Einfluss der Geburtsmethode auf Mikrobiom und Impfantwort

 

• Studie zeigt Zusammenhang zwischen Art der Entbindung, Mikrobiom und Wirksamkeit von Kinderimpfungen

 

• vaginale Geburt mit höherem Impf-Antikörperlevel assoziiert

 

• Forschende sehen wichtigen Baustein bei der Entdeckung möglicher Therapieoptionen

 

Die Art der Entbindung hat einen Einfluss auf das Mikrobiom und kann somit auf die Immunogenität von Kinderimpfungen einwirken. Zu diesem Schluss kommen Forschende aus den Niederlanden, die insgesamt 120 gesunde Babys nach einer Meningokokken- oder Pneumokokkenimpfung auf ihre Antikörperreaktion und die Zusammensetzung der Darmbakterien untersucht haben. Ihre Ergebnisse sind am 15.11.2022 in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ erschienen (siehe Primärquelle).

Die Forschenden untersuchten innerhalb der ersten 12 Lebensmonate das Darmmikrobiom – also die Gemeinschaft der Mikroorganismen im Darm – von Babys, die entweder vaginal oder per Kaiserschnitt geboren wurden. Zusätzlich analysierten sie anhand des Speichels der Kinder die Immunglobulin-G (IgG) Antikörperreaktionen der beiden Impfstoffe, entweder 12 oder 18 Monate nach der Geburt. Die Autorinnen und Autoren beobachteten, dass die Höhe der IgG-Antikörper als Indikator für die Impfantwort gegen beide Krankheitserreger nach einer Vaginalgeburt stärker ausfällt als nach einem Kaiserschnitt. Ein erhöhter Gehalt der Bakterien Bifidobacterium und Escherichia coli im Darmmikrobiom, der bei einer vaginalen Geburt gegenüber einem Kaiserschnitt bestand, korrelierte mit einer höheren IgG-Antikörperreaktion nach einer Pneumokokkenimpfung. Die relative Häufigkeit von E. coli ging außerdem mit einer höheren IgG-Antikörperreaktion nach einer Meningokokkenimpfung einher.

Dass das Darmmikrobiom um den Zeitpunkt der Impfung eine Rolle bei der Immunreaktion auf die Impfung spielt, wurde schon mehrfach beobachtet [I] [II]. Die aktuelle Studie konnte jedoch erstmals einen Hinweis liefern, dass schon die Entwicklung des Darmmikrobioms in der frühen Kindheit die Voraussetzungen für eine robuste Immunantwort auf Impfungen im Kindesalter schaffen kann. Die Erkenntnisse zur Entbindungsart könnten besonders relevant sein vor dem Hintergrund, dass in Deutschland im Schnitt ein Drittel aller Kinder per Kaiserschnitt zur Welt kommt [III].

Das SMC hat Forschende zur Qualität und Bedeutung der Studie für die weitere Forschung und für die klinische Anwendung befragt und dazu, ob ein besseres Verständnis der mikrobiellen Faktoren die Impfstoffentwicklung zukünftig beeinflussen kann.

 

• Prof. Dr. Maria Vehreschild, Leiterin des Schwerpunkts Infektiologie an der Medizinischen Klinik II, Universitätsklinikum Frankfurt

 

• Prof. Dr. Michael Zemlin, Direktor der Klinik für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg

 

• Dr. Claudius Meyer, Leiter der Arbeitsgruppe Pädiatrische Immunologie am Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsmedizin Mainz

 

Statements

Prof. Dr. Maria Vehreschild

Leiterin des Schwerpunkts Infektiologie an der Medizinischen Klinik II, Universitätsklinikum Frankfurt

„Es handelt sich um eine Studie mit potenziell wichtigen klinischen Auswirkungen. Anders als in anderen Studien wurde hier ein sehr frühes Zeitfenster noch deutlich vor der Durchführung der Impfungen als Grundlage für die Mikrobiomanalysen gewählt. In diesem Zeitfenster von etwa 100 Tagen findet die Reifung des frühkindlichen Immunsystems statt. Der Zeitpunkt der Einflussnahme des Mikrobioms auf die B-Zellreifung (Reifung von Zellen des Immunsystems; Anm. d. Red.) liegt also zeitlich deutlich vor der Impfung und der im Anschluss messbaren Impfantwort. Diese Verbindung trotzdem herzustellen ist eine große Stärke der Analyse. Es wäre sehr interessant gewesen, zusätzlich noch weitere Proben zu sammeln, die über die genauen funktionalen Zusammenhänge Aufschluss geben könnten. Denn in den genauen Signalkaskaden stecken natürlich auch die therapeutischen Ansatzpunkte.“

