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15.04.2021

Mensch-Affe-Embryo bis zu zwei Wochen im Labor entwickelt

Anlass

Ein internationales Forschungsteam um den spanischen Wissenschaftler Juan Carlos Izpisua Belmonte vom renommierten Salk Institute in San Diego hat Mensch-Affe-Embryonen gezüchtet, die sich in der Petrischale mehr als zwei Wochen lang entwickelten. Bereits im Juli 2019 hatte Belmonte in spanischen Medien berichtet, dass ihm dieser Schritt in einer chinesischen Forschungskooperation gelungen sei – die Nachricht führte damals international zu Schlagzeilen (Hintergründe in diesem SMC-Angebot [I]). Die von der Wissenschafts-Community lang erwarteten wissenschaftlichen Ergebnisse und Daten veröffentlicht das Forscherteam diese Woche im Fachjournal „Cell” (siehe Primärquelle).

Um die sogenannten chimären Embryonen zu erzeugen, züchteten die Forschenden um Belmonte Embryonen von Javaner-Affen zunächst für sechs Tage und pflanzten ihnen erst dann 25 menschliche, extrem wandlungsfähige sogenannte erweiterte pluripotente Stammzellen ein ((hEPSC, human extended pluripotent stem cell, Hintergründe zu diesem Zelltyp in diesem SMC-Angebot [II]). Bei insgesamt 132 Embryonen gelang den Forschenden dieser Schritt und ein Großteil der Chimären entwickelte sich für weitere neun Tage in der Petrischale. Nach 10 Tagen entwickelten sich offenbar noch 103 der chimären Embryonen. Die Überlebensrate sank danach stark ab und am 19. Tag waren nur noch drei Chimären lebensfähig. Während der Entwicklung integrierten die menschlichen Stammzellen in verschiedene Zellschichten der Chimären und trugen zu essentiellen Entwicklungsschritten der Embryonen bei. Die Forschenden untersuchten zudem das genetische Programm einzelner Zellen der Embryonen und wie die integrierten menschlichen Zellen mit denen der Javanerembryos während der frühen Embryonalentwicklung interagierten. Die Ergebnisse verglichen sie molekular mit denen von jeweils reinen Mensch- und Affenembryonen.

Die lang erwarteten und ethisch kontrovers diskutierten Forschungsbefunde stellen für das Feld der Chimärenforschung einen erheblichen Fortschritt dar, da es zuvor nicht gelungen war, chimäre Embryonen aus Zellen von Mäusen und Menschen oder Schweinen und Menschen intakt zu halten. Die hier verwendeten Embryonen der Javaneraffen stehen dem Menschen evolutionär näher, was den Erfolg der Forschung begründen könnte. Das Ziel der Forschenden ist es durch die neuen Erkenntnisse zur Interaktion der Zellen der chimären Embryonen letztendlich den menschlichen Chimärismus bei evolutionär weiter entfernten Spezies, wie dem Schwein, zu verbessern. In diesen Mischwesen sollen dann nach den Vorstellungen der Forschenden zufolge zum Beispiel menschliche Organe zur Transplantation heranreifen oder neue regenerative Therapien erprobt werden können. Bis dahin ist es aber noch ein weiter Weg, die Chimärenforschung ist ethisch insbesondere bei Affe-Mensch Hybriden umstritten.

Übersicht

     

  • Prof. Dr. Jochen Taupitz, Geschäftsführender Direktor des Instituts für Deutsches, Europäisches und Internationales Medizinrecht, Gesundheitsrecht und Biomedizin der Universitäten Heidelberg und Mannheim, Universität Mannheim
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  • Prof. Dr. Stefan Schlatt, Direktor des Centrums für Reproduktionsmedizin und Andrologie, Universitätsklinikum Münster
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  • Prof. Dr. Hans Schöler, Leiter der Abteilung Zell- und Entwicklungsbiologie, Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin, Münster
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  • Prof. Dr. Michael Coors, Leiter des Instituts für Sozialethik am Ethikzentrum, Universität Zürich, Schweiz
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  • Prof. Dr. Rüdiger Behr, Leiter der Abteilung Degenerative Erkrankungen, Deutsches Primatenzentrum GmbH – Leibniz-Institut für Primatenforschung (DPZ), Göttingen
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Statements

Prof. Dr. Jochen Taupitz

Geschäftsführender Direktor des Instituts für Deutsches, Europäisches und Internationales Medizinrecht, Gesundheitsrecht und Biomedizin der Universitäten Heidelberg und Mannheim, Universität Mannheim
Herr Taupitz hat das Thema bereits im Juli 2019 mit einem Statement eingeschätzt [I]. Wir haben ihm die aktuelle Studie zugeschickt und gebeten, sein Statement auf Aktualität zu prüfen oder ein neues zu verfassen. Herr Taupitz hat sein Statement weiterhin als aktuell befunden und erneut freigegeben.

„Die Versuche der Chimärenbildung wären grundsätzlich auch in Deutschland erlaubt. Dennoch sind die Experimente von Belmonte kritischer zu beurteilen. Auch wenn in diesem Fall nicht direkt das Erbgut des Affen mit menschlichen Genen angereichert wird (was transgene Tiere/Transgenität bedeuten würde), kann offenbar nicht ausgeschlossen werden, dass die eingebrachten menschlichen Stammzellen ihre Information an die Keimbahn der Affen weitergeben. Wir haben von Seiten des Deutschen Ethikrates schon 2011 gefordert [1], dass Versuche der Erzeugung von transgenen Menschenaffen wegen der nahen Verwandtschaft zu Menschen untersagt werden sollten. Auch bei nicht menschlichen Affen ist eher Zurückhaltung geboten.“

