Antikörper erhält Muskelmasse beim Abnehmen mit Tirzepatid

„Die Studie ist in meinen Augen solide designt. Sie hat eine ähnliche Ausrichtung wie vergleichbare Pharmastudien, die die Kombination von GLP-1-basierten Medikamenten und ActRIIB-hemmenden Antikörpern (Antikörper wie Bimagrumab, der an die Activin-Rezeptoren Typ II bindet und dessen Funktion hemmt; Anm. d. Red.) zum Erhalt von Muskelmasse und zur Optimierung der Körperkomposition in übergewichtigen oder adipösen PatientInnen testen. Es ist allerdings interessant, dass die Studie primär in relativ jungen Patienten (im Schnitt 43 bis 44 Jahre) und fast ausschließlich in Frauen (über 80 Prozent) durchgeführt wurde. Entsprechend halten sich die Implikationen für ältere PatientInnen und Männer in Grenzen.“

„Aktuell deutet die überwiegende Mehrheit der Daten darauf hin, dass der Rückgang an Magermasse mit Inkretinmimetika primär eine Funktion des Gewichtsverlusts ist. Die meisten Studien unterstützen die Annahme, dass der Anteil von verlorener Magermasse zu reduziertem Fett vergleichbar zu simpler Kalorienrestriktion ohne Medikation ist. Hier liegt man – wie auch in dem Kontroll-Arm dieser Studie – bei etwa 25 bis 35 Prozent Magermasse zu 65 bis 75 Prozent Fettmasse. Wichtig ist allerdings zu betonen, dass Magermasse nicht gleichbedeutend mit Muskelmasse oder gar Muskelfunktion ist.“

„Unsere eigenen Daten in Mäusen und PatientInnen haben jedoch gezeigt, dass auch wenn man explizit nach Muskelmasse und -funktion schaut, Inkretine keinen disproportional negativen Effekt haben [1]. Im Gegenteil: Mit GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1RA) behandelte Mäuse zeigen eine starke Verbesserung der Laufleistung verglichen mit adipösen Tieren. Die Beinstreckerkraft in PatientInnen war innerhalb von zwölf Wochen quasi unverändert, obwohl die PatientInnen signifikant an Gewicht verloren hatten. Ergebnisse aus Umfragen von deutlich umfangreicheren Studien unterstützen eine verbesserte Mobilität in mit Inkretinen behandelten PatientInnen, konkrete Messungen der Muskelfunktion wurden bisher jedoch leider kaum unternommen. Zu betonen ist außerdem auch hier wieder, dass so gut wie alle Daten in der Literatur – inklusive unserer eigenen Ergebnisse – in relativ jungen Tieren oder PatientInnen generiert wurden. Die Wirkung auf die Muskulatur in älteren Patientengruppen über 70 Jahren ist aktuell weitestgehend ungeklärt, und die Sorge besteht nach wie vor, dass Gewichtsverlust allgemein (unabhängig ob Inkretin-induziert oder Lifestyle-basiert) den altersassoziierten Muskelschwund (Sarkopenie) beschleunigen könnte [2].“

„Durch den gesteigerten Erhalt von Magermasse bei gleichem Gewichtsverlust erhöht sich bei Kombinationstherapien mit den Inhibitoren die Gesamtmenge an verlorenem Körperfett in PatientInnen. Das stellt im Sinne der Behandlung von Adipositas eine deutliche Verbesserung dar. Deswegen würde ich diesen Kombinationen gute Chancen auf Zulassung durch die US-Behörde für Lebens- und Arzneimittel (FDA) im Rahmen der Indikation Adipositas einräumen. Prinzipiell sollte die größere Reduktion des Körperfetts auch mit einer Verbesserung kardiometabolischer Parameter und Marker einhergehen. Ob das allerdings tatsächlich auch der Fall sein wird, ist aktuell noch völlig unklar. Denn Inhibitoren wie beispielsweise Bimagrumab oder Apitegromab gehen mit ihrem eigenen Nebenwirkungs-Profil einher. Auch, ob die bewahrte Magermasse nach einem Beenden der Kombinationstherapie erhalten bleibt oder doch noch abnimmt, wenn man zu einer Monotherapie zurückkehrt, ist aktuell ungeklärt.“

„Kombinationstherapien wie in der aktuellen Studie oder kürzlich mit sehr ähnlichen Ergebnissen – im Rahmen des BELIEVE-Trials publiziert [II] beziehungsweise im Rahmen des COURAGE-Trials via Pressemitteilung bekannt gegeben [3] – haben gezeigt: Eine ActRIIB-Inhibition stellt eine effektive Methode dar, den Rückgang an Magermasse während des Gewichtsverlusts zu minimieren. Der Anteil von Magermasse zu Fettmasse kann dabei im Vergleich zu Monotherapien mehr als halbiert werden: Apitegromab in Kombination mit Tirzepatid hat in dieser Studie ein Verhältnis von etwa 15 Prozent Magermasse zu 85 Prozent Fett gezeigt, während Bimagrumab in Kombination mit Semaglutid in der höchsten Dosis sogar bei 8 zu 92 Prozent lag. Beide Kombinationen sind also sehr effektiv darin, Magermasse zu bewahren und den Fettverlust zu maximieren, da der Gesamtgewichtsverlust der PatientInnen vergleichbar zur Monotherapie bleibt.“

