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19.01.2021

Interpretation von Reinfektionen im Lichte der SARS-CoV-2-Varianten

Anlass

Schon früh im Verlauf der COVID-19-Pandemie wurden vereinzelte Fälle wiederholter Infektionen mit SARS-CoV-2 breit berichtet [I]. Nach einer überstandenen SARS-CoV-2-Infektion ist die Gefahr sich erneut mit dem Virus anzustecken allerdings sehr gering. Zu diesem Ergebnis kommen zwei unabhängige Untersuchungen. Eine Studie aus Qatar untersuchte 133.266 Probanden mit einem positiven PCR-Test-Ergebnis auf Reinfektion. Sie beschreibt 54 Fälle, die bereits zuvor infiziert waren und erneut symptomatisch an COVID-19 erkrankten. Basierend auf ihren Daten schätzten die Autorinnen und Autoren das Risiko sich nach einer ersten Infektion erneut anzustecken auf 0,02 Prozent [II]. Eine zweite kontrollierte Kohorten-Studie aus dem Vereinigten Königreich an 20.000 Krankenhausmitarbeiterinnen und -mitarbeitern fand mit verschiedenen Falldefinitionen eine größere Anzahl an Reinfektionen. Die Forschenden berechneten anhand ihrer Daten, dass der aus einer ersten SARS-COV-2-Infektion resultierende Immunschutz das Risiko sich erneut anzustecken um 83 Prozent reduziert [III]. Unter den Reinfizierten fanden sich allerdings auch eine größere Anzahl asymptomatischer Infektionen. Bezogen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler lediglich symptomatische Reinfektionen in ihre Berechnung ein, reduzierte sich das Risiko erneut zu erkranken um 95 Prozent.

Neben der Frage, wie effizient eine Immunantwort vor einer erneuten Infektion schützt, wird nun auch die Frage bedeutsamer, ob das in gleichem Maße auch für die neu aufgetretenen Virusvarianten gilt. Zwei Fälle aus Brasilien werden in noch nicht begutachteten Preprints berichtet, die sich trotz nachweisbarer Antikörper nach vorangegangener COVID-19-Erkrankung erneut infizierten, und zwar mit einer der neuen Virusvarianten [IV][V]. Besorgniserregend scheinen diese Zahlen auch vor dem Hintergrund aktueller Entwicklungen in der brasilianischen Stadt Manaus. Dort schnellen die Infektions-, Hospitalisierungs- und Todeszahlen in die Höhe, obwohl bereits im Herbst berichtet wurde, dass etwa 75 Prozent der Bevölkerung infiziert wurden [VI]. Es wird vermutet, dass der erneute Anstieg der Fälle in Manaus trotz einer breiten Bevölkerungsimmunität mit zwei neuen Virusvarianten zusammenhängen könnte, die beide eine Mutation an der Stelle E484 tragen [VII]. Unabhängig von den Virusvarianten in Südamerika tauchte diese Mutation auch bei der Variante B.1.351 auf, die sich in Südafrika verbreitet. Erste Untersuchungen zeigen, dass Viren mit dieser Mutation das Potenzial haben könnten, den schützenden Effekten von bereits gebildeten Antikörpern gegen SARS-CoV-2 teilweise zu entgehen [VIII].

Übersicht

     

  • Prof. Dr. Friedemann Weber, Direktor des Instituts für Virologie, Justus-Liebig-Universität Gießen
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  • Prof. Dr. Jörg Timm, Leiter des Instituts für Virologie, Universitätsklinikum Düsseldorf
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  • PD Dr. Julian Schulze zur Wiesch, Leitender Oberarzt Sektion Infektiologie und Leiter des Ambulanzzentrum Virushepatologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), Hamburg
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Statements

Prof. Dr. Friedemann Weber

Direktor des Instituts für Virologie, Justus-Liebig-Universität Gießen

„Reinfektionen mit SARS-CoV-2 wurden schon im Frühjahr berichtet. Es ist aber wichtig, eine Reinfektion klar von einem Wiederanstieg des Virustiters in chronisch Infizierten zu unterscheiden. Nur wenn man die Viren sequenziert und feststellt, dass sich das zweite Virus vom ersten unterscheidet, kann man zweifelsfrei von einer Reinfektion sprechen. So wurde bei der Studie aus Qatar und den beiden Fallbeschreibungen aus Brasilien vorgegangen, wohingegen die britische SIREN-Studie weniger stringente Kriterien hatte. Bei der SIREN-Studie könnten also auch Fälle von Wiederanstieg des Ursprungsvirus unter den gefundenen Reinfektionen sein, wie sie in Qatar auch tatsächlich gefunden wurden. Dieser Unterschied in der methodischen Stringenz könnte die höhere Inzidenz in der SIREN-Studie erklären. Generell halte ich die Daten für plausibel, aber eine eindeutige Interpretation der SIREN-Daten ist schwierig.“