„Der Versuch wäre nicht vom Embryonenschutzgesetz verboten. Das Embryonenschutzgesetz verbietet nur die Übertragung menschlicher Embryonen auf ein Tier, die Herstellung von Mensch-Tier-Mischwesen durch Befruchtung unter Verwendung von menschlichen und tierischen Keimzellen, durch Fusion eines menschlichen und eines tierischen Embryos sowie durch Verbindung eines menschlichen Embryos mit einer tierischen Zelle, die sich mit ihm weiter zu differenzieren vermag. Auch darf kein so erzeugter Embryo auf eine Frau oder ein Tier übertragen werden. Alles das will Belmonte nach eigenen Angaben nicht machen.“

Auf die Frage, inwiefern es zu bewerten sei, dass ethisch und juristisch kritische Forschungsansätze wiederholt im Ausland umgesetzt werden und wie mit solchen Kooperations-Projekten hierzulande umgegangen werden sollte:
„Internationale Rechtsunterschiede sind Ausdruck der jeweiligen staatlichen Souveränität. Es ist deshalb nicht von vornherein verwerflich, wenn Forscher sie auszunutzen. Zum Beispiel erfasst das deutsche Stammzellgesetz ausdrücklich nur den Umgang mit embryonalen Stammzellen, die sich im Inland befinden oder nach Deutschland importiert werden sollen. Deutsche Forscher können sich also, ohne die Grenzen des deutschen Rechts zu überschreiten, an internationalen Kooperationen beteiligen, bei denen Stammzellen im Ausland verwendet werden. Allerdings haben die Staaten ganz unterschiedliche Möglichkeiten, ihr Recht auch im Ausland zur Geltung zu bringen. So unterliegen etwa deutsche Staatsangehörige und erst recht deutsche Beamte weltweit unter bestimmten Voraussetzungen dem deutschen Strafrecht. So kann beispielsweise Menschenhandel weltweit nach deutschem Strafrecht sanktioniert werden, weil der deutsche Gesetzgeber – vor dem Hintergrund weltweiter Überzeugungen – dies für ein fundamentales Verbrechen hält. Bezogen auf Mensch-Tier-Mischwesen oder auch den Embryonenschutz gibt es aber keinen weltweiten Konsens zum Verbotswürdigen oder Erlaubten. Deshalb ist es sinnvoll, sich insoweit mit den eigenen Moralvorstellungen zurückzuhalten.“

Prof. Dr. Stefan Schlatt

Direktor des Centrums für Reproduktionsmedizin und Andrologie, Universitätsklinikum Münster
Herr Schlatt hat das Thema bereits im Juli 2019 mit einem Statement eingeschätzt [I]. Wir haben ihm die aktuelle Studie zugeschickt und gebeten, sein Statement auf Aktualität zu prüfen oder ein neues zu verfassen. Herr Schlatt hat sein Statement den Erkenntnissen der aktuellen Studie umfassend angepasst.

„Grundlagenforschung an Chimären hat in den vergangenen Jahren viele neue Erkenntnisse erbracht und trägt dazu bei, die Bildung von Geweben und Organen während der frühen Embryogenese besser zu verstehen. Werden solche Studien mit menschlichen Zellen durchgeführt, müssen diese – analog zum Klonen – unter dem strikten Vorbehalt stattfinden, dass keinesfalls die Geburt eines Mischwesens angestrebt wird. Vielmehr müssen die Ziele der Forschung definiert werden, also zum Beispiel die Aufklärung von Mechanismen bei der Entstehung eines Organismus. In diesem Sinne ist die vorliegende Studie ein Paradebeispiel, da mit den angewendeten Methoden eine angemessene Beobachtung der embryonalen Frühentwicklung gelingt ohne das Risiko, einen vollständigen Organismus zu erzeugen.“

„Die Ergebnisse aus der Chimärenforschung sind interessant und vielversprechend. Es erscheint unter Einhaltung von strikten Vorgaben möglich und ratsam, Chimärenexperimente mit den in den vergangenen Jahren generierten und mittlerweile gut charakterisierten pluripotenten Vorläuferzellen von Menschen zuzulassen. Der hohe biomedizinische Erkenntnisgewinn und der mögliche Nutzen für medizinische Behandlungen erklären, dass Ethikkommissionen in außereuropäischen Ländern nun zu der Erkenntnis gekommen sind, Chimärenforschung auch mit menschlichen Zellen unter definierten Bedingungen zuzulassen. Die jetzt erschienene Publikation zeigt, dass diese experimentellen Ansätze es erlauben, das Verhalten menschlicher Zellen zu beobachten, um zum Beispiel die Bildung des Nervensystems im frühen Embryo besser zu verstehen. Es gilt durch strikte Regeln auszuschließen, dass ganze Organismen entstehen oder eine Bildung und Gewinnung menschlicher Gameten in chimären Kultursystemen möglich ist.“

„Im deutschsprachigen Raum ist die Forschung an Chimären prinzipiell erlaubt, allerdings ist die Gewinnung und der Einsatz menschlicher pluripotenter Zellen gesetzlich eingeschränkt. Sollten Nutzen und Wert der Experimente die möglichen Risiken übersteigen und die zu erwartenden Leiden der Versuchstiere gering sein, erscheint es keine prinzipielle oder legale Hürde zu geben, solche Experimente unter Auflagen nicht auch in Europa durchzuführen. Es ist unerlässlich, dass dies in Deutschland unter den strikten Vorgaben des Embryonenschutzgesetztes, der Regeln zur Gewinnung und Forschung an pluripotenten Stammzellen und des Tierschutzgesetzes unter Prüfung durch Ethikkommissionen und staatlicher Aufsicht der Tierversuche stattfindet. Die dafür in den USA und China geltenden Auflagen wurden in der nun publizierten Studie eingehalten und die Genehmigungen erteilt. Die weitaus komplexeren und deutlich restriktiveren gesetzlichen Rahmenbedingungen machen die Durchführung solcher Ansätze in Deutschland sehr schwierig. So ist zum Beispiel unklar, ob eine Hormonbehandlung von zehn Affenweibchen und eine operative Entnahme der Eizellen in Deutschland für diesen Versuchszweck genehmigungsfähig ist. Die hier stattgefundene Verwendung pluripotenter menschlicher Zellen ist auch in Deutschland erlaubt.

