Impfung gegen Schweinegrippe führt bei Schwangeren nicht häufiger zu Kindern mit Fehlbildungen

„Diese bisher umfangreichste Studie zum Thema bekräftigt den Eindruck vorangehender Studien, dass eine Impfung gegen die H1N1-Influenza in der Schwangerschaft das Fehlbildungsrisiko nicht erhöht. Einem guten wissenschaftlichen Stil entsprechend, fassen die Autoren dieser Studie vorsichtig zusammen, dass trotz fehlender Hinweise auf einen Gesamtanstieg der Fehlbildungen ein Risikoanstieg bei speziellen Fehlbildungen nicht völlig auszuschließen ist.“

„Das Vorgehen mit einem populationsbezogenen prospektiven Kohorten-Ansatz ist für die Fragestellung angemessen und das Vorgehen von hoher wissenschaftlicher Qualität. Die bei speziellen Fehlbildungen errechneten Unterschiede zwischen den Kindern geimpfter und nicht geimpfter Schwangeren sind bis auf einen grenzwertigen Befund bei Mundspaltbildungen deutlich von einer statistischen Signifikanz entfernt. Ergebnisse wie diese finden sich bei vielen Studien zu Arzneimitteln in der Schwangerschaft und liegen meist an den begrenzten Fallzahlen der von einer Fehlbildung betroffener Kinder sowie an anderen, bei der Adjustierung nicht berücksichtigten Faktoren. Ein weiterer Aspekt, der gegen einen kausalen Zusammenhang zwischen der Pandemrix-Impfung bis zur achten Schwangerschaftswoche und Mundspalt-Bildung spricht, ist, dass sich der Gaumen erst am Ende des ersten Trimenon (Schwangerschaftsdrittel, Anm. d. Red.) schließt.“

„Der Geschwister-Vergleich ist eine praktizierte Variante bei populationsbasierten Studien zu Auswirkungen von Medikamenten in der Schwangerschaft. Damit versucht man, familiäre genetische, psychosoziale und weitere Umweltfaktoren zu berücksichtigen, die sich hinter auffälligen Ergebnissen wie zum Beispiel Fehlbildungen als eigentliche Ursache verbergen könnten. Der Geschwister-Vergleich wird nur mit solchen Familien durchgeführt, bei denen ein Kind exponiert war (in diesem Fall gegen H1N1 geimpft) und das andere nicht. Dann wird in der Gruppe dieser ‚diskordant exponierten’ (ungleich ausgesetzten; Anm. d. Red.) Geschwisterkinder geprüft, ob die pränatal geimpften Kinder ein höheres Risiko für bestimmte Fehlbildungen haben als die nicht pränatal geimpften Geschwisterkinder. Beim Geschwistervergleich in dieser Studie ist zum Beispiel das schwach signifikante Ergebnis zur Bildung einer Mundspalte nicht mehr nachweisbar.“

„Das Ergebnis dieser Studie verwundert nicht, da es bisher weder aus Studien noch aus Einzelfallberichten ernsthafte Hinweise auf eine teratogene Wirkung (fruchtschädigende Wirkung; Anm. d. Red.) von Impfstoffen gegen die Schweinegrippe und die saisonale Influenza gab.“

„Eine Frau sollte fällige Impfungen möglichst vor einer Schwangerschaft auffrischen. Hierzu zählen insbesondere die Impfungen gegen Tetanus und Diphtherie; aber auch gegen Röteln, Masern, Mumps sollte Schutz bestehen. Auch in der Schwangerschaft können bzw. sollen bei entsprechender Notwendigkeit Totimpfstoffe, etwa gegen Tetanus und Diphtherie, aufgefrischt werden. In der Grippe-Saison wird zumindest Frauen im zweiten oder dritten Trimenon zur Grippe-Impfung geraten. Details hierzu finden sich in den Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) [1]. Es gibt bisher keinen Impfstoff, der (versehentlich) in der Schwangerschaft geimpft, zu Schäden beim Kind geführt hat.“