„Perspektivisch könnten davon insbesondere Leute profitieren, die an einer klinisch diagnostizierbaren Adipositas leiden, gleichzeitig jedoch auch eine auffällig niedrige Muskelmasse und Muskelfunktion haben – eine sogenannte sarkopene Adipositas. Wie zuvor erwähnt, ist Magermasse jedoch nicht gleichbedeutend mit Muskelmasse und -funktion. Bisherige Studien sind uns direkte Messungen von beidem bisher weitestgehend schuldig geblieben. Der BELIEVE-Trial hat die Handgriffkraft gemessen, konnte dabei jedoch keine nennenswerten Vorteile der Kombinationstherapie feststellen. In der Tat war auch im BELIEVE-Trial – ähnlich wie in unseren Beobachtungen – die Kraft der PatientInnen auf GLP-1RA-Monotherapie nicht messbar negativ beeinflusst.“

„In der aktuellen Studie haben die Autoren zusätzlich zur Griffkraft ebenfalls die ‚Sit-to-Stand‘-Leistung von PatientInnen gemessen. Das stellt eine wichtige und lobenswerte Erweiterung dar. Die Ergebnisse sind unter ‚Extended Data‘ zu finden, deuten allerdings ebenfalls nicht auf einen nennenswerten Vorteil durch die Kombinationstherapie hin. Es ist aktuell unklar, ob die bewahrte Magermasse durch Kombinationstherapie also tatsächlich in einer verbesserten Funktion und Mobilität von PatientInnen resultiert und etwaige, zusätzliche Nebeneffekte rechtfertigt – oder ob sie primär nur eine optisch-ästhetische Komponente hat.“

„In der Abwesenheit von messbaren funktionalen Benefits würde ich die größte Chance für Apitegromab momentan weiterhin als Zusatztherapie für Inkretinmimetika sehen. Bei anderen Indikationen, welche sich um Muskelmasse und -funktion drehen, wie beispielsweise Sarkopenie (mit fortschreitendem Alter zunehmender Abbau von Muskelmasse und Muskelkraft; Anm. d. Red.), Kachexie (krankhafte, sehr starke Abmagerung; Anm. d. Red.) oder neuromuskulären Erkrankungen, bin ich etwas skeptischer. Wobei ScholarRock, die Firma welche Apitegromab entwickelt, auch interessante Ergebnisse im Zusammenhang mit Spinal Muscular Atrophy (SMA) berichtet hat, wenn Apitegromab mit der Gentherapie Nusinersen kombiniert wurde [4].“

„Die Studie von Pratley et al. ist eine randomisierte, kontrollierte, doppelt-verblindete Studie und hat damit den höchsten Qualitätsstandard, um zwei medizinische Behandlungen miteinander zu vergleichen. Wie bei Phase-II-Studien üblich waren die Ein- und Ausschlusskriterien streng und es wurden nur relativ gesunde Patient:innen mit Übergewicht oder Adipositas ab einem Body Mass Index von 27 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m²) eingeschlossen. Die Aussagen der Studie treffen also dann auch nur für diese Patient:innen-Gruppe zu, und beispielsweise nicht für Patient:innen mit Diabetes oder schon schwereren kardiovaskulären Bergleiterkrankungen der Adipositas. Das Hauptoutcome, der Effekt des Medikamentes auf die Muskulatur, wurde mit DEXA-Scan (Verfahren mit Röntgenstrahlen, um die Knochendichte zu messen; Anm. d. Red.) gemessen, es wurden aber auch funktionelle Parameter wie die Muskelkraft mitgemessen. Das ist wichtig, um zu zeigen, dass höhere Werte im DEXA-Scan durch das Medikament tatsächlich auch eine bessere muskuläre Funktion für die Patient:innen bedeuten.“