“Im Hintergrund dieser Arbeit entstehen spannende ethische Fragen, die eine interessante Diskussion in der deutschen Forschungslandschaft eröffnen sollten, ob und in welchem Umfang solche Studien hierzulande erlaubt sein sollten und wie mit den Daten aus diesen Experimenten umgegangen werden soll.“

„Der Affe ist uns Menschen emotional näher. Der Einsatz von nicht-humanen Primaten ist ohnehin nur dann angezeigt, wenn wichtige Erkenntnisse für Anwendungen bei Menschen angestrebt werden. Auch dies erzeugt Ängste, da die Anwendung am Menschen dann viel wahrscheinlicher wird. Allerdings bildet der Affe die Physiologie und Anatomie des Menschen am besten ab und erscheint, aus diesem Grund, das am besten geeignete Tiermodell. Mit solchen in vitro Zellkulturverfahren können Experimente mit hoher klinischer Relevanz durchgeführt werden, ohne dass Menschen oder Tiere zu Schaden kommen.“

„Die vorliegende Studie ist ein gutes Beispiel, dass Affenembryonen aufgrund der Nähe zum Menschen deutlich geeigneter sind, um die frühen Prozesse der Embryogenese in chimären Organoiden zu erforschen. Es ist verständlich, dass diese Experimente Besorgnis erregen, da Horrorszenarien ausgedacht werden können, die ethisch unverantwortlich erscheinen. Deshalb ist es nachvollziehbar, dass je nach Blickwinkel – vor allem aber je nach Vertrauensvorschuss an die Forscher – die Bewertung solcher Studien sehr unterschiedlich ausfällt. Hier scheinen in Asien, aber auch in den angelsächsischen Ländern deutlich andere Maßstäbe in der vergleichenden Bewertung der Chancen und Risiken vorzuliegen und mehr Vertrauen in eine verantwortungsvolle Forschung vorhanden zu sein, als dies in Deutschland der Fall ist.“

„Es ist keineswegs überraschend, dass die in Europa zunächst nicht genehmigten Experimente in den USA und China durchgeführt wurden. Schon immer gab es unterschiedliche Restriktionen und Einschränkungen der wissenschaftlichen Forschungsfreiheit. Stammzellforscher haben Deutschland verlassen, als es um die Untersuchung embryonaler Stammzellen ging und haben diese Versuche anderswo durchgeführt, bis die Regeln auch in Deutschland modifiziert wurden. Es gibt auch umgekehrt Experimente, die im Ausland schwieriger zu genehmigen sind als in Deutschland. Das Prinzip, ethische Grenzen flexibel zu gestalten und Toleranz gegenüber anderen Moralvorstellungen zuzulassen, erscheint wichtig und richtig. In der Forschung fällt dies immer dann auf, wenn es – wie bei der Chimärenforschung – um ethisch schwierig abzuwägende Sachverhalte geht, deren Inhalt und Erkenntnisgewinn aber durchaus Dammbruchcharakter aufweisen. Wir müssen Respekt vor den Entscheidungen unserer Ethikkommissionen haben und auch akzeptieren, wenn Ethikkommissionen anderer Länder zu anderen Regelungen kommen. An dieser Stelle hilft nur der argumentative Austausch und die ehrliche Bewertung der durch wissenschaftlich saubere Arbeiten generierten Faktenlage.“

„Diese Studie stellt in der Chimärenforschung einen Durchbruch dar, da die Daten zeigen, dass der Hintergrund eines Affenembryos die Differenzierung menschlicher Zellen deutlich beeinflusst. Dass menschliche Zellen manchmal der zellulären Umgebung des Affenembryos folgen, erscheint dabei weniger überraschend, als dass sie sehr unterschiedliche Mechanismen folgen und sich manchmal deutlich anders verhalten. An dieser Stelle sind weitere Studien notwendig, da bereits bekannt ist, dass die vielen, in der Forschung eingesetzten pluripotenten menschlichen Zellen sich stark unterscheiden in ihrem Potenzial, bestimmte Gewebe bilden zu können. Diese Fragestellung ist eine deutliche Limitation in der neuen Publikation, da nur eine humane Zelllinie zum Einsatz kam und damit unklar bleibt, ob die Ergebnisse auf einen zellspezifischen oder doch speziesspezifischen Unterschiede zurückzuführen ist.“

„Das angewendete Verfahren mit der Übertragung des aus der Eihülle isolierten Affenembryos ist eine experimentelle Option, einige frühe Prozesse der Embryonalentwicklung zu verfolgen. Allerdings ist die Entwicklung sehr fragmentär und die notwendigen Umbildungsprozesse sowie die Entstehung von Organen nicht kontrollierbar. Die entstehenden Organoide sind nicht lange lebensfähig, es findet keine räumlich kontrollierte Organogenese statt, die zum Beispiel eine reguläre Blutversorgung der durch Zelldifferenzierung entstandenen Gewebe gewährt und damit überhaupt Wachstum und finale Reifung von Organen zulässt. Deshalb sind die entstehenden Organoide auch für gewöhnlich nur bis etwa zwei Wochen lebensfähig und lösen sich in unstrukturierte Zellansammlungen auf.“

Prof. Dr. Hans Schöler

Leiter der Abteilung Zell- und Entwicklungsbiologie, Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin, Münster

