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02.03.2020

Einzelne genesene COVID-19-Patienten positiv auf SARS-CoV-2 getestet

Anlass

Nachdem Ende Februar ein Fall in Japan bekannt wurde, bei dem eine genesene COVID-19-Patientin nach einer zweiten Symptom-Welle erneut positiv getestet worden war (siehe erste Primärquelle), folgten weitere wissenschaftliche Ergebnisse in diese Richtung. Chinesische Mediziner des Krankenhauses in Wuhan veröffentlichten im Fachjournal „JAMA“ in einem kurzen Report Ergebnisse zu vier weiteren genesenen COVID-19-Patienten (siehe zweite Primärquelle). Sie alle waren den angelegten Kriterien zufolge als genesen einzustufen – für länger als drei Tage kein Fieber, überwundene Atemwegssysmptome, Verbesserung in CT-Bildern der Lunge, zwei aufeinanderfolgende negative PCR-Tests mit mindestens einem Tag Abstand. Die Patienten führten die Quarantäne auf Anweisung fünf Tage zu Hause fort. Fünf bis 13 Tage nach der Feststellung der Genesung waren zwei erneute PCR-Tests des gleichen Herstellers positiv sowie auch ein weiterer eines anderen Herstellers.

Die japanische Patientin entwickelte nach erster Erholung weitere schwerere Symptome. Im Zuge dessen diskutierten internationale Experten die Möglichkeit eines zweiphasigen Verlaufs von COVID-19. Die vier Patienten des JAMA-Reports zeigten allerdings keine zweite Welle von Symptomen nach der Genesung; ihre initialen Symptome waren als mild bis moderat einzuschätzen, ein Patient war sogar asymptomatisch.

Wir haben die Fälle von erneut positiv getesteten, aber genesenen COVID-19-Patienten als Anlass genommen, Expertinnen und Experten grundsätzliche Fragen zur Immunität nach einer Erkrankung, zur Testgüte und zum Krankheitsverlauf zu stellen.

Übersicht

     

  • Prof. Dr. Christian Drosten, Direktor des Instituts für Virologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin
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  • Prof. Dr. Florian Krammer, Professor für Vakzinologie am Department of Microbiology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, Vereinigte Staaten
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  • Prof. Dr. Isabella Eckerle, Leiterin der Forschungsgruppe emerging viruses in der Abteilung für Infektionskrankheiten, Universität Genf, Schweiz
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Statements

Prof. Dr. Christian Drosten

Direktor des Instituts für Virologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin

„Ich habe das ganze JAMA-Paper durchgelesen und bin überhaupt nicht von dem Befund überzeugt. Das einzige, was hier maßgeblich ist, ist der PCR-Nachweis. Der kann aber nach der ersten Symptomwoche bei Patienten schwanken: mal positiv, mal negativ, während die Lunge immer noch voller Virus ist, und zwar unabhängig von den Symptomen. Die ganze wissenschaftliche Grundlage dieses Papers ist porös (um es einmal milde auszudrücken).“

Prof. Dr. Florian Krammer

Professor für Vakzinologie am Department of Microbiology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, Vereinigte Staaten

Auf die Frage, wie die Befunde der positiv getesteten gesundeteten COVID-19-Patienten zu erklären sein kann:
„Da gibt es viele Möglichkeiten. Virale RNA kann oft lange nachdem das infektiöse Virus verschwunden ist noch nachgewiesen werden. Das kommt bei Masern vor, aber auch bei Zika und Ebola (obwohl dort auch infektiöses Virus oft länger nachgewiesen werden kann). Die einfachste Erklärung ist, dass die Proben zwischendurch negativ waren, weil etwas bei der Probennahme oder aber beim Testen schief gelaufen ist.“

