Bauchspeicheldrüsenkrebs: neues Medikament verdoppelt die Überlebenszeit

„KRAS-Mutationen finden sich bei über 90 Prozent der Patienten mit Pankreaskarzinom. Seit mehr als 30 Jahren wurde – lange Jahre erfolglos – nach einer Therapie für mutiertes KRAS beim Pankreaskarzinom gesucht (KRAS ist eine Untergruppe der RAS-Proteine; Anm. d. Red.). KRAS ist ein wichtiger Treiber der Entstehung und Propagation (Ausbreitung; Anm. d. Red.) von Pankreaskarzinomen. Die Daten sind daher von sehr hoher Relevanz für Menschen mit Pankreaskarzinom.“

„Das Studiendesign ist angemessen und durchaus mutig, da eine gezielt wirkende Therapie – ein pan-RAS-Inhibitor (multiselektiver RAS-Inhibitor, der bei allen Formen des RAS-Onkogens wirkt; Anm. d. Red.) als Monotherapie – mit einer Chemotherapie verglichen wird. Und das in einer Situation, in der wir bislang vergleichsweise geringe Verbesserungen im Überleben durch eine Chemotherapie gesehen haben: nämlich der Zweitlinienbehandlung nach Vorbehandlung mit Chemotherapie.“

„Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind absolut überzeugend – die Studie zeigt fast eine Verdopplung des medianen Überlebens im Vergleich zur Chemotherapie, die hier sehr ähnlich wirkt wie in vergleichbaren Studien. Mit 13,2 Monaten medianem Überleben im RAS-Inhibitor-Arm ist das Überleben übrigens auch länger als das, was wir bisher in der Erstlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms gesehen haben: Hier wurden in Studien bestenfalls 11,1 Monate erreicht. Das ist zwar ein Vergleich zwischen Studien, der immer mit Vorsicht zu sehen ist, aber für die Zweitlinientherapie überzeugen die Daten auf jeden Fall. Die Therapie mit dem RAS-Inhibitor war insgesamt gut verträglich, es traten keine Grad IV-Nebenwirkungen (lebensbedrohliche Nebenwirkungen; Anm. d. Red.) auf.“

„Nach der Vollpublikation der Daten wird dieses Therapiekonzept sicher in alle nationalen und internationalen Leitlinien aufgenommen. Ich bin mir auch sicher, dass es eine Zulassung für das Medikament geben wird.“

„Das Problem ist, wie wir jetzt mit unseren Patienten kommunizieren. Die Daten sind in der Welt, das Medikament ist aber zumindest in Deutschland aktuell nicht verfügbar. Ein Compassionate-Use-Programm ist für die Vereinigten Staaten von Amerika geplant. Wir hoffen, dass dies auch zeitnah in Europa umgesetzt wird, um die Zeit bis zur Zulassung zu überbrücken.“

„RAS-Mutationen gibt es natürlich nicht nur beim Pankreaskarzinom, sondern in vielen anderen Tumorentitäten. Etwa die Hälfte der kolorektalen Karzinome (Dickdarmtumoren; Anm. d. Red.) hat RAS-Mutationen. Allerdings müssen weitere Studien zeigen, ob in den anderen Tumorentitäten das Konzept RAS-Inhibition ähnlich erfolgreich ist wie beim Pankreaskarzinom.“

„Aus meiner Sicht ist das eine der wichtigsten klinischen Entwicklungen beim metastasierten Pankreaskarzinom seit vielen Jahren. Der Grund ist, dass RAS- beziehungsweise KRAS-Mutationen beim duktalen Pankreaskarzinom (PDAC) keine seltene molekulare Untergruppe darstellen, sondern den zentralen Treiber der Erkrankung bilden: Mehr als 90 Prozent der PDACs tragen aktivierende KRAS-Mutationen. Ein großer Teil davon betrifft Codon 12. Damit adressiert Daraxonrasib erstmals eine Zielstruktur, die für die Mehrheit der Patientinnen und Patienten mit Pankreaskarzinom hochrelevant ist – nicht nur für eine kleine Untergruppe. Biologisch ist der Ansatz deshalb so überzeugend, weil er nicht nur ein einzelnes KRAS-Allel, sondern den aktiven RAS(ON)-Zustand mehrerer RAS-Varianten und Mutationen hemmt, also sehr nahe am zentralen onkogenen Schalter des Tumors ansetzt.“

„Das Studiendesign ist grundsätzlich sehr stark: Es handelt sich um eine internationale randomisierte Phase-III-Studie mit 500 Patientinnen und Patienten, einem klinisch relevanten Vergleich der neuen Therapie gegen ärztlich gewählte Standardchemotherapie und den harten Endpunkten Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben.“

„Die Ergebnisse sind außergewöhnlich: Das mediane Gesamtüberleben wurde in der RAS-Kodon-G12-Muations-Population von 6,6 auf 13,2 Monate verdoppelt, und auch das progressionsfreie Überleben war mit 7,3 gegenüber 3,5 Monaten deutlich verbessert. Wichtig ist zudem, dass nicht nur das Überleben, sondern auch patientenberichtete Endpunkte wie Schmerz und Lebensqualität günstiger waren. Die Nebenwirkungen sind relevant – vor allem Hautausschlag, Diarrhö und Stomatitis –, erscheinen aber im Vergleich zur Chemotherapie insgesamt handhabbar. Bemerkenswert ist insbesondere die deutlich niedrigere Rate therapiebedingter Abbrüche unter Daraxonrasib.“