Auf die Frage, inwieweit die Erkenntnis, dass die Art der Geburt das Darmmikrobiom und somit die Antikörperreaktion auf Routineimpfstoffe für Kinder beeinflusst, relevant für die weitere Forschung oder die klinische Anwendung ist:
„Diese Erkenntnis ist sehr relevant, da die Zahl der Kaiserschnitte in den Industrienationen sehr hoch ist. Sollte sich diese Erkenntnis durch weitere Analysen festigen lassen, wären Mikrobiota-basierte Supplementierungsansätze gegebenenfalls aussichtsreich.“

Auf die Frage danach, wie die Bestimmung der IgG-Spiegel im Speichel statt im Blutserum der Kinder zu bewerten ist:
„Sicherlich ist die Messung von IgG-Spiegeln aus dem Serum qualitativ noch hochwertiger. Allerdings handelt es sich hier um Säuglinge, denen man Blutentnahmen im Rahmen einer Studie nicht unbedingt zumuten möchte. Daher denke ich, dass es für diese Situation die bestmögliche Methode darstellt.“

„Ich denke nicht, dass eine Veränderung der Impfstoffe selbst die Konsequenz dieser Studie sein wird. Vielmehr sehe ich hier Potenzial für die Entwicklung von Mikrobiota-basierten Therapien, die in der Phase der Immunreifung der Neugeborenen gegeben werden können, um später ein optimales Impfergebnis zu erzielen.“

Prof. Dr. Michael Zemlin

Direktor der Klinik für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg

„Einmal mehr wird in einer sauber durchgeführten Studie bestätigt, dass die ersten Lebenswochen ein ‚Window of Opportunity‘ darstellen, in dem eine langfristig wirksame Prägung des Immunsystems stattfindet.“

„Die Autoren weisen auf elegante Weise nach, dass die Stärke der Impfantworten gegen zwei gefährliche Krankheitserreger mit der Zusammensetzung des Darmmikrobioms in der ersten Woche nach der Geburt zusammenhängt.“

„Ein wichtiger Einflussfaktor für die Zusammensetzung des Mikrobioms ist der Geburtsmodus. Nach Vaginalgeburt fallen die untersuchten Impfantworten stärker aus als nach Kaiserschnittgeburt. Dies lässt vermuten, dass der Geburtsmodus sich auch direkt oder indirekt auf viele andere schützende Immunantworten auswirken könnte.“

„Die Studienkohorte wurde mikrobiologisch und immunologisch sehr gründlich charakterisiert. Das ist notwendig, um die komplexen Zusammenhänge, die während der Reifung des Immunsystems wirken, wenigstens annähernd zu verstehen.“

„Die Langzeituntersuchung nach 12 beziehungsweise 18 Monaten zeigt, dass die Auswirkungen der ersten Lebenswochen tatsächlich lange anhalten und medizinisch höchst bedeutsame Schutzfunktionen des Immunsystems beeinflussen. Eine zentrale Rolle spielt dabei das Mikrobiom, das wiederum von zahlreichen inneren und äußeren Faktoren abhängt.“

„Die Entscheidung für eine Kaiserschnittentbindung hat immer Gründe. Daher unterscheiden sich Kinder mit und ohne Kaiserschnitt in vieler Hinsicht, nicht nur hinsichtlich ihres Geburtsmodus. In der aktuellen Studie wurden die Kinder, die mit Kaiserschnitt entbunden wurden, gegenüber vaginal geborenen Kindern beispielsweise früher geboren, länger im Krankenhaus behandelt und deutlich kürzer gestillt – alles Faktoren, die sich wesentlich auf das Mikrobiom auswirken können. Diese wichtigen Informationen gehen aus einer anderen Publikation zur gleichen Kohorte hervor [1] und hätten in der aktuellen Publikation ausführlicher diskutiert werden sollen. Um die Rolle der vielen Einflussfaktoren unabhängig voneinander zu klären, müsste die Studie um ein Vielfaches größer ausgelegt werden.“