Auf die Frage, weshalb die mRNA-Impfstoffe im Schnitt zu einem höheren Immunschutz führen als eine natürliche Infektion:
„Die Immunität nach Infektion ist heterogen und korreliert grob mit der Stärke der Krankheit. Inapparente oder milde Verläufe erhöhen also die Wahrscheinlichkeit einer Reinfektion. Eine Studie an Primaten hat gezeigt, dass die mRNA-Impfung mindestens dreifach höhere Pegel an neutralisierenden Antikörpern induziert als humane Rekonvaleszentenseren – also Extrakte aus dem Blut genesener COVID-19-Patienten, die unter anderem Antikörper enthalten. Dazu passt ins Bild, dass die Effizienz der Impfung bei etwa 95 Prozent liegt. Es ist deshalb gut vorstellbar, dass die Impfung besser schützt als eine durchschnittliche Infektion.“

Auf die Frage, inwiefern zu befürchten sei, dass das Reinfektionsrisiko durch die neuen Virusvarianten steigt:
„Eine besonders auffällige ‚Immun-Escape‘-Mutation ist E484K (durch diese Mutation an einer Stelle im Spike-Protein scheinen einige Antikörper nicht mehr binden und das Virus neutralisieren zu können: das Virus entkommt partiell der Immunantwort; Anm. d. Red.), die in der SARS-CoV-2-Variante vorkommt, die in Brasilien gefunden wurde. Dass das Reinfektionsrisiko durch solche neuen Virusvarianten steigt, halte ich für wahrscheinlich. Ich erwarte aber keine sprunghaften Änderungen, sondern eher einen inkrementellen Anstieg an Reinfektionen und eventuell auch Impfdurchbrüchen (vaccine breakthrough oder breakthrough infection ist im Englischen als Begriff geläufiger und beschreibt Fälle, in denen Menschen trotz Impfung erkranken; Anm. d. Red.), denen man mit einer Anpassung des Impfstoffs entgegnen kann. Um ein klareres Bild der Lage zu bekommen und ‚Immun-Escape‘-Mutationen rechtzeitig zu identifizieren, sollte deutlich mehr sequenziert werden, unter Einbeziehung von Reinfektionen und Impfdurchbrüchen.“

Prof. Dr. Jörg Timm

Leiter des Instituts für Virologie, Universitätsklinikum Düsseldorf

„Beide Studien aus Qatar und dem Vereinigten Königreich kommen zu dem Ergebnis, dass nach überstandener COVID-19-Erkrankung erneute Infektionen selten sind. Die Daten sprechen dafür, dass der Körper nach einer Infektion eine Immunität aufbaut. Sie zeigen aber auch, dass diese Immunität in einigen wenigen Fällen nicht ausreicht, um eine erneute Infektion zu verhindern. Wichtig ist, dass es bei diesen Reinfektionen üblicherweise nicht zu schweren Verläufen kommt, sodass trotzdem ein Schutz besteht.“

„Ein direkter Vergleich der Schutzwirkung nach ausgeheilter Infektion und nach Impfung ist anhand der Daten nicht möglich, da sich das Studiendesign unterscheidet. In den Zulassungsstudien der Impfstoffe erfolgte die SARS-CoV-2-Testung anlassbezogen in der Regel bei Symptomen. Asymptomatische Infektionen wurden daher möglicherweise deutlich untererfasst. In der SIREN-Studie werden die Studienteilnehmer prospektiv serologisch untersucht. Auch ist die Zusammensetzung des Studienkollektivs zwischen den Impfstudien und der SIREN-Studie nicht vergleichbar.“

„Die Bedeutung der Virusvarianten für das Risiko von Reinfektionen oder Infektionen nach Impfung ist aus meiner Sicht noch nicht klar. Die experimentellen Daten für Substitutionen in der Position E484 des Spike-Proteins und die Tatsache, dass ähnliche Varianten in verschiedenen Ländern selektiert wurden, sprechen durchaus dafür, dass ein ‚Immune-Escape‘ eine Rolle spielt. Das bedeutet aber nicht zwingend, dass eine Impfung oder eine natürlich erworbene Immunität nach Infektion gegen diese Varianten unwirksam sind oder es trotz Immunität auch zu schweren Verläufen kommt. Auf experimenteller Ebene müsste man für eine bessere Einschätzung in Zellkultur Neutralisationstests mit diesen infektiösen Varianten und Spenderplasma von einem größeren Kollektiv nach ausgeheilter Infektion beziehungsweise nach Impfung durchführen. Dabei wird dann aber auch nicht die Rolle der T-Zellimmunität untersucht. Daher müssen gleichzeitig systematische Erhebungen zur Verbreitung der Variante und der damit verbundenen klinischen Verläufe durchgeführt werden.“