„Die wichtigsten Schwachpunkte sind das offene Studiendesign, die noch relativ kurze Nachbeobachtungszeit der Interimsanalyse und die Tatsache, dass im Chemotherapiearm deutlich mehr Patientinnen und Patienten nach Randomisierung gar nicht erst behandelt wurden. Das kann bestimmte patientenberichtete Endpunkte und Behandlungsabbrüche beeinflussen. Für das Gesamtüberleben ist der Effekt aber so groß, dass diese methodischen Einschränkungen die klinische Relevanz aus meiner Sicht nicht grundsätzlich infrage stellen. Vorsichtig wäre ich bei Untergruppen ohne RAS-G12-Mutation, weil diese sehr klein waren und die Ergebnisse dort nur deskriptiv interpretiert werden sollten.“

„Wenn die Daten von den Zulassungsbehörden bestätigt werden, erwarte ich, dass Daraxonrasib sehr rasch zu einer neuen Standardoption in der Zweitlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms wird – insbesondere bei Patientinnen und Patienten mit RAS-G12-mutierten Tumoren.“

„In den Vereinigten Staaten von Amerika hat die FDA bereits eine sogenannte ‚safe to proceed‘-Genehmigung erteilt, die Revolution Medicines die Initiierung eines Expanded Access Treatment Protocols ermöglicht. Damit kann Daraxonrasib noch vor einer formalen Zulassung ausgewählten Patientinnen und Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem PDAC in einem kontrollierten und überwachten Rahmen zugänglich gemacht werden. Daraxonrasib hatte zuvor bereits den Breakthrough-Therapy- und Orphan-Drug-Status der FDA erhalten. Das ist noch keine reguläre Zulassung – zeigt aber, dass die Behörde den hohen medizinischen Bedarf und die Bedeutung der Daten anerkennt.“

„Für die Leitlinien dürfte entscheidend sein, ob und wie schnell eine formale Zulassung in den Vereinigten Staaten von Amerika und Europa erfolgt; danach wäre eine Aufnahme als bevorzugte Zweitlinienoption höchstwahrscheinlich.“

„Daraxonrasib ist potenziell auch für andere RAS-getriebene Tumorarten relevant, vor allem für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, kolorektale Karzinome oder andere solide Tumoren mit RAS-Abhängigkeit. Der Grund ist der breite Wirkmechanismus: Daraxonrasib hemmt den aktiven RAS(ON)-Zustand verschiedener RAS-Varianten und ist deshalb konzeptionell nicht auf eine einzelne KRAS-Mutation beschränkt. Allerdings darf man die Daten aus dem Pankreaskarzinom nicht automatisch auf andere Tumorarten übertragen. Denn Resistenzmechanismen, Feedback-Signale und Kombinationstherapien sind je nach Tumorart sehr unterschiedlich. Deshalb werden weitere tumorspezifische Studien entscheidend sein. Laufende Phase-III-Programme prüfen Daraxonrasib bereits bei weiteren Indikationen – unter anderem beim RAS-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs.“

„Diese Studie stellt einen Paradigmenwechsel für das Pankreaskarzinom dar. Zum ersten Mal sehen wir in einer großen randomisierten Phase-III-Studie, dass die direkte pharmakologische Hemmung von RAS bei vorbehandeltem metastasiertem PDAC einen sehr deutlichen Überlebensvorteil gegenüber Chemotherapie bringt. Besonders relevant ist, dass der Angriffspunkt – die RAS-Aktivierung – nicht selten ist, sondern die Mehrzahl der Patientinnen und Patienten betrifft. Somit ist es zum ersten Mal möglich, eine breite Patientenpopulation mit einer rationalen, molekular zielgerichteten Therapie anstatt einer Chemotherapie zu behandeln. Entscheidend wird nun sein, die Zulassung zügig voranzubringen, prädiktive Biomarker zu definieren und rationale Kombinationstherapien zu entwickeln, um Resistenzentwicklung – die ein großes Problem darstellt – zu verhindern oder hinauszuzögern.“

„Die RASolute-302-Studie ist als ein ‚revolutionärer‘ Durchbruch für Patienten mit Pankreaskarzinom (PDAC) einzustufen. Das neue Medikament Daraxonrasib ist ein intelligent gestalteter zielgerichteter Inhibitor des Krebsmotor-Proteins RAS, welches in über 90 Prozent der PDAC-Fälle mutiert ist und dadurch Tumorentstehung und -progression antreibt.“

„In dieser Phase-III-Studie wurden Patienten mit metastasiertem, finalem Stadium IV PDAC mit Voranschreiten der Erkrankung unter Vorbehandlung mit standardmäßiger Kombinations-Chemotherapie zufallsmäßig einer Weiterbehandlung mit Daraxonrasib oder einem Wechsel auf eine Zweitlinien-Chemotherapie zugeteilt. In einer ersten Interimsanalyse zeigt sich nun, dass nicht nur die Zeit zum erneuten Voranschreiten der Erkrankung – sondern auch das Gesamtüberleben mit Daraxonrasib von circa 6,5 auf 13 Monate verdoppelt ist. Das ist ein enormer Fortschritt, begleitet wird dieser von niedrigeren Raten an schwerwiegenden Nebenwirkungen, einer längerfristigen Möglichkeit der Therapiefortführung und einer längerfristigen Stabilisierung des Allgemeinbefindens der Patienten unter Daraxonrasib im Vergleich zur Chemotherapie.“

„RASolute 302 eröffnet somit erstmals eine breit zugängliche, gut verträgliche molekular zielgerichtete Therapieform für Patienten mit PDAC. Daraxonrasib wird meiner Einschätzung nach zudem zur Vorbehandlung lokal fortgeschrittener Tumoren vor chirurgischer Resektion und insbesondere für gebrechlichere, ältere PDAC-Patienten als relativ verträgliche Therapieoption eine wichtige Rolle einnehmen.“

„Resistenzentwicklung und Entwicklung sinnvoller Kombinations-Therapien sind Herausforderungen für die unmittelbare Zukunft.“