Auf die Frage, wie sich der Zusammenhang zwischen Viruslast und Infektiösität verhält und wie sich das auf die Virusnachweistests auswirkt:
„Man muss da drei Dinge unterscheiden: Infektöse Viren verursachen die Viruslast. Wenn infektiöses Virus vorhanden ist, kann eine Person eine andere anstecken. Allerdings muss die Viruslast dafür bei vielen Viren hoch sein. Was aber mit dem PCR-Test detektiert wird, ist nicht das Virus, sondern das Virusgenom. Und es kommt sehr wohl oft vor, dass noch Virusgenom vorhanden ist, aber kein infektiöses Virus mehr. Bei Masern ist das oft über Monate der Fall.“

„Genesene Patienten haben vermutlich, zumindest für Monate – möglicherweise auch Jahre – eine Immunität, die vor Reinfektionen schützt. Das zwar nicht lebenslang, wie bei manchen anderen Viren, aber doch für einige Zeit. Es gibt schon einige Reports, die Antikörperantworten gegen SARS-CoV-2 beschreiben und wir wissen das auch von SARS-CoV-1.“

Auf die Frage, wie die Testgüte der PCR-Tests einzuschätzen ist:
„Das kommt wirklich auf den Test selbst an, wo er durchgeführt wird und wer ihn durchführt. Es gibt einige Protokolle, manche sind besser als andere. Aber genaue Daten gibt es momentan nicht. Und das führt zum Erstgenannten zurück.“

„Normalerweise kommt es nach einer Inkubationszeit von zwei bis 14 Tagen zu milden Symptomen. Anschließend kann auch eine schwerere Erkrankung einsetzen. Der Fall der japanischen Patientin ist deshalb interessant. Selbstverständlich sollte man genesene Patienten weiterverfolgen, weil wir noch keine Ahnung von Langzeitauswirkungen von COVID-19 haben. Aber sobald PCR-Tests für einige Tage negativ sind und der Patient sich erholt hat, gibt es nach heutigem Wissen vermutlich kein Ansteckungsrisiko mehr.“

Prof. Dr. Isabella Eckerle

Leiterin der Forschungsgruppe emerging viruses in der Abteilung für Infektionskrankheiten, Universitätsklinikum Genf, Schweiz

„Wir kennen solche Befunde auch von anderen, respiratorische Erkrankungen auslösenden Viren, wie beispielsweise bei Grippeviren. Dabei sind auch gegen Ende Erkrankung, wenn der Patient schon wieder gesund ist, noch Reste des Virus in den Atemwegen zu finden. Man muss daher sehr vorsichtig sein, solche positiven Tests bei genesenen Patienten als eine Reinfektion zu interpretieren. Außerdem sind die Tests, die wir verwenden, extrem sensitiv. Wir testen dabei auf vorhandenes Viruserbgut in den Proben. Solange also noch Reste des Virus vorhanden sind, bleibt der Test positiv, obwohl das Virus vielleicht schon nicht mehr infektiös ist. Zur Beurteilung des Testergebnis ist daher auch wichtig zu wissen, wie viel Erbgut des Virus noch vorhanden ist. Diese Angaben fehlen leider in dem JAMA-Bericht. Mit den Angaben wie viel Viruskopien pro Milliliter vorhanden sind, könnte man beispielsweise einschätzen, ob es sich nur noch um Reste des Virus handelt oder noch eine aktive Infektion vorhanden ist.“

„Das Testergebnis kann auch jedoch auch aufgrund äußerer Faktoren differieren, beispielsweise wie die Probe entnommen wurde. Ein guter nasopharyngealer Abstrich ist unangenehm für den Patienten. Sollte das zuständige Personal beispielsweise zu zaghaft vorgehen, kann eine Probe auch einmal negativ getestet werden. Wird der Abstrich wieder korrekt durchgeführt, weist er beim nächsten Mal wieder Virus nach.“