„Geimpft werden sollte gemäß den Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) [1]. Im Falle nicht empfohlener (Lebend-)Impfungen in einer (ungeplanten) Schwangerschaft kann ebenso wie bei Einnahme vermeintlich riskanter Medikamente das Pharmakovigilanzzentrum Embryonaltoxikologie an der Charité Berlin [2] kontaktiert werden, um das tatsächliche Risiko für den Embryo abschätzen zu lassen.“

„Eine Studie von 2015 [3] zeigt: Schwangere schätzen die Risiken, die von potenziellen Nebenwirkungen einer Impfung gegen Influenza ausgehen, als höher ein als jene Risiken, die damit verbunden sind, eine Influenza während der Schwangerschaft durchzumachen. Dabei ist es umgekehrt. Man kann hier von einer verzerrten Risikowahrnehmung sprechen. Diese Verzerrung führt zu geringerer Impfbereitschaft. Gleichzeitig war das Wissen über Influenza in der untersuchten Gruppe der Schwangeren nur mittelmäßig ausgeprägt. Daher ist es wichtig, Schwangere gut über die Risiken von Influenza und die Risiken, die mit der Impfung verbunden sind, aufzuklären und gegebenenfalls Falschinformationen auszuräumen.“

„In der Debatte über mögliche Nebenwirkungen der Impfung ist Umsicht geboten, da Menschen Nachrichten über mögliche Risiken ernster nehmen als Nachrichten, die (gegebenenfalls später) Risiken wieder entkräften.“

„Das Robert Koch-Institut schreibt zu Erkrankungsrisiken in der Schwangerschaft [4] beispielsweise: ‚Das erhöhte Komplikationsrisiko von Schwangeren hängt mit verschiedenen physiologischen und immunologischen Veränderungen zusammen, die während einer Schwangerschaft im Körper ablaufen. Diese Veränderungen können schwangere Frauen für virale Erreger wie das Influenzavirus empfänglicher machen und schwere Krankheitsverläufe begünstigen.’“

„Von der WHO wird allen Schwangeren zu jedem Zeitpunkt der Schwangerschaft eine Influenza-Impfung ausdrücklich empfohlen. Die Ständige Impfkommission (STIKO) in Deutschland empfiehlt die Impfung allen Schwangeren erst ab dem zweiten Schwangerschaftsdrittel – dies jedoch nur aus psychologischen Gründen und aus Rücksicht auf die erhöhte Abort-Rate im ersten Schwangerschaftsdrittel. Falls die Schwangere eine chronische Erkrankung hat, etwa Asthma, Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Diabetes, soll bereits im ersten Schwangerschaftsdrittel geimpft werden.“

„Das Risiko für eine schwere Influenza-Erkrankung, das heißt mit hohem Fieber, Pneumonie und Myokarditis (Lungenentzündung und Herzmuskelentzündung; Anm. d. Red.) ist in der Schwangerschaft aufgrund einer latenten Immunsuppression (Unterdrückung des Immunsystems; Anm. d. Red.) deutlich erhöht und gefährdet Mutter und Kind. Die Influenza-Impfung schützt die Schwangere selbst und – weil Antikörper über die Plazenta hinweg übertragen werden können – auch nach der Geburt das Neugeborene.“

„In der Schwangerschaft soll soviel wie nötig (Influenza!) und so wenig wie möglich geimpft werden. Grundsätzlich sind alle Totimpfungen möglich, zum Beispiel jene gegen Diphtherie, Keuchhusten und Hepatitis B, jedoch keine Lebendimpfungen, also solche gegen Masern, Mumps, Röteln, Varizellen etc. Bei versehentlich gegebenen Lebendimpfungen, zum Beispiel Röteln, gibt es bislang allerdings keine Hinweise auf Missbildungen oder ähnliches.“