„Arbeiten wie diese sind von praktischem und von grundsätzlichem biologischem Interesse.“

„Hiromitsu Nakauchi ist für mich der Pionier auf dem Gebiet der inter-spezifischen Organ-Chimären. Ihm und seinen Mitarbeitern ist es beispielsweise gelungen, Pankreas der Ratte in Mäusen heranwachsen zu lassen oder Nieren der Maus in Ratten. Um Organe für den Menschen erhalten zu können, versucht sein Labor – wie auch das Labor von Juan Carlos Izpisua Belmonte – Schweine zu verwenden, weil die Organe von Schwein und Mensch in etwa die gleiche Größe besitzen. Bislang waren solche Versuche erfolglos, was wohl an der evolutionären Distanz liegen mag. Die evolutionäre Nähe von Menschen und Javaneraffen (Makaken) könnte zum einen Aufschluss darüber geben, ob sich grundsätzlich menschliche Organe in Affen bilden können und zum anderen, ob die Information, die man gewinnt, Hinweise darauf geben kann, was im Schweinmodell geändert werden muss, um darin Organe züchten zu können.“

„Von biologischem Interesse ist etwa, wie sich die Zellen in Chimären gegenseitig beeinflussen. Wie in dieser Arbeit gezeigt, ist der Einfluss ganz außerordentlich; unter anderem werden im Vergleich zu Nicht-Chimären Signalwege angeschaltet, eine Vielzahl von Genen werden an- und abgeschaltet, was unter anderem Zell-Zell-Interaktionen beeinflussen kann. Trotz der evolutionären Nähe verringert sich allerdings die Zahl der humanen Zellen während der Kultivierung mehr und mehr. Eine Frage wird nun sein, woran das liegt und ob durch die Modulation der identifizierten Signalwege sich die Zahl der humanen Zellen in späteren Entwicklungsstadien steigern lässt. Dieses Wissen könnte wiederum hilfreich sein, um menschliche Organe in Schweinen zu züchten.“

„Es ist zunächst einmal erstaunlich, dass man die Entwicklung von Blastozysten (eine frühe Entwicklungsform eines Embryos; Anm. d. Red.) von Affen für 20 Tage in Kultur durchführen kann. Daher ist es nicht verwunderlich, dass jegliche Störung der Entwicklung einen Einfluss haben kann. Eine Störung kann sein, dass – im Vergleich zu Nicht-Chimären – in Chimären eine Vielzahl von Genen an- und abgeschaltet werden. Die Analyse, weshalb sich gerade nach 15 Tagen in Kultur die Zahl der sich entwickelnden Embryonen so drastisch verringert, könnte Aufschluss darüber geben, welche Gene oder Signalwege verändert werden müssen, um das Fernziel Organzucht zu erreichen. Es könnten aber auch Informationen über das Phänomen Zellkonkurrenz (‚cell competition‘) gewonnen werden (Zellkonkurrenz beinhaltet einen konservierten Fitness-Sensing-Prozess, bei dem fitte Zellen benachbarte weniger fitte, aber lebensfähige Zellen eliminieren).“

„Da die Zellen in die Blastozyste injiziert werden, gibt es bei Erfolg keinen biologischen Grund, weshalb die humanen Zellen nicht Gehirn und Keimbahn besiedeln sollten. In dieser Publikation erhielt man sogar erfolgreich Spermatide der Maus in Ratten [2]. Ich würde aber dabei nicht (nur) von Wanderung sprechen, was sicherlich ein Aspekt sein kann, wie die Wanderung der Keimzellen in die Gonaden. Bei Erfolg würden die menschlichen Zellen am normalen Entwicklungsprozess teilnehmen. Um ein humanes Organ zu erhalten, müsste man im Schwein ein Gen oder gegebenenfalls mehrere Gene ausschalten, die für die Entwicklung des Organs von Bedeutung sind. Die humanen Zellen würden dann diese ‚Lücke‘ füllen, wie durch Hiromitsu Nakauchi und seinen Mitarbeitern an Ratte und Maus gezeigt.“

„Laut Embryonenschutzgesetz §7 sind Chimären nur verboten, wenn humane Embryonen verwendet werden. Eine Verwendung humaner embryonaler Stammzellen nach dem Stammzellgesetz (StZG) müsste entsprechend §5 ‚Forschung an embryonalen Stammzellen begründet‘ werden (Stichworte: hochrangig-vorgeklärt-alternativlos). Die Kultivierung von Primaten-Blastozyten ist letztlich ein Routineverfahren. Da die Chimären durchgehend in Kultur gehalten und zudem die Weiterentwicklung zum Fötus unterbunden wird, sollte es meines Erachtens auch aus der Sicht des Tierschutzes nicht verboten sein, in Deutschland solche Experimente durchzuführen.“

„Wie in der ‚Cell‘-Veröffentlichung sehr detailliert dargestellt, wurde dieses Forschungsvorhaben intensiv bioethisch begleitet (siehe zum Beispiel den ersten Paragraph der Diskussion oder die ‚ethical approvals‘ Seite e3 ff). Ein solches Vorgehen halte ich persönlich für außerordentlich wichtig, um so alle Aspekte einer geplanten Forschung aus unterschiedlichem Blickwinkel berücksichtigen und bewerten zu können und umso von vornherein Transparenz solcher Forschungen zu gewährleisten. Aus diesem Grunde engagiere ich mich bei solchen Fragen als Mitglied der Zentralen Ethik-Kommission für Stammzellenforschung (ZES) am Robert-Koch-Institut und als Mitglied der Ethik-Kommission der Max-Planck-Gesellschaft. Was die Förderung von deutsch-chinesischen Projekten angeht: die DFG hat immer wieder solche Projekte gefördert und diese Projekte werden eben nicht nur unter dem wissenschaftlichen Blickwinkel begutachtet [3].“

