Ansatz für breit wirksames Gegengift bei Schlangenbissen

„Bei bisherigen Ansätzen für Antivenome wurden rekombinante Antikörper (Antikörper, der mit gentechnischen Methoden erzeugt wurde; Anm. d. Red.) meist gegen einzelne Toxine einzelner Spezies entwickelt [1] [2]. Es gab aber auch vereinzelnd Projekte, bei denen Antikörper das gleiche Toxin mehrerer Spezies neutralisieren konnten [3]. Um einen Schutz gegen mehrere Toxine mehrerer Spezies zu erreichen, müssten verschiedene Antikörper in einer sogenannten oligoklonalen Mischung (Mix aus monoklonalen Antikörpern; Anm. d. Red.) zusammengemischt werden. So ein Ansatz ist aber sehr teuer, da für jeden Antikörper einzelne Produktionsprozesse entwickelt werden müssen. Um dieses Problem zu adressieren, wurde schon die kombinierte Produktion von Antikörpern gegen Schlangentoxine versucht [4].“

„Das Problem, dass man zahlreiche Antikörper gegen unterschiedliche Toxine – ein Venom enthält ein Gemisch aus Neuro- und Dendrotoxinen – mehrerer Arten entwickeln muss, wird hier elegant durch die Mischung (Cocktail) von nur zwei Antikörpern – LNX-D09 und SNX-B03 – und den Phospholipase-Inhibitor gegen die drei wichtigsten Toxin-Gruppen LNX, SNX und PLA2 gelöst. Mit diesem Ansatz sollen auch die klassischen Tierseren ersetzt werden, die bisher gegen Schlangentoxine eingesetzt werden, denn Seren aus Tieren können starke Nebenwirkungen haben und zum Beispiel zur Serumkrankheit führen. Mit dem in der Studie vorgestellten Cocktail aus diesen zwei Antikörpern und dem Enzym-Inhibitor besteht eine große Chance, Tierseren, die zahlreiche Nebenwirkungen haben, mit einem gentechnisch hergestellten Produkt zu ersetzen.“

„Um diese Antikörper zu generieren, wurden Immunzellen (B-Zellen) von einem Spender isoliert, der sich in der Vergangenheit freiwillig über 18 Jahre von verschiedenen Schlagen beißen und Venom injizieren lassen hat. Aus diesen Immunzellen wurden die Antikörpergene isoliert und mittels Antikörperphagendisplay, Antikörperfragmente im Reagenzglas schrittweise angereichert, die die LNX- beziehungsweise SNX-Toxine vieler Spezies erkennen.“

„Die besten Antikörper gegen LNX und SNX sind stark vom Immunsystem des Spenders an die Palette von Schlangengiften über Jahre angepasst worden. Diese Antikörper wurden anschließend allein oder in Kombination mit dem Enzym-Inhibitor in Tierversuchen getestet. Hier wurde nach Injektion einer tödlichen Dosis des Venoms analysiert, wie gut die Mäuse nach Gabe des Therapeutikums überleben. Die Antikörper binden an konservierte Abschnitte der Toxine, die an die Rezeptoren auf den Zielzellen binden. Somit blockieren sie die Bindung der Toxine an die menschlichen Zellen. Ähnlich funktioniert beispielsweise der Antikörper COR-101 gegen das Spikeprotein von SARS-CoV-2, den wir in unserem Labor hergestellt haben. Durch ihn wird die Bindung der Viren an menschliche Lungenzellen blockiert [5].“

„Ohne diesen sehr besonderen Spender Timothy Friede wäre die Entwicklung des Antivenoms nur schwer möglich gewesen. Das Immunsystem dieses Menschen hat über viele Jahre immer weiter verbesserte Antikörper generiert, die mit den Toxinen vielen Schlangenarten reagieren.“

„Der Spender ist für die weitere Entwicklung nicht nötig. Da bei den mittels Phagendisplay gewonnen Antikörper auch die Antikörpergene – also die Baupläne – isoliert wurden, können diese Antikörper jetzt in Zellkulturen im Labor produziert werden.“

„In den nächsten Schritten sollte der Cocktail auch an größeren Tieren getestet werden, da sich die Toxizität der einzelnen Schlangengifte bei größeren Säugetieren und Mäusen unterscheiden kann. Für eine klinische Untersuchung müssen die Antikörper weiter untersucht werden, beispielsweise auf die Formulierung der Wirkstoffe. Außerdem muss getestet werden, ob das potenzielle Medikament auch sicher ist. Hierzu muss nachgewiesen werden, dass die Antikörper und das Enzym nicht an menschliche Gewebe binden und in Tierstudien muss gezeigt werden, dass dieses potenzielle Medikament nicht toxisch ist.“

