächst als Pilotstudie einzuordnen, deren primärer Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit war – nicht Wirksamkeit. Wenn aber einmal gezeigt ist, dass das Verfahren in größeren Fallzahlen sicher und wirksam ist, sehe ich keine großen Widerstände bei der Implementierung. Gerade bei sehr frühen und sehr schwer verlaufenden Präeklampsien besteht ein erheblicher ungedeckter medizinischer Bedarf. Betroffene Patientinnen werden ein solches Verfahren sehr gut annehmen, wenn es seinen Nutzen unter Beweis gestellt hat.“