PD Dr. Julian Schulze zur Wiesch

Leitender Oberarzt Sektion Infektiologie und Leiter des Ambulanzzentrum Virushepatologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), Hamburg

„Die Ergebnisse der sehr wichtigen Beobachtungsstudien und insbesondere der als Preprint veröffentlichten Zwischenergebnisse der SIREN-Studie ergeben ein gemischtes Bild und müssen differenziert bewertet werden. Die Möglichkeit der Reinfektion war immer erwartet worden. Auch bei anderen Coronavirus-Stämmen scheint die erworbene Immunität nicht absolut und eher kurzlebig zu sein. Patienten können sich nach etwa einem Jahr wieder infizieren. Die zweit-infizierenden Viren müssen dafür nicht unbedingt eine Mutation aufweisen [1].“

„Durch die relativ große Zahl an Probanden entsteht eine erste Idee davon, ob SARS-CoV-2-Reinfektionen – nicht nur anekdotisch oder als einzelne Fallberichte – kurz- und mittelfristig stattfinden können, wie häufig sie sind, wie früh nach einer Erstinfektion mit diesen Ereignissen zu rechnen ist und welchen klinischen Verlauf diese Infektionen üblicherweise haben. Diese Studien haben aber natürlich Limitationen: Die errechneten Reinfektionszahlen lassen sich methodisch in den einzelnen Beobachtungs- und Impfstoffstudien nicht direkt miteinander vergleichen. So unterscheidet sich zum Beispiel das Risiko sich überhaupt erneut zu infizieren je nach der aktuellen epidemiologischen Situation und dem Risiko der (beruflichen) Exposition.“

„In diesen Studien werden die Reinfektionen als mögliche und wahrscheinliche Ereignisse eingeteilt. Dies zeigt, wie schwierig es ist, Reinfektionen im klinischen Alltag überhaupt zu detektieren. In dieser Studie wurden Krankenhausmitarbeiter engmaschig mittels der regelmäßigen Durchführung von Rachenabstrichen kontrolliert. Es ist erst einmal beruhigend zu sehen, dass klinisch relevante Reinfektionen bei Krankenhausmitarbeitern eher selten auftreten und im Falle einer Reinfektion selten schwer symptomatisch sind. Das spricht einerseits dafür, dass nach einer ausgeheilten SARS-CoV-2-Infektion bei den meisten Patienten für Wochen und Monate eine signifikante Immunität aufgebaut wird. Diese Immunität scheint aber nicht steril oder absolut zu sein. Deswegen scheinen Reinfektionen möglich. Nicht klar ist, ob bestimmte Konstellationen eine solche Reinfektion begünstigen – wie zum Beispiel ein niedriger Antikörpertiter nach der Erstinfektion beziehungsweise eine schwache T-Zellantwort oder die Re-Exposition mit einem Patienten mit sehr hoher Viruslast. Auch sind die Krankenhausmitarbeiter im Durchschnitt relativ gesund. Nicht klar ist, inwieweit Risikopopulationen eine Immunität nach einer COVID-19-Erkrankung aufbauen. Dies muss in separaten Studien geklärt werden.“

„Auf der anderen Seite bedeuten diese Studienergebnisse, ganz klar, dass man sich natürlicherweise auch nach einer ausgeheilten COVID-19-Erkrankung und mit positivem Antikörper-Test weiter an die Hygieneregeln halten muss. Eine Reinfektion scheint möglich und ebenso gibt es die theoretische Möglichkeit, erneut andere anzustecken. Dabei besteht die Hoffnung, dass Patienten mit einem asymptomatischen Verlauf einer (Zweit)Infektion im Durchschnitt weniger Patienten anstecken. Dies ist aber keinesfalls gesichertes Wissen [2].“

„Die natürlich erworbene SARS-CoV-2-spezifische Antikörper- sowie B- und T-Zell-Immunantwort unterscheidet sich von der durch Impfstoffe induzierten Immunantwort und ist gegen weitere Proteine des SARS-CoV-2-Virus gerichtet, denn insgesamt besteht das Virus aus bis zu 29 einzelnen Proteinen. Dass das Virus in all diesen verschiedenen Proteinen mutiert und der Immunantwort gänzlich entkommt, ist eher unwahrscheinlich.“