„Die größte Herausforderung bei der Entwicklung von Therapeutika gegen ‚vernachlässigte Krankheiten‘, wie zum Beispiel Vergiftungen durch Schlangenbisse, ist nicht wissenschaftlicher, sondern ökonomischer Natur. Überspitzt ausgedrückt: Krebs, Autoimmunkrankheiten und Haarausfall sind wirtschaftlich lukrativ. Ist aber auch ein Medikament gegen Schlangenbisse wirtschaftlich tragbar? Ich wünsche Glanville und Friede, dass es ihnen gelingt, dieses Medikament weiterzuentwickeln, um mehr als 100.000 Menschen jährlich zu helfen.“

„In unserer Arbeit haben wir auch Phagendisplay-Bibliotheken aus menschlichen Spendern konstruiert, zum Beispiel bei Corona [5] oder Diphtherie-Toxin [6] und aktuell in einem West-Nil-Virus Projekt. Hierbei handelt es sich um Spender, die eine natürliche Infektion mit SARS-CoV-2 oder dem West-Nil-Virus durchgemacht oder eine reguläre Auffrischungsimpfung wie bei Diphtherie bekommen haben. Nur geringe Mengen an Blut (10 bis 20 Milliliter) werden vom Spender benötigt – weniger als bei einer normalen Blutspende. Bei diesen freiwilligen Spenden gibt es keine gesundheitlichen und ethischen Bedenken.“

„Der Fall von Timothy Friede ist jedoch besonders, da sich eine Person freiwillig gesundheitlichen Risiken durch Schlangenbisse und Venom-Injektionen ausgesetzt hat. Er hat auch die Firma CentiVax mit dem Ziel gegründet, ein universelles Medikament gegen die Folgen von Schlangenbisse zu entwickeln. Sein Enthusiasmus und Mut sind bemerkenswert.“

„Es handelt sich insgesamt um eine solide Arbeit, ich sehe keine großen Bedenken. Soweit ich weiß, hat Tim Friede die Immunisierung selbst begonnen und nicht im Rahmen der vorliegenden Studie durchgeführt. Wenn die Absicht bestehen würde, Tim Friede und/oder andere Personen weiter zu immunisieren, gibt es ein offensichtliches ethisches Problem. Eine Befürchtung könnte sein, dass dies andere Menschen dazu inspiriert, ,im Namen der Wissenschaft‘ ähnliche Dinge zu tun, was zu unethischen Praktiken führen könnte.“

„Die am Ende des Hauptartikels erwähnten Einschränkungen der Studie sind vielleicht der schwächste Punkt der Arbeit. Es scheint, als seien alle In-vivo-Experimente so konzipiert worden, dass die Antikörper sehr leicht ,den Ausschlag zwischen Tod und Überleben geben‘ können. Dies lässt sich an den sehr langen Überlebenszeiten von Mäusen erkennen, denen nur Gift injiziert wurde – normalerweise töten angemessene Dosen dieser Gifte Mäuse innerhalb von 5 bis 15 Minuten, nicht innerhalb weniger Stunden. All dies wird natürlich in den ,Limitationen dieser Studie‘ anerkannt, aber der Gesamteindruck nach der Lektüre der Arbeit ist, dass diese Einschränkungen vielleicht etwas zu leicht genommen werden – dies kann auch meine subjektive Interpretation des Textes sein.“

„Die Arbeit ist ein großartiger ,Proof of Principle‘. Das heißt allerdings, das vorgestellte Antivenom ist noch weit von einem klinisch einsetzbaren Produkt entfernt, da die hier vorgesellte Abdeckung der Arten irrelevant ist. Während viele Elapidae-Gifte (Giftnatter-Gifte; Anm. d. Red.) neutralisiert werden, gibt es andere Elapidae-Gifte in denselben Regionen, die nicht neutralisiert werden. Man hat einfach diejenigen ausgewählt, die funktionieren. Die Arbeit ist dennoch großartig, allerdings sollten aus der Studie nicht möglichen Übertreibungen über ein ,universelles Gegengift, das kurz vor der Markteinführung steht‘ resultieren. Außerdem bin ich generell der Meinung, dass die Idee eines ,universellen Gegengifts‘ an Relevanz verliert, wenn man sich anderen Toxin-Familien zuwendet. Regional breit wirksame Gegengifte wären jedoch sinnvoll.“

„Die nächsten Hürden – einschließlich der Suche nach besseren/mehr Antikörpern – bestehen darin, eine Herstellungsstrategie zu entwickeln, mit der ein ausreichend kostengünstiges Gegengift bereitgestellt werden kann. Außerdem sind die anderen Toxin-Familien, die neutralisiert werden müssen, nicht so einfache Ziele wie SNTxs und LNTxs, sodass es kein Kinderspiel ist, einfach die beschriebenen Arbeiten zu wiederholen, was meine Gruppe schmerzlich erfahren musste [7].“