Auf die Frage, was ein hoher Wert für den Virusnachweis ist und welche Grenze für eine Infektiosität gilt: „Das kann man für die in dem Papier vorgestellten Patienten nicht so einfach sagen. Diese Werte sind pro Test und pro Virus verschieden. Wir wissen außerdem im Moment noch nicht genau, bis zu welcher Menge Virus-RNA, also der Erbinformation, tatsächlich noch eine Infektiösität vorliegt. Um das zu bestimmen, sind aufwendige Tests in Zellkultur in Sicherheitslabors notwendig, die in der regulären Diagnostik nicht geleistet werden können. Dazu sind noch umfassende Studien notwendig.“

Auf die Frage, inwiefern die angelegten Kriterien für die Entlassung von Patienten durch solche Befunde in Frage gestellt werden sollten:
„Man geht davon aus, wenn jemand die Erkrankung überstanden hat, dass sich Antikörper gebildet haben und sich das Virus nicht weiter im Körper vermehrt. Es ist daher pragmatisch und sinnvoller, dass man bei der Beurteilung des Patienten nach den klinischen Symptomen geht. Denn sollte man viele Patienten auf einmal in den Kliniken haben, ist es kontraproduktiv, die gesundeten Patienten solange in den Kliniken zu behalten, bis auch die Tests negativ ausfallen.“

„Ein weiterer Faktor erneut auftretender Symptome nach negativen Tests, wie bei der japanischen Patienten geschehen, könnte auch das Auftreten von Ko-Infektionen sein. Auch dazu liegen mittlerweile Daten vor, dass COVID-19 auch mit anderen Virusinfektionen einhergehen kann und Patienten dann beispielsweise für zwei Viren positiv getestet werden. Der Test auf SARS-CoV-2 wäre aufgrund der restlichen Erbinformation weiterhin positiv, die Symptome stammen aber von einer neuen, anderen Erkrankung.“

„Generell ist es so, dass es in Ausbrüchen immer Einzelfälle gibt, die man sich schwer erklären kann. Wichtig ist jedoch zu fragen, was das für den Ausbruch insgesamt bedeutet. Um das zu beantworten sind große Studien mit vielen Patienten notwendig.“

Auf die Frage, was zur Ausbildung einer Immunreaktion/Immunität bei SARS-CoV-2 bekannt ist:
„Wir haben schon Daten dazu, dass COVID-19-Patienten nach einer Infektion mit dem Virus Antikörper bilden. Etwas anderes haben wir auch nicht erwartet aufgrund von Erfahrungen mit anderen Coronaviren, wie den Erregern von SARS oder MERS. Wir gehen also davon aus, dass Patienten nach einer durchgemachten Infektion auch eine Immunität gegen das Virus entwickeln. Wir wissen allerdings noch nicht, wie lange diese anhält. Wenn man eine Analogie zu den anderen Coronaviren annimmt, könnte man von einem Zeitraum von ein paar Jahren ausgehen: Bei SARS beispielsweise sind Antikörper drei bis fünf Jahre nachweisbar. Die Zeiträume sind also eher Jahre; es ist nicht so, dass man nach ein paar Tagen oder nach ein paar Wochen mit genau dem gleichen Virus wieder infizieren kann.“

Auf die Frage, inwiefern eine leichte Infektion mit milden Symptomen zur Ausbildung einer Immunität ausreicht:
„Da sind die Daten sehr dünn, da viele der milden Infektionen durch das Gesundheitssystem nicht erfasst werden. Es ist aber so, dass wir bei den bisher untersuchten COVID-19-Patienten Antikörper finden können. Um die Frage genau beantworten zu können, sind große Studien auch an gesunden Menschen notwendig, die man über Jahre hinweg auf Viruserkrankungen untersucht; zum Beispiel Querschnittsstudien der gesamten Bevölkerung. Diese Studien gibt es zu COVID-19 noch nicht. Außerdem sind dazu sogenannte Seroprävalenz-Tests notwendig, mit denen man anhand von einfachen Blutproben erkennen kann, welche Infektionen die Menschen durchgemacht haben – also beispielsweise gegen welche Viren sie Antikörper gebildet haben. Diese sollten sobald wie möglich durchgeführt werden.“