„Die Häufigkeit von Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten wird in der Literatur mit 1 zu 500 bei Lebendgeburten angegeben. Die Entstehung ist so multifaktoriell, dass es höchst unwahrscheinlich ist, dass die Influenza-Impfung ursächlich daran beteiligt ist. Das belegt auch diese umfangreiche und sorgfältig durchgeführte Studie. Das bereinigte Risiko für angeborene Missbildungen nach einer Influenza-Impfung wird in dieser Studie mit 0,02 Prozent im Vergleich mit ungeimpften Schwangeren angegeben.** Ungleich höher ist das Risiko für das Ungeborene, durch die mütterliche Grippe-Erkrankung schwer geschädigt zu werden.“„Da in vielen Studien nachgewiesen wurde, dass die Influenza-Impfstoffe sicher, effektiv, gut verträglich und nebenwirkungsarm sind, ist der Nutzen einer zeitgerechten Impfung – gerade für Schwangere – sehr viel höher als das Risiko.“

** Anmerkung der Redaktion: Das heißt: Von 10 000 Kindern, deren Mutter während der Schwangerschaft nicht gegen die Schweinegrippe geimpft wurde, kamen im Durchschnitt 496 mit einer Fehlbildung zur Welt – bei 10 000 Kindern, deren Mutter in der Schwangerschaft mit Pandemrix geimpft wurde, waren es im Durchschnitt zwei Fälle mehr.

„Dies ist eine sehr aufwändige Beobachtungsstudie zur Sicherheit eines pandemischen Grippe-Impfstoffs Pandemrix in der Schwangerschaft, geleitet von Ärzten und Wissenschaftlern des Karolinska-Instituts in Stockholm. Beeindruckend ist die große Zahl an Schwangeren (137 660) und ihrer Kinder (238 571), die hier vorausschauend (prospektiv) untersucht wurden.“

„Die schwedischen Behörden hatten während der Influenza-Pandemie in 2009/10 die einmalige Impfung mit dem pandemischen Grippe-Impfstoff Pandemrix für alle Schwangeren empfohlen. Diese Studie untersucht nun die Häufigkeit angeborener Fehlbildungen bei Kindern von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Pandemrix geimpft wurden, und sie vergleicht diese mit Kindern ungeimpfter Mütter. Zusätzlich wurde ein Vergleich von Geschwisterkindern durchgeführt. Das Studiendesign war unter anderem möglich wegen der Struktur des schwedischen Gesundheitssystems, das als ‚Single Payer System’ über zentrale Impfregister verfügt.“

„Wichtig:(1) Es geht in dieser Studie also nicht um saisonale Grippe-Impfstoffe, sondern ausschließlich um den 2009/10 verwendeten pandemischen Grippeimpfstoff Pandemrix.(2) Dieses Studiendesign erlaubt keinerlei Rückschlüsse auf einen zeitlichen oder ursächlichen Zusammenhang zwischen Impfung und Fehlbildung. Es werden lediglich die Odds Ratios verglichen, d. h. die Quotenverhältnisse zwischen den beiden Gruppen.(3) Aborte und Schwangerschaftsabbrüche wurden in Schweden nicht zentral erfasst; daher wird diese Frage in dieser Studie nicht untersucht. (Zu diesem Thema gibt es eine Studie von Pasternak et al. in Dänemark, [5].)(4) Für viele angeborene Fehlbildungen, insbesondere bestimmte Formen angeborener Herzfehler und Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten sind inzwischen genetische Ursachen und Faktoren bekannt; manche Syndrome gehen auch mit mehreren dieser Fehlbildungen einher.“

„Die Studie von Ludvigsson et al. zeigt, vereinfacht gesagt, dass angeborene Fehlbildungen bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Pandemrix geimpft wurden, in etwa gleich häufig vorkamen wie bei Kindern ungeimpfter Mütter. Des Weiteren wurden mehrere Untergruppen untersucht, je nach Zeitpunkt der Impfung in der Schwangerschaft (die ersten acht Wochen, erstes Drittel, gesamte Schwangerschaftsdauer).“