„Die Abnahme der Muskelmasse unter Therapie mit Inkretinmimetika ist eines der Hauptprobleme, das durch die Medikamentenklasse erzeugt wird. Die Autor:innen der Studie geben den Verlust der Lean Body Mass (Magermasse; Anm. d. Red.) unter Inkretinmimetika mit 25 bis 40 Prozent an, dies entspricht dem Stand der aktuellen Forschung. Das ist insbesondere aufgrund der hohen Abbruchrate bei Therapie mit Inkretinmimetika relevant, die laut neusten Real-World-Daten innerhalb des ersten Jahres schon bei circa 50 Prozent liegt, und dem darauffolgenden Rebound mit Gewichts-Wiederzunahme. Das wieder zugenommene Gewicht ist dann allerdings Fettgewebe und der Patient oder die Patientin liegt dann eine Weile nach Therapieabbruch wieder bei dem gleichen Körpergewicht, jetzt allerdings mit weniger Muskelmasse. Der sinnvollste Therapieansatz, um Gewicht ohne Muskelmasse zu verlieren, ist weiterhin die konservative multimodale Therapie: ein Programm aus Ernährungstherapie mit ausreichend Proteinzufuhr, Sport und Verhaltenstherapie.“

„Wenn sich das Medikament in weiteren Studien über einen längeren Zeitraum – und das ist ganz wichtig, auch bei Patient:innen mit den häufigsten Adipositas-Folgeerkrankungen wie Diabetes und Herz-Kreislauferkrankungen – als sicher und effektiv erweist, wäre es für alle Personen eine gute therapeutische Option, die eine Tirzepatid-Therapie nicht wie empfohlen mit einer Sport- und Ernährungstherapie kombinieren können. Allerdings ist es nach Abschluss einer Phase-II-Studie noch ein langer Weg, in einer großen Phase-III-Studie zu zeigen, dass das Medikament auch langfristig zu besseren Outcomes als eine Tirzepatid-Monotherapie führt. Hier wird man sich natürlich das kardiovaskuläre Outcome, aber auch die Muskelfunktion als Outcome anschauen.“

„Neue Daten der EMBRAZE-Studie zeigen erstmalig, dass eine Therapie mit Apitegromab, einem selektiven Antikörper gegen Myostatin-Vorläufermoleküle, während einer Gewichtsreduktion mit Tirzepatid, den Verlust von fettfreier Körpermasse – im Wesentlichen Muskelmasse – um etwa die Hälfte reduzieren kann. Dies stellt einen wichtigen Schritt zur Erhaltung der Muskelmasse während medikamentös-induzierter Gewichtsreduktion dar. Die Nebenwirkungen scheinen vergleichbar zur alleinigen Therapie mit Tirzepatid zu sein, jedoch bleibt dies insbesondere in Hinblick auf Fatigue und Kopfschmerzen in größeren Studien zu bestätigen. Unklar bleibt jedoch, ob Teilnehmende in der Apitegromab-Gruppe körperlich aktiver waren als in der Placebo-Gruppe. Größere und vor allem längere Studien müssen den Haupteffekt, das Nebenwirkungsprofil, die Langzeitwirkungen sowie potentielle Geschlechtsunterschiede genauer untersuchen. Darüber hinaus bleibt abzuwarten, ob PatientInnen mit metabolischen Erkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 2 ähnlich gut von der Therapie profitieren.“

„Es handelt sich um eine doppelt-verblindete Placebo-kontrollierte Studie mit klar definiertem primärem Endpunkt. Die Erhebung der fettfreien Masse mittels DEXA-Scan gehört zur Goldstandard-Methode zur Erhebung der Körperzusammensetzung. Leider wurden in den Gruppen keine Daten zur körperlichen Aktivität und zum Muskeltraining erfasst, sodass ein unausgewogener Anteil and sportlicher Aktivität die Ergebnisse potentiell beeinflusst haben können. Zudem sind durch die kurze Interventionsdauer keine Rückschlüsse über die Langzeitwirkungen zu ziehen. Durch den hohen Anteil an Frauen sind keine Effekte durch Geschlechtsunterschiede untersuchbar.“

„Aus dem SURMOUNT-Trial ist bekannt, dass circa 25 Prozent des Gewichtsverlustes durch den Wegfall der fettfreien Körpermasse erklärt sind. In der Literatur wird von einem Anteil von 25 bis 30 Prozent ausgegangen. Auch in der aktuellen Studie lag der Anteil bei etwa 30 Prozent in der Placebo-Gruppe.“

„Der Erhalt der Muskelmasse stellt insbesondere im Hinblick auf einen Langzeiterhalt des Gewichtsverlustes einen möglichen Mehrwert dar, wobei dieser in der aktuellen Studie nicht untersucht wurde. Zudem könnte sich die erhaltene Muskelmasse positiv auf den Glukosestoffwechsel auswirken.“

„Insbesondere PatientInnen mit schweren Begleiterkrankungen, für die eine zusätzliche sportliche Betätigung kaum möglich ist, könnten von dieser Therapie profitieren. Die aktuellen Effekte des Muskelmassenerhalts wurden in einem Kollektiv mit einer großen Mehrheit an Frauen gezeigt. Somit kann der Primäreffekt aktuell auch vordergründig auf Frauen bezogen werden. Ob es geschlechtsspezifische Unterschiede gibt, muss in weiteren Studien untersucht werden.“