„Die Studie befasst sich nur mit der Letalität, aber es gibt viele andere Morbiditäten im Zusammenhang mit Schlangenbissen, die ein gutes Antivenin bekämpfen muss, darunter Dermonekrose (Absterben von Hautzellen; Anm. d. Red.), lokale Gewebeschäden, Gerinnungsstörungen und einfach Schmerzen. Es muss noch mehr getan werden, damit das Gegengift zu einem echten Produkt wird [8].“

„Die Studie ist ein hervorragender Beweis für das Prinzip, wie man breit neutralisierende monoklonale Antikörper gegen Schlangengifte entdecken kann und ein rekombinantes Antivenom auf der Basis von Antitoxin-Cocktails entwickelt. Dies ist in der Tat ein nächster Schritt im Vergleich zu den Arbeiten meiner Gruppe [9] und der Gruppe von Joseph Jardine [3]. Es wird interessant sein, zu sehen, ob die Firma Centivax seine Bemühungen fortsetzen wird – und Investoren findet –, um rekombinante Antivenome weiterzuentwickeln und diese eines Tages in der klinischen Praxis zu testen.“

„Bei den Studienergebnissen handelt es sich grundsätzlich um einen sehr spannenden Ansatz, weil alle bisher kommerziell verfügbaren Gegengifte aus Tieren hergestellt werden und dieses hier nun von einem menschlichen Spender stammt. Normalerweise werden Tieren Gifte verabreicht, und dann werden die Antikörper aus den Tieren gewonnen. Es ist hierbei allerdings auch schon möglich, Antivenine herzustellen, die gegen Gifte verschiedener Schlangen wirksam sind.“

„Das Besondere an dieser Studie ist, dass der Spender sich über viele Jahre mit steigenden Dosen selbst immunisiert hat. Dadurch haben sich die Antikörper so optimiert, dass sie mehrere Gifte erkennen können und weniger speziell für einzelne Gifte sind. Man kann sich das ungefähr so vorstellen, dass man anhand einer Vogelfeder nicht mehr die Vogelart erkennt, sondern dass es am Ende reicht, zu wissen, dass es sich bei einer Feder um einen Vogel handelt.“

„Bei den in der Studie gewonnenen Antikörpern handelt es sich um humane Antikörper. Das ist ein deutlicher Vorteil gegenüber den aus Tieren gewonnen Antikörper, weil bei der Gabe von Tiereiweiß (Antikörper sind Eiweiße; Anm. d.Red.) schnell allergische Reaktionen entstehen können.“

„Der Bauplan der humanen Antikörper ist nun bekannt und sie können theoretisch synthetisch hergestellt werden.“

„Bei der Studie handelt es sich um eine Proof-of-Concept-Studie, die zwar sehr interessant ist, aber das Gegengiftproblem nicht löst. Die Schlangen, gegen die dieses Gift wirkt, sind aus der Familie der Giftnattern (Elapidae). Allerdings sind Vipern der Familie Viperidae weltweit vermutlich für mehr Todesfälle verantwortlich. Dazu gehören Schlangen wie die Sandrasselotter, Lanzenotter, Puffotter, malaysische Grubenotter und die in Deutschland heimische Kreuzotter – also etliche relevante Giftschlangen, die hier nicht abgedeckt werden.“

„Es ist fraglich, wie gut die Erkenntnisse auf den Menschen übertragbar sind, da sie ihre Experimente mit Mäusen durchgeführt haben. Diesen haben sie das Schlangengift entweder in den Bauch oder in den Muskel gespritzt. Das Gegengift erhielten die Mäuse dann zehn Minuten später. Es bleibt zu klären, wie wirksam das Gegengift ist, wenn die betroffene Maus es erst nach Stunden erhält. In der Regel müssen die Betroffenen ja erst einmal eine medizinische Einrichtung aufsuchen. Außerdem muss die passende Dosis für die Anwendung beim Menschen noch ermittelt werden. Diese Einschränkungen erwähnen die Autoren allerdings auch in den Limitationen. Aus diesen Gründen liegt eine mögliche Verwendung des Gegengifts noch sehr weit in der Zukunft.“

„Das große Problem bei Gegengiften sind die Kosten. Wenn ein Gegengift an vielen Orten gegen viele Schlangen funktionieren kann, dann ist das kommerziell wieder interessanter. Derzeit ist der Markt sehr fragmentiert und man kann damit kein Geld verdienen. Wenn man ein eher universelles Gift hätte, dann wäre es kommerziell interessant, weil man es breiter verkaufen könnte.“