„Der Wunsch-Kaiserschnitt ist schon lange ‚out‘. Der Einfluss auf die Entwicklung des Mikrobioms und die damit verbundene langfristige Prägung des Immunsystems sind ein Argument gegen den Kaiserschnitt.“

„Aus der aktuellen Studie ergeben sich weitere wichtige Fragestellungen für zukünftige Studien: Können die negativen Auswirkungen der Kaiserschnittgeburt auf das kindliche Mikrobiom vermieden werden? Hat das sogenannte ‚vaginal seeding‘ – etwa durch Bestreichen des Kindes mit Kompressen, die vorher in der Vagina der Mutter lagen – langfristige Vorteile? Kann nach Kaiserschnittgeburt die Entwicklung des kindlichen Mikrobioms durch Probiotikagabe oder andere Faktoren positiv beeinflusst werden?“

Auf die Frage danach, wie die Bestimmung der IgG-Spiegel im Speichel statt im Blutserum der Kinder zu bewerten ist:
„Die Bestimmung der IgG-Antikörper im Speichel ist aus ethischen Gründen sinnvoll, um Blutentnahmen bei den Kindern zu Studienzwecken zu vermeiden. Die Untersuchung von Speichel ist aber kein wesentlicher Nachteil, denn immerhin werden die beiden untersuchten Bakterien vorwiegend über die Schleimhaut aufgenommen, sodass den IgG-Antikörpern im Speichel eine wichtige Verteidigungsfunktion zukommt. Insofern kann mit den Speichel-Antikörpern eine wichtige Schutzfunktion der Impfung gemessen werden. Allerdings reflektieren die Speichel-Antikörper nur einen Teilaspekt des Immunschutzes, denn der Impfschutz wird zusätzlich über T-Zellen und andere Mechanismen vermittelt, die sogar in Blutproben wesentlich schwieriger zu messen sind. Wir sind es also gewohnt, den Impfschutz in Studien nur eingeschränkt beurteilen zu können.“

„In der Impfstoffentwicklung spielen Verstärker-Substanzen, sogenannte Adjuvanzien, eine große Rolle. Wenn wir den Zusammenhang zwischen Mikrobiom und Impfantwort besser verstehen, können sich wichtige Hinweise auf neue biologische Adjuvanzien ergeben, die Impfstoffe noch wirksamer machen.“

„Mindestens ebenso wichtig ist es aber, durch Optimierung des Mikrobioms die Weichen schon lange vor der Impfung so zu stellen, dass eine starke schützende Immunantwort zustande kommt. Es geht schließlich längst nicht nur um die Impfantwort, sondern um die Immunantwort gegen alle möglichen Krankheitserreger, denen wir im Leben begegnen.“

„Unser Wunsch ist es, dass wir das Mikrobiom beim Neugeborenen nach Kaiserschnitt, Antibiotikagabe oder anderen potenziell schädlichen Einflüssen so optimieren können, dass schützende Immunantworten gefördert und schädliche Immunantworten – zum Beispiel Allergien und Autoimmunerkrankungen - verhindert werden.“

Dr. Claudius Meyer

Leiter der Arbeitsgruppe Pädiatrische Immunologie am Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsmedizin Mainz

„In einer monozentrischen, nicht verblindeten Studie berichten de Koff et al. von Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen dem Darm-Mikrobiom, der Höhe der humoralen Antwort gegen die Impfantigene bei neugeborenen Kindern im Alter von 12 beziehungsweise 18 Monaten und physiologischen wie auch Umgebungsparametern.“