Prof. Dr. Michael Coors

Leiter des Instituts für Sozialethik am Ethikzentrum, Universität Zürich, Schweiz

„Ohne dies als Nicht-Jurist abschließend beurteilen zu können, scheint mir die vorliegende Studie nach deutschem wie auch nach Schweizer Recht legitim durchführbar zu sein, da lediglich pluripotente (Stammzellen, welche die Fähigkeit besitzen, sich zu Zellen der drei Keimblätter zu entwickeln; Anm. d. Red.) und nicht totipotente (Stammzellen, aus denen sich ein kompletter Organismus entwickeln kann; Anm. d. Red.) menschliche Stammzellen verwendet wurden und es sich ausschließlich um Grundlagenforschung an Makaken-Embryonen handelt, die nicht auf die Herbeiführung von lebenden Chimären zielt. Es geht hier allein darum, den Prozess der Chimärenbildung im frühen Embryonalstadium besser zu verstehen.“

„Wesentliche ethische Fragen richten sich vor allem auf das Fernziel dieser Forschung, nämlich die Erzeugung von Tier-Mensch-Chimären, in denen menschliche Organe heranwachsen, die für schwerkranke Menschen als Transplantate verwendet werden können. Ohne Zweifel könnte damit vielen schwerstkranken Menschen geholfen werden. Es stellen sich aber weitreichende ethische Fragen zum Beispiel bezüglich der Instrumentalisierung der verwendeten Tiere und der potenziellen Leiden, die man diesen Chimären möglicherweise zufügen würde. Weitgehend unklar ist zudem ob und in welchem Maße das Risiko besteht, dass menschliches Erbgut zum Beispiel auch in die Keimbahn der Chimären eindringt oder deren Gehirnentwicklung beeinflusst. Die vorliegende Studie schafft hier erste Grundlagen zur weiteren Erforschung auch dieser Risiken.“

„Angesichts der ethischen Problematik besteht meines Erachtens ein dringender rechtlicher Regelungsbedarf für diese Art der Forschung – auch in Deutschland und der Schweiz.“

„Dass Forschung in internationalen Forschungsverbünden stattfindet, ist heute eher die Regel denn die Ausnahme. Die unterschiedlichen rechtlichen und ethischen Standards stellen dabei eine Herausforderung dar und verlangen von Wissenschaftler:innen ein hohes Maß an ethischer Sensibilität. Grundsätzlich sollte meines Erachtens gelten, dass bei internationalen Forschungsverbünden diejenigen ethischen und rechtlichen Standards, die an einem Forschungsstandort gelten, für das gesamte Forschungsteam an allen Standorten bindend sind. Wenn also zum Beispiel deutsche Wissenschaftler:innen gemeinsam mit japanischen forschen, sollte die Kooperation nicht dazu genutzt werden, um in Deutschland geltende ethische und rechtliche Standards zu umgehen. Denn damit würde die Funktionsweise ethischer und rechtlicher Regelungen letztlich ausgehebelt.“

Prof. Dr. Rüdiger Behr

Leiter der Abteilung Degenerative Erkrankungen, Deutsches Primatenzentrum GmbH – Leibniz-Institut für Primatenforschung (DPZ), Göttingen
Herr Behr hat das Thema bereits im Juli 2019 mit einem Statement eingeschätzt [I]. Wir haben ihm die aktuelle Studie zugeschickt und gebeten, sein Statement auf Aktualität zu prüfen oder ein neues zu verfassen. Herr Behr hat sein Statement den Erkenntnissen der aktuellen Studie angepasst.

„Forscher aus China, den USA und Spanien haben menschliche Alleskönner-Stammzellen (sogenannte erweitert-pluripotente Stammzellen) in sechs Tage alte Affenembryonen injiziert und dadurch chimäre Embryonen hergestellt, die sowohl aus Affenzellen als auch menschlichen Zellen bestehen. Die Embryonen wurden außerhalb einer Gebärmutter maximal 19 Tage nach Befruchtung gehalten. Eine Übertragung auf eine Leihmutter fand nicht statt. Die menschlichen Stammzellen integrierten sich, in unterschiedlichem Maße, in alle vier in diesem Stadium bestehenden Gewebe des Affenembryos. Der Anteil menschlicher Zellen im sogenannten Epiblast, dem Gewebe, aus dem letztlich das geborene Individuum hervorgeht, blieb über die Beobachtungsdauer weitgehend konstant und relativ hoch. Die menschlichen Zellen interagieren mit den Zellen des Affenembryos. Die Zellen aus beiden Arten beeinflussen sich gegenseitig. Aus der Analyse dieser chimären Embryonen können Informationen für mögliche neue Strategien gewonnen werden, wie man zum Beispiel menschliche Nieren und Bauchspeicheldrüsen als Organersatz für schwerstkranke Patienten in chimären Schweinen züchten kann. Die Arbeiten wurden nur mit einer zuvor in Mausembryonen selektierten Stammzelllinie durchgeführt. Weitere Stammzelllinien wurden nicht getestet. Insofern steht die Reproduzierbarkeit, ein wichtiges Kriterium in der Wissenschaft für die Allgemeingültigkeit von neuen Erkenntnissen und Verfahren, noch aus. Müssen die Spender von Zellen und Geweben, aus denen Stammzellen hergestellt werden, besser und detaillierter aufgeklärt werden, was mit ihren Zellen und somit ihrem Erbgut geschehen soll?“