„In weiteren Untergruppen wurden die häufigsten Fehlbildungen einzeln analysiert, wie z. B. angeborene Herzfehler, Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten, Neuralrohrdefekte sowie Fehlbildungen der Gliedmaßen. Auch hier zeigten sich in etwa gleiche Quotenverhältnisse zwischen den Kindern geimpfter und ungeimpfter Mütter. Dasselbe galt für den Vergleich von Geschwistern, bei denen die Mutter während der Schwangerschaft einmal geimpft war und einmal nicht. Eine Ausnahme bildeten die Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten, die bei in den ersten acht Wochen geimpften Müttern etwas häufiger zu sein schienen. Diese ‚Untergruppe einer Untergruppe’ war jedoch so klein, dass es kaum noch möglich war, statistisch belastbare Aussage zu treffen. Noch seltener waren Neuralrohrdefekte und Fehlbildungen der Gliedmaßen.“

„Die generelle Frage, ob angeborene Fehlbildungen insgesamt bei Kindern mit Pandemrix geimpfter Mütter häufiger vorkamen oder nicht, lässt sich anhand dieser Studie jedoch relativ gut beantworten.“

„Die Studie ist extrem gründlich und aufwändig. Als jemand, der weiß, wie viel Arbeit und Planung so eine umfangreiche Studie bedeutet, kann ich nur den Hut ziehen.“

„Ich gehe hier nur beispielhaft auf die methodischen Herausforderungen ein, die Studien über vergleichsweise seltene Erkrankungsbilder und Fehlbildungen mit sich bringen, wie dies z. B. bei Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten der Fall ist. Bei fast 200 000 ungeimpften Müttern wurden bei 303 (0,2 Prozent) Gaumenspaltenfehlbildungen beobachtet. Bei 40 983 Kindern geimpfter Mütter waren es 62, also ebenfalls 0,2 Prozent. Auch im Subgruppenvergleich zeigte sich die Rate von 0,2 Prozent relativ konstant. Nur bei den wenigen, nämlich 19, Teilnehmern mit Gaumenspaltenfehlbildungen, deren Mütter a) geimpft waren und b) in den ersten acht Schwangerschaftswochen geimpft wurden, lag der Prozentsatz bei 0,3. Es ist jedoch nicht unproblematisch, aus einer Zahl von 19 eine allgemeine Aussage abzuleiten. Hier befinden wir uns im Grenzbereich sehr kleiner Zahlen, wo Zufallseffekte stark ins Gewicht fallen. Statistisch erkennt man das an weiten Konfidenzintervallen (CI) hier z. B. 1,01-2,65 (ein 95% CI, das die Zahl 1 mit einschließt, würde als nicht signifikant gelten).“

„Das Konfidenzintervall ist eine Kennziffer, die den Bereich absteckt, innerhalb dessen das Ergebnis mit großer Wahrscheinlichkeit liegt. Je weiter das Konfidenzinterwall, desto ungenauer das gemessene Ergebnis. Je seltener ein ‚Outcome’, desto schwerer lassen sich gesicherte Schlussfolgerungen ziehen. Statistisch drückt sich das im Konfidenzintervall (CI) aus. Das Problem der kleinen Zahlen zeigt sich bei der Geschwisteranalyse noch deutlicher, weil hier auch die Vergleichsgruppe noch kleiner wurde, und damit die Konfidenzintervalle noch weiter.“

„Man kann die Fragen, die sich aus dieser Studie ergeben, aber durchaus zum Anlass nehmen, diese in großen internationalen Datenbanken wie z. B. dem Vaccine Averse Reporting System (VAERS) unter die Lupe zu nehmen.“

„Ein weiteres logisches Problem entsteht, wenn man in einer Studie Outcomes betrachtet, die vermutlich multifaktoriell verursacht sind, also eine Vielzahl möglicher Ursachen haben können, wie wir das zum Beispiel auch von Krebs-Krankheiten kennen. Nicht alle Einflussfaktoren können in einer Beobachtungsstudie berücksichtigt werden. Beispiel Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte: Einen einzelnen ‚Auslöser’ gibt es vermutlich nicht. Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten kommen bei vielen genetischen Missbildungssyndromen vor. Es gibt also ein genetisches Risiko. Hinzu kommen Umweltfaktoren wie Infekte, Diabetes, Nikotin, oder bestimmte Medikamente, die während der Schwangerschaft eingenommen wurden. Jeder dieser Faktoren kann theoretisch dazu führen, dass sich das Risiko für das Kind erhöht.“