„Trotzdem hat sich gezeigt, dass SARS-CoV-2-spezifische Antikörper, die gegen das Spike-Protein besonders effektiv sind, eine Infektion verhindern können, indem das Andocken des Virus an die Zielzellen verhindert wird. Die Impfstoffantwort aller zurzeit zugelassenen Impfstoffe ist auch deswegen nur konzentriert gegen Bestandteile des SARS-CoV-2-Spike-Protein gerichtet. Ob die natürlich erworbene oder Vakzin-induzierte Immunantwort stärker, langlebiger oder qualitativ besser ist, ist im Einzelnen noch nicht bekannt.“

„Auch wissen wir zurzeit zu wenig über die Rolle der neu detektierten Virusvarianten für den weiteren Verlauf der Pandemie oder die Möglichkeit einer Reinfektion. Eine mögliche Auswirkung auf den Immunschutz nach ausgeheilter Infektion kann nicht ausgeschlossen werden.“

„Trotzdem ist anzunehmen, dass sich insgesamt durch die breit angelegten Impfkampagnen und leider auch durch die hohe Zahl an COVID-19-Infektionen zumindest eine Teilimmunität in großen Teilen der Bevölkerung ausgebildet hat und wir viel stärker aufgestellt sein werden als im vergangenen Jahr. Nichtsdestotrotz sind bis jetzt die meisten von uns weiterhin vollkommen immun-naiv für das SARS-CoV-2-Virus (besitzen keinen Immunschutz gegen SARS-CoV-2, weil sie weder geimpft sind noch infiziert waren; Anm. d. Red.).“

„In einer Pandemie besteht die Schwierigkeit, zu jedem Zeitpunkt an den einzelnen Patienten zu denken als auch das große Ganze im Blick zu behalten. Die Daten der SIREN-Studie belegen, dass sich bei den meisten Patienten zumindest für einige Monate eine Teilimmunität ausbildet – dies ist für den einzelnen Patienten beruhigend und kann helfen, dass Infektionsgeschehen zu bremsen. Aber wir müssen wachsam bleiben, Reinfektionen mit dem SARS-CoV-2 Virus sind möglich und zu erwarten, dies müssen wir gut kommunizieren. Die Rolle von neuen SARS-CoV-2-Virusvarianten müssen wir genau beobachten.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Prof. Dr. Friedemann Weber: „Ich habe keine Interessenkonflikte.“

Prof. Dr. Jörg Timm: „Interessenkonflikte habe ich keine.“

Alle anderen: Keine Angaben erhalten.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Edridge, AWD et al. (2020): Seasonal coronavirus protective immunity is short-lasting. Nature Medicine; 26, 1691–1693. DOI: 10.1038/s41591-020-1083-1.

[2] Sayampanathan AA et al. (2020): Infectivity of asymptomatic versus symptomatic COVID-19. The Lancet; 397 (10269): 93-94. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32651-9.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] Science Media Center (2020): Einzelne genesene COVID-19-Patienten positiv auf SARS-CoV-2 getestet. Rapid Reaction. Stand: 02.03.2020.

[II] Abu-Raddad LJ et al. (2020): Assessment of the risk of SARS-CoV-2 reinfection in an intense re-exposure setting. Clinical Infectious Disease; ciaa1846. DOI: 10.1093/cid/ciaa1846.

[III] Hall V et al. (2021): Do antibody positive healthcare workers have lower SARS-CoV-2 infection rates than antibody negative healthcare workers? Large multi-centre prospective cohort study (the SIREN study), England: June to November 2020. medRxiv. DOI: 10.1101./2021.01.13.21249642.

[IV] Vasques Nonaka CK et al. (2021): Genomic Evidence of a Sars-Cov-2 Reinfection Case With E484K Spike Mutation in Brazil. Preprints 2021, 2021010132. DOI: 10.20944/preprints202101.0132.v1.

[V] Resende PC et al. (2021): Spike E484K mutation in the first SARS-CoV-2 reinfection case confirmed in Brazil. Virological.

[VI] Buss LF et al. (2021): Three-quarters attack rate of SARS-CoV-2 in the Brazilian Amazon during a largely unmitigated epidemic. Science; 371 (6526): 288-292. DOI: 10.1126/science.abe9728.

[VII] Faria NR et al. (2021): Genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in Manaus: preliminary findings. Virological.

[VIII] Greaney AJ et al. (2021): Comprehensive mapping of mutations to the SARS-CoV-2 receptor-binding domain that affect recognition by polyclonal human serum antibodies. bioRxiv. DOI: 10.1101/2020.12.31.425021.