Relevanz. Die Forschung zu Tier-Mensch-Mischwesen kann für mich zwei erkennbare Ziele haben. Das erste Ziel ist, grundlegende biologische und entwicklungsgeschichtliche (evolutionäre) Fragen zu Verwandtschaftsbeziehungen zwischen (Tier-) Arten auf molekularer, zellulärer und entwicklungsbiologischer Ebene zu beantworten. Dafür sind jedoch nicht Tier-Mensch-Mischwesen notwendig. Dazu kann prinzipiell auch mit Tier-Tier-Mischwesen erforscht werden – beispielsweise mit Mischwesen aus zwei Nagetierarten oder zwei Affenarten. Allerdings kann man dann natürlich keine menschenspezifischen Eigenschaften erforschen. Sofern menschenspezifische Eigenschaften wie zum Beispiel besondere Merkmale der menschlichen Gehirnentwicklung erforscht werden sollen, können Tier-Mensch-Mischwesen aus rein wissenschaftlicher Sicht ein aufschlussreiches Instrument sein.“

„Das zweite Ziel ist die Herstellung von Organen aus menschlichen Zellen. Allein in Deutschland sterben statistisch jeden Tag drei Menschen, die auf ein Spenderorgan warten, aber keines bekommen, da keine Organe verfügbar sind. Insofern ist es ein hochrangiges Ziel, Alternativen zur klassischen Organspende zu erforschen und zu testen, ob sie praxistauglich sind. Die klinische Relevanz dieser Forschung ist hoch. Hier erscheinen mir die aktuell diskutierten Ansätze von Tier-Mensch-Mischwesen neben anderen ebenfalls weiter zu verfolgenden experimentellen Ansätzen sinnvoll.“

Erfolgsaussichten. Man hat in den vergangenen Jahren sehr viel über Embryonen, Stammzellen und die Interaktion von sich entwickelnden Zellen gelernt. Darüber hinaus ist man technisch auch in der Lage, Zellen auf molekularer Ebene so zu verändern, dass sie sich nach Übertragung auf einen Embryo einer anderen Art vermutlich besser in den Empfängerembryo einfügen können. Insofern gehe ich davon aus, dass die Herstellung einer Affe-Mensch-Chimäre auch über die aktuell beschriebenen Stadien (Tag 19 nach Befruchtung) mittelfristig gelingen kann – besonders, wenn man eine Übertragung eines chimärem Embryos auf eine Leihmutter in Betracht ziehen sollte. Auch die Herstellung von Schwein-Mensch-Chimären halte ich mittelfristig für wahrscheinlich.“

Ethische Aspekte. Affe-Mensch-Mischwesen nach den Verfahren, die hier diskutiert werden, halte ich für problematisch – besonders, wenn man eine Übertragung eines chimären Embryos auf eine Leihmutter in Betracht ziehen sollte. Maus-Mensch- oder Schwein-Mensch-Mischwesen müssen aus meiner Sicht aber anders beurteilt werden als Affe-Mensch-Mischwesen. Wichtig ist dabei, zu differenzieren und einem Missverständnis vorzubeugen, wenn man über Mischwesen spricht: Es gibt Forschungsansätze, einzelne isolierte Organe aus menschlichen Zellen in einem Tier heranwachsen lassen, um diese Organe aus menschlichen Zellen dann als Organersatz für Patienten zu nutzen. Hier würde man also zum Beispiel ein Schwein für die Option einer Nieren- oder Bauchspeicheldrüsentransplantation nutzen. Dieses Tier wäre aber für jeden ganz klar erkennbar ein Schwein mit einer Niere oder Bauchspeicheldrüse aus menschlichen Zellen. Vermutlich wird kein Mensch äußerlich ein solches Schwein-Mensch-Mischwesen von einem normalen Schwein unterscheiden können. Bei einem Schwein-Mensch-Mischwesen zur Herstellung einer Ersatzbauchspeicheldrüse würde der Anteil der menschlichen Zellen geplanter Weise wohl weniger als ein Prozent am gesamten Tier ausmachen.“

„In Schwein-Mensch-Mischwesen sehe ich gute Chancen, bei gleichzeitig sehr geringen Risiken, Organe für Transplantationen herzustellen. Ob diese Art der Herstellung von Ersatzorganen aus menschlichen Zellen und damit die vielleicht einmal möglich werdende Rettung von todkranken Menschen eine ausreichende Rechtfertigung für die Herstellung von Schwein-Mensch-Mischwesen ist, muss jeder einzelne für sich, die Gesellschaft als Ganzes und dann schließlich rechtlich verbindlich der Gesetzgeber für den Geltungsbereich seiner Gesetze entscheiden.“

„Der Vorteil, der in der aktuellen Studie von Tan et al. genutzt wird, um erfolgreich chimäre Embryonen zu erhalten, ist der der entwicklungsgeschichtlichen und damit auch genetischen Nähe von Affe und Mensch. Dies erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass menschliche Zellen im Tierembryo (hier dem Affenembryo) überleben und sich zum gewünschten (Ersatz-) Organ weiterentwickeln. Genetisch gesehen ist es also konsequent, menschliche Organe in Affen züchten zu wollen. Doch ich halte es für wahrscheinlich, dass menschlichen Zellen – eventuell nach Modifikation der Zellen oder der Empfängerembryonen – auch in einem sich entwickelnden Schwein überleben und spezifisch gewünschte Organe bilden werden. Und das Schwein hat im Vergleich mit dem Javaneraffen, der bei der nun publizierten Arbeit zum Einsatz gekommen ist, einen großen Vorteil: Seine Organe sind größer als die der Makaken und ähneln in ihrer Größe eher denen des Menschen. Und ein Herz aus menschlichen Zellen, das in einem Javaneraffen herangewachsen ist, hätte nach allem, was heute bekannt ist, die Größe des Herzens des Javaneraffen. Damit hätte es vermutlich eine zu geringe Größe und Pumpleistung, um in einem erwachsenen Menschen als Ersatzorgan zu funktionieren.“