„Einige der möglichen Einflussfaktoren wurden in dieser Studie dokumentiert, zum Beispiel Alter der Mutter und Nikotinkonsum. So man kann zum Beispiel sehen, dass es in der Gruppe der geimpften Mütter tendenziell etwas mehr Raucher gab als in der Gruppe der Ungeimpften. Auch waren die geimpften Mütter etwas älter, hatten häufiger Mehrlingsschwangerschaften und waren häufiger in Schweden geboren als die nichtgeimpften Mütter.“

„Diese Beispiele zeigen, wie schwierig es ist, in einer Beobachtungsstudie alle Einflussfaktoren gleichermaßen zu berücksichtigen. Dies liegt daran, dass bei Beobachtungsstudien kein Randomisieren, keine Verblindung oder Placebo-Kontrolle*** stattfindet, sondern dass die Teilnehmer selbst entscheiden ob sie sich, wie hier z. B. impfen lassen oder nicht. Für Statistiker ergibt sich dann das Problem, dass die zwei Gruppen (geimpft versus nicht geimpft) durchaus sehr unterschiedlich sein können.“

*** Anmerkung der Redaktion: Randomisiert bedeutet, dass die Versuchsteilnehmer zufällig auf die verschiedenen Untersuchungsgruppen verteilt werden. Verblindung bedeutet, dass die Probanden bzw. Ärzte nicht wissen, wer in welcher Gruppe ist. Placebo-Kontrolle bedeutet, dass es eine Kontrollgruppe gibt, deren Probanden eine Scheinbehandlung erhalten.

„Der Vorteil von Beobachtungsstudien ist jedoch, dass sie meist sehr gut die Realität im Klinikalltag widerspiegeln, besser als randomisierte Placebo-kontrollierte klinische Studien, die meist in einer selektierten, sehr gesunden Patientenpopulation stattfinden. Um auch seltene Nebenwirkungen auszuschließen, sind groß angelegte Beobachtungsstudien mit sehr hohen Patientenzahlen unverzichtbar, wie diese von Ludvigsson et al. mindestens genauso wichtig ist die systematische Impfstoffüberwachung, wie sie in Deutschland zum Beispiel das Paul-Ehrlich-Institut durchführt.“

„Mit der Geschwisteranalyse haben die Autoren den Versuch unternommen, genetische und Umweltfaktoren zumindest annäherungsweise zu berücksichtigen. Die Vorstellung ist, dass Geschwister eher einen etwas ähnlicheren genetischen Hintergrund haben als unverwandte Kinder und während der Schwangerschaft auch ähnlichen Umweltfaktoren ausgesetzt sind. Das ist natürlich nicht ganz einfach. Zum einen sind Geschwister genetisch nicht genau identisch (das wäre nur bei Zwillingsstudien der Fall), und das Verhalten der Mutter bei der ersten und der zweiten Schwangerschaft ist nicht immer dasselbe. Zum Beispiel betonen die Autoren selbst, dass die nicht exponierte Kontrollgruppe im Geschwistervergleich mehrheitlich aus den älteren Geschwistern bestand, also aus Kindern, die vor der Pandemie geboren wurden und deren Mutter deshalb nicht geimpft wurde. Wenn das ältere ungeimpfte Kind also eine seltene Fehlbildung hatte, könnte das die Impfentscheidung beim zweiten Kind durchaus beeinflusst haben.“

„Trotz der extrem guten Datenlage in dieser Studie ist die Gesamtzahl in der Geschwisteranalyse naturgemäß geringer: Hier werden insgesamt 5 597 Teilnehmer verglichen. Das bedeutet einerseits, dass man durchaus eine generelle Aussage über Fehlbildungsraten bei Pandemrix-exponierten im Vergleich zu nicht exponierten Geschwisterkindern treffen kann. Die Subgruppenanalysen für einzelne Outcomes und Phasen der Schwangerschaft sind jedoch kaum mehr zuverlässig durchführbar, was man an den sehr weiten Konfidenzintervallen erkennen kann. Dennoch ist diese Arbeit insgesamt beeindruckend und wegweisend für die Zukunft. Die Autoren haben einen sehr guten Ansatz entwickelt für weitere, größer angelegte Studien und Metaanalysen.“