Auf die Frage, inwiefern Screening-Maßnahmen per PCR-Test sinnvoll sind, wie sie vereinzelt von Experten vorgeschlagen wurden:
„In der Situation eines aktuellen Ausbruchs ist jedoch nicht sinnvoll, alle Menschen, insbesondere asyptomatische, per PCR auf das Virus zu testen, da die Labore – auch in Deutschland oder der Schweiz – nur eine begrenzte Kapazität haben.“

„Zum jetzigen Zeitpunkt macht es jedoch noch großen Sinn, alle Patienten mit Symptomen und deren Kontakte zu testen und zu isolieren, damit das Virus soweit wie möglich eingedämmt werden kann und wir nicht zu viele schwere Fälle auf einmal bekommen, die das Gesundheitssystem überlasten. Aber zu diesem Punkt kann es auch kommen, wenn zu viele Menschen gleichzeitig infiziert sind, wie es beispielsweise bei Influenza-Epidemien der Fall ist. Dann kann das System auch an seine Grenzen stoßen und es kann sinnvoll sein, die Strategie zu ändern.“

Auf die Frage, wie derzeit ein typischer Krankheitsverlauf von COVID-19 zu beschreiben ist:
„Im Moment können wir nur festestellen, dass der Krankheitsverlauf anscheinend extrem variabel sein kann. Der Symptombeginn kann von Kopfschmerzen über leichte Abgeschlagenheit, über typische Symptome mit Fieber, mit Husten gehen bis hin zur schweren Lungenentzündung. Also den typischen Verlauf können wir im Moment nicht ausmachen, weil einfach die Bandbreite der Viruserkrankung extrem groß ist. Eine absolute Blackbox sind jedoch Erkrankungen bei Kindern: Man sieht, dass sie zwar infiziert, aber praktisch nicht krank werden. Außerdem ist auch unklar, inwieweit Kinder zur Übertragung des Virus beitragen, obwohl sie kaum Symptome zeigen. Solche Informationen sind auch sehr wichtig, wenn es um bestimmte Maßnahmen, wie das Schließen von Schulen, geht. Da haben wir noch eine steile Lernkurve vor uns.“

„Bedenken muss man jedoch auch die unterschiedlichen Wahrnehmungen der Symptome unter den Patienten. Wenn jemand beispielsweise weiß, dass er oder sie eine Exposition hatte oder einen Kontakt zu einem/einer Infizierten, dann beobachtet man sich selbst ja viel intensiver, ob Kopf- oder Halsschmerzen vorliegen. In anderen Fällen, in denen nicht so eine erhöhte Aufmerksamkeit vorliegt, hätten die Betreffenden vielleicht einfach eine Paracetamol-Tablette genommen und sich weiter keine Gedanken gemacht.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Alle: Keine Angaben erhalten.

Primärquelle

AFP-Meldung vom 27.02.2020: Frau in Japan nach Genesung erneut positiv auf Sars-CoV-2 getestet. Deutsches Ärzteblatt.
Diese Quelle stellt ein Beispiel für die Berichterstattung über die japanische Patientin dar. Der Einfachheit halber ist ein deutschsprachiger Artikel ausgewählt worden; die internationale Presse berichtete noch früher von dem Fall.

Lan L et al. (2020): Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19. JAMA. DOI: 10.1001/jama.2020.2783.

Weitere Recherchequellen

Science Media Center (2020): Wie tödlich wird das Coronavirus? Fact Sheet. Stand: 26.02.2020.

Science Media Center (2020): Wie kann sich der Einzelne auf eine COVID-19 Pandemie vorbereiten? Fact Sheet. Stand: 24.02.2020.

Science Media Center (2020): COVID-19: Umfassende Daten aus China und Infektionen auf Kreuzfahrtschiff. Rapid Reaction. Stand: 18.02.2020.

Science Media Center (2020): Wie gefährlich wird das neue Coronavirus? Press Briefing. Stand: 13.02.2020.