„Mit einer erheblichen Anzahl an bioinformatischen Werkzeugen untersuchen die Autoren die Entwicklung der Darmflora neugeborener Kinder. Je nachdem, ob die Kinder mit einem Kaiserschnitt oder auf natürlichem Wege zur Welt gekommen sind, kann im Alter von 12 oder 18 Monaten festgestellt werden, dass die Wirkung der normalen Kinderimpfungen gegen Meningokokken und Pneumokokken nach einem Kaiserschnitt abgeschwächte wurde. Ein positiver Effekt wird insbesondere für die spontane Geburt nachgewiesen, jedoch sind weitere Faktoren mit geringerem Einfluss erkennbar, wie Muttermilch statt Flasche, Geschlecht des Neugeborenen, keine Einnahme von Antibiotika und interessanterweise auch die Abwesenheit von Haustieren. Die Arbeit fokussiert sich auf den ungünstigen Effekt eines Kaiserschnittes auf den Impferfolg. Laut den Autoren ist das zeitliche Zusammenfallen der Grundimmunisierung der Kinder mit einer kritischen Entwicklungsphase des Mikrobioms in den ersten zwei Lebensmonaten ungünstig. Andererseits könnte sich aber mit dieser Beobachtung ein strategisches Zeitfenster ergeben, in welchem man zukünftig positive therapeutische Effekte erzeugen könnte.“

„Die Einzelbeobachtung in der vorliegenden Publikation ist interessant und für sich betrachtet neu, jedoch wurde in diesem Themenfeld mittlerweile eine Vielzahl von ähnlichen Beobachtungen veröffentlicht, sodass in der vorliegenden Publikation ein weiterer Puzzlestein auf dem Weg zur kontrollierten therapeutischen Einflussnahme auf das Mikrobiom zu sehen sein mag.“

„Gleichfalls typisch für die aktuelle Forschung am Mikrobiom ist die recht kleine Anzahl an Studienteilnehmern. Das schränkt die Aussagekraft stark ein, insbesondere vor dem Hintergrund der erheblichen Komplexität des Mikrobioms. Noch sind die Methoden teuer, insbesondere bedarf es erheblicher bioinformatischer Expertise, um valide Ergebnisdaten zu errechnen. Oft sind dabei Einzelverfahren in ihrer Aussagekraft strittig – zum Beispiel die Methode der Bakterienarterkennung, OTU (Operational Taxonomic Unit; Anm. d. Red.) oder ASV (amplicon sequence variant; Anm. d. Red.).“ 
„Wie auch in der hier vorliegenden Studie ist aktuell unser Blick auf das Mikrobiom recht einseitig, da ausschließlich das Bakteriom, also die Bakterien, betrachtet wird. Viren, Pilze und weitere Mikroorganismen bleiben ausgeblendet, ohne zu wissen, welchen Einfluss diese nicht beachteten Mitglieder des Mikrobioms auf das Mikrobiom selbst oder auf den Wirt, also den Menschen, haben. Jeder Puzzlestein ist daher langfristig hilfreich.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Prof. Dr. Maria Vehreschild: „Interessenkonflikte habe ich diesbezüglich nicht.“

Prof. Dr. Michael Zemlin: „Es besteht kein Interessenkonflikt, keine persönliche Bekanntschaft oder Kooperation mit den Autoren des Manuskripts. Dr. Zemlin leitet ein Teilprojekt zum Zusammenhang zwischen Darm-Mikrobiom, Probiotikagabe und Impfantwort bei Frühgeborenen im Rahmen des vom BMBF geförderten PRIMAL Konsortiums (‚Prägung des Immunsystems am Lebensanfang‘). Dr. Zemlin ist Vizepräsident der Gesellschaft für Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin.“

Dr. Claudius Meyer: „Bezüglich des oben benannten Statements erkläre ich, dass ich weder bezüglich der Science Media Center gGmbH, noch gegenüber den Autoren der Publikation, dem Verlag oder den in der Publikation benannten Geräteherstellern oder Reagenzienlieferanten einen Interessenkonflikt habe.“

Alle anderen: Keine Angaben erhalten.

Primärquelle

de Koff EM et al. (2022): Mode of delivery modulates the intestinal microbiota and impacts the response to vaccination. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-022-34155-2.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Reyman M et al. (2019): Impact of delivery mode-associated gut microbiota dynamics on health in the first year of life. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-019-13014-7.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] Zimmermann P et al. (2019): Factors that Influence the Immune Response to Vaccination. Clinical Microbiology Reviews. DOI: 10.1128/CMR.00084-18.

[II] de Jong SE et al. (2020): The Impact of the Microbiome on Immunity to Vaccination in Humans. Cell Host & Microbe. DOI: 10.1016/j.chom.2020.06.014.

[III] Destatis (26.04.2022): Ein Drittel aller Geburten in 2020 durch Kaiserschnitt. Pressemitteilung der Institution.