„Warum ist die aktuelle Studie trotzdem von Bedeutung? Hier ist es gelungen, embryonale Chimären aus Affe und Mensch herzustellen. Aus der Analyse dieser Chimären können wichtige Informationen gewonnen werden, wie die Zellen in Chimären reagieren und wie sie sich auf diese unnatürliche Umgebung einstellen. Aus diesen Informationen wiederum können möglicherweise neue Strategien abgeleitet werden, wie man auch das Überleben von menschlichen Zellen im Schwein oder anderen Tierarten verbessern kann, um dann zum Beispiel menschliche Nieren und Bauchspeicheldrüsen in Schweinen zu züchten.“

„Eine aus meiner Sicht grundsätzlich berechtigte Sorge ist, dass die menschlichen Alleskönner-Stammzellen, die in einen Affen- oder Schweineembryo eingebracht werden, sich nicht nur zu einer Bauchspeicheldrüse oder einem Herz entwickeln – selbst wenn die Empfängerembryonen entsprechend genetisch vorbereitet werden. Die Alleskönner-Stammzellen des Menschen könnten sich nach Übertragung auf einen Embryo möglicherweise auch zu Keimzellen oder Nervenzellen entwickeln und dabei auf Grund der verwandtschaftlichen Nähe mit Affenzellen besser und komplexer interagieren als mit den entsprechenden Zellen des Schweins. Oder anders ausgedrückt: Die Wahrscheinlichkeit, dass aus einem Gehirn, das aus Zellen des Affen und des Menschen besteht, ein Organ mit unerwarteten neuen Eigenschaften entsteht, ist größer, als wenn menschliche Zellen in einem Gehirn des Schweins vorhanden wären. Diese Gefahr ist also umso größer einzuschätzen, je näher der Empfängerembryo mit dem Menschen verwandt ist. Und in der aktuellen Studie werden starke Hinweise gezeigt, dass die Zellen des Affen mit denen des Menschen in den chimären Embryonen interagieren: die Zellen beider Arten verhalten sich in chimären Embryonen auf molekularer Ebene anders als es Affenzellen in normalen Affenembryonen oder menschliche Zellen in normalen menschlichen Embryonen tun.”

“In der aktuellen Studie haben sich die chimären Embryonen nur knapp drei Wochen außerhalb einer Gebärmutter entwickeln können. Es ist jedoch aktuell noch unbekannt, wie sich chimäre Affe-Mensch-Embryonen nach Übertragung in einen Uterus weiterentwickeln würden. Hier besteht die Möglichkeit, dass echte Mischwesen entstehen, bei denen alle Organe sowohl aus Affen- und menschlichen Zellen bestehen – einschließlich des Gehirns und der Hoden und Eierstöcke. Und niemand vermag die Eigenschaften eines solchen Lebewesens vorherzusagen. Dies ist auch der Grund dafür, warum ich Affe-Mensch-Mischwesen ethisch anders einordne als zum Beispiel Schwein-Mensch-Mischwesen. Bei Affe-Mensch-Mischwesen sehe ich eine größere Gefahr einer echten Mischwesen-Entstehung; dass also nicht nur ein klar abgegrenztes Organ aus menschlichen Zellen in einem Tier entsteht, sondern eine umfangreichere Durchmischung menschlicher und tierischer Zellen im gesamten entstehenden Organismus erfolgen könnte.“

„Allerdings gibt es auch hier sehr aussichtreiche und vermutlich sichere genetische Verfahren, um diese Durchmischungsgefahr zu minimieren. Es gibt Gene, die für die Entwicklung von Keimzellen und Nervenzellen aus Alleskönner-Stammzellen notwendig sind. Wenn man solche Gene in den menschlichen Zellen, die in einen Tierembryo übertragen werden sollen, vor der Übertragung in den Embryo funktionsunfähig machte, hätten diese Zellen nach menschlichem Ermessen nicht mehr die Fähigkeit, sich zu Keimzellen oder Nervenzellen zu entwickeln. Sie wären aber noch in der Lage, eine Bauchspeicheldrüse oder andere Organe hervorzubringen.“

„Ein bisher oft vernachlässigter, aber wichtiger Punkt ist der der Aufklärung der Stammzellspender. Müssen die Spender von Zellen und Geweben, aus denen Stammzellen hergestellt werden, besser und detaillierter aufgeklärt werden, was mit ihren Zellen – und somit auch ihrem Erbgut – geschehen soll? Konkrete Frage: war sich der oder die Zellspender*in, von der / dem die in dieser Arbeit genutzte Stammzelllinie abstammte, dessen bewusst, dass die von ihr / ihm stammenden Zellen für eine Chimärenstudie verwendet wurde? Es ist gut, dass dieser Aspekt in dem Preview von Greely und Farahany angesprochen wird (siehe unter Primärquelle).“

Recht. In erster Linie ist aus rechtlicher Sicht das Deutsche Embryonenschutzgesetzt von Bedeutung (§ 7 Chimären- und Hybridbildung). Es regelt, dass es verboten ist, menschliche Embryonen mit anderen menschlichen oder tierischen Embryonen zu vereinen. Ferner ist verboten, einen menschlichen Embryo auch nur mit einzelnen Zellen zu verbinden, die eine andere Erbinformation als die Zellen des Embryos enthalten und sich mit diesem weiterzuentwickeln vermögen. Die aktuellen Experimente zu Tier-Mensch-Mischwesen werden mit tierischen Embryonen und menschlichen induzierten pluripotenten (Alleskönner-) Stammzellen durchgeführt. Induzierte pluripotente Stammzellen werden zum Beispiel aus Hautzellen hergestellt und fallen weder unter das Embryonenschutzgesetz noch unter das Stammzellgesetz, das den Umgang mit aus menschlichen Embryonen gewonnenen Alleskönner-Stammzellen regelt. Insofern würde ich als Nicht-Jurist aus diesen beiden Gesetzen dem Wortlaut nach ‚kein Verbot‘ dieser Experimente in Deutschland ableiten.”