„In Deutschland ist die saisonale Grippe-Impfung laut der Ständigen Impfkommissikon (STIKO) für alle gesunden Schwangeren ab dem zweiten Schwangerschaftsdrittel empfohlen [1]. Hierbei werden die üblichen saisonalen (Tot-)Impfstoffe verwendet. Frauen, bei denen aufgrund einer chronischen Grundkrankheit eine Empfehlung zur Grippe-Impfung besteht, sollten laut STIKO ohnehin jeden Herbst geimpft werden. Bei ihnen empfiehlt die STIKO die saisonale Grippe-Impfung bereits ab dem ersten Schwangerschaftsdrittel.“

„Zur Sicherheit saisonaler Grippe-Impfstoffe sammelt das Paul-Ehrlich-Institut seit Jahrzehnten umfangreiche Daten. Die Datenlage hinsichtlich saisonaler Grippe-Impfstoffe ist deshalb relativ gut [6].“

„In einigen Ländern reichen die Empfehlungen weiter als bei uns.In den USA wird die jährliche saisonale Grippe-Impfung inzwischen für alle Personen empfohlen, die älter sind als sechs Monate. Dies gilt auch für werdende Mütter in allen Phasen der Schwangerschaft.“

„Impfempfehlungen werden regelmäßig von den zuständigen nationalen Gremien herausgegeben und aktualisiert. Impfempfehlungen beruhen auf einer sorgsamen Abwägung von Risiko und Nutzen. Hierbei wird auch das Risiko des Impfens mit dem Risiko des Nicht-Impfens verglichen.“

„Schwangere haben ein deutlich erhöhtes Risiko, einen schweren Grippeverlauf zu entwickeln, der sowohl die Mutter als auch das Kind gefährden kann. Dies liegt vermutlich an der veränderten Stoffwechsellage und Körperabwehr während der Schwangerschaft.“

„Zudem gibt es derzeit noch keine Grippe-Impfstoffe, mit denen man Säuglinge in den ersten sechs Lebensmonaten schützen könnte. Auch Säuglinge können jedoch sehr krank werden, wenn sie eine Influenza-Infektion (‚echte Grippe’) haben.“

„Von der Impfung der Mutter während der Schwangerschaft erhofft man sich den positiven Effekt, auch das Baby in den ersten Lebensmonaten mit zu schützen. Dies geschieht über den Nestschutz, also Antikörper, die von der geimpften Mutter an das Kind weitergegeben werden. Zudem macht es natürlich Sinn, die Wahrscheinlichkeit so gering wie möglich zu halten, dass sich das Neugeborene in seiner unmittelbaren Umgebung ansteckt (sogenannte Cocooning-Strategie).“

„Eine weitere wichtige Frage, die uns als Wissenschaftler derzeit beschäftigt, sind die mittel- und langfristigen Risiken einer Influenza-Infektion der werdenden Mutter auf das Kind. Langzeitstudien bei Kindern und Jugendlichen benötigen viel Geduld und eine internationale Zusammenarbeit, wie das zum Beispiel auch bei Studien zur Gesundheit von Kindern HIV-infizierter Mütter vorbildhaft gelungen ist. Neue Erkenntnisse werden auch weiterhin die Abwägung von Nutzen und Risiko informieren. Deshalb ist es wichtig, dass Impfempfehlungen regelmäßig aktualisiert werden.“

„Wir Ärzte müssen noch besser beraten und uns die Zeit nehmen für einen offenen Impf-Dialog. Ich weiß, das ist schwierig im alltäglichen Termindruck, der leider beide Seiten betrifft – Ärzte und ihre Patienten. Ich denke, es wäre schon sehr viel erreicht, wenn die Empfehlungen der Ständigen Impfkommissikon (STIKO) erfolgreich umgesetzt würden. Als Kinderärztin sind mir hierbei der Schutz der Mutter und der Nestschutz für das Baby gleichermaßen wichtig.“