“Dem Geist des Embryonenschutzgesetztes widerspricht es meiner Einschätzung aber deutlich, menschliche Alleskönner-Stammzellen in Form von induzierten pluripotenten Stammzellen in Embryonen tierischen Ursprungs zu übertragen und so auf eine andere Weise Tier-Mensch-Mischwesen herzustellen, als es durch das Embryonenschutzgesetz verboten ist.“

„Weiterhin ist das Tierschutzgesetz zu beachten. Dies besagt, dass Versuche an Wirbeltieren nur durchgeführt werden dürfen, wenn die zu erwartenden Schmerzen, Leiden oder Schäden der Tiere im Hinblick auf den Versuchszweck ethisch vertretbar sind. Die ethische Vertretbarkeit wäre in jedem Einzelfall zu prüfen.“

„Zusätzlich zu den oben schon unter ‚Ethik‘ genannten Argumenten ist eine vermutlich höhere Leidensfähigkeit der Affen im Vergleich zu Mäusen und Schweinen zu berücksichtigen. Ich halte es jedoch für unwahrscheinlich, dass ein Tier-Mensch-Mischwesen besonderen Schmerzen, Leiden oder Schäden ausgesetzt ist, sofern das aus menschlichen Zellen bestehende Organ im Tier normal funktioniert.“

„Schließlich wäre eine rechtliche Einordnung einer postnatalen Tier-Mensch-Chimäre ein wesentlicher neuer und meiner Kenntnis nach ungeklärter Aspekt.“

Forschungspolitik. Forschung ist international. Gesetzgebung gilt jedoch nur national. Einige Wissenschaftsgebiete sind in einigen Ländern explizit durch Gesetze geregelt, in anderen Ländern aber nicht. Oder sie sind geregelt, aber auf völlig andere Weise. Im Bereich der Forschung an menschlichen Embryonen brauchen wir nur nach Belgien zu schauen. Dort dürfen menschliche (Präimplantations-) Embryonen in begründeten Fällen sogar speziell für Forschungszwecke hergestellt werden; es werden also nicht nur überzählige Embryonen aus der Fortpflanzungsmedizin genutzt. In Deutschland ist aber selbst die Nutzung überzähliger Embryonen für Forschungszwecke strikt verboten. Insofern brauchen wir nicht bis nach China zu schauen, um in Deutschland als verwerflich geltende oder gar unter Strafe stehende Forschungsprojekte zu erblicken. Ich halte das Ausweichen in Länder mit anderen rechtlichen und vielleicht auch ethischen Rahmenbedingungen für nicht gut. Andererseits kann die Internationalität der Forschung im Verbund mit sehr hohen nationalen rechtlichen und administrativen Hürden dazu führen, dass ‚Wissenschafts-Tourismus‘ gefördert wird.“

„Es ist naheliegend, dass es die Konstellationen gibt, dass europäische Forscher Projekte, die hierzulande vielleicht kaum oder nur mit sehr großem Aufwand durchführbar sind, vor dem Hintergrund eines großen medizinischen Bedarfs und weltweiter wissenschaftlicher Konkurrenz dann in Kooperation mit außereuropäischen Instituten dort durchführen.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Prof. Dr. Jochen Taupitz: „Bei mir liegt auch kein Interessenkonflikt vor.“ Herr Taupitz hat bereits im Juli 2019 seine Einschätzung zu dem Thema gegeben. Wir haben ihm die aktuelle Studie zugeschickt und gebeten sein Statement auf Aktualität zu prüfen oder ein neues zu verfassen. Herr Taupitz hat sein Statement aufgrund der weiterhin bestehenden Aktualität erneut freigegeben.

Alle anderen: Keine Angaben erhalten.

Primärquellen

Tan T et al. (2021): Chimeric contribution of human extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo. Cell; 184, 1–12. DOI: 10.1016/j.cell.2021.03.020.

Begleitendes Preview:

Greely HT et al. (2021): Advancing the ethical dialogue about monkey/human chimeric embryos. Cell; 184: 1-2. DOI: 10.1016/j.cell.2021.03.044.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Deutscher Ethikrat (2011): Mensch-Tier-Mischwesen in der Forschung. Berlin: DER. ISBN 978-3-941957-23-7.

[2] Kobayashi T et al. (2021): Blastocyst complementation using Prdm14-deficient rats enables efficient germline transmission and generation of functional mouse spermatids in rats. Nature Communications; 12: 1328. DOI: 10.1038/s41467-021-21557-x.

[3] DFG (2020): NSFC-DFG 2021: Ausschreibung für deutsch-chinesische Forschungsprojekte in den Bereichen Chemie, Medizin, Lebens- und Managementwissenschaften. Programmausschreibung der deutschen Forschungsgemeinschaft und der chinesischen Stiftung für Naturwissenschaften.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] Science Media Center Germany (2019): Mensch-Affe-Mischwesen in China. Research in Context. Stand: 05.08.2019.

[II] Science Media Center Germany (2019): Hoch potente Stammzellen von Mensch und Schwein hergestellt. Research in Context. Stand: 03.06.2019.

Weitere Recherchequellen

Devolder K et al. (2020): The Ethics of Creating and Using Human-Animal Chimeras. ILAR Journal; ilaa002. DOI: 10.1093/ilar/ilaa002.

Koplin JJ et al. (2019): Time to rethink the law on part-human chimeras. Journal of Law and Biosciences; 6(1): 37–50. DOI:10.1093/jlb/lsz005.

Shaw D (2014): Creating chimeras for organs is legal in Switzerland. Bioethica Forum 7: 24–26.