Genmutation schützt vor frühem Alzheimer

„Es gibt bisher recht wenig zu protektiven Faktoren, die wirklich konkret vor Alzheimer schützen. Hierzu gehören APOE2, die Icelandic-Mutation im APP-Gen und, wie wir kürzlich in Science Translational Medicine publiziert haben [1], die hohe Expression von TREM2. Alle haben letztendlich etwas mit der Amyloid-Kaskade zu tun. APOE3 galt bisher als neutral, wohingegen APOE4 ein massiver Risikofaktor ist. Die hier beschriebene Mutation in APOE ist nicht ganz neu [2], aber ihre protektive Funktion selbst in Gegenwart einer dominanten Präsenilin-Mutation absolut spektakulär.“

„Ich möchte darauf hinweisen, dass die Aducanumab-Studie (Antikörper gegen β-Amyloid; Anm. d. Red.) nun doch durchaus positive Ergebnisse auf den Krankheitsverlauf zeigt. Diese Ergebnisse sind relevant, auch wenn damit sicherlich noch nicht das endgültige Alzheimer-Medikament zur Verfügung steht. Daher muss nach weiteren medikamentösen Ansätzen gesucht werden. Der hier beschriebene Ansatz ist durchaus interessant.“

„Man muss sich aber bewusst sein, dass ein Antikörper gegen APOE auch dessen biologische Funktion blockiert. Microglia schütten APOE gezielt als Antwort auf Amyloid-Plaques und andere Gehirnschädigungen aus – in einem offenbar protektiven Mechanismus [3]. Zudem ist APOE ein extrem häufiges Protein in der Blutbahn, sodass zu befürchten ist, dass Antikörper bereits im Blut abgefangen werden und erhebliche Schwierigkeiten haben werden, in das Gehirn zu gelangen.“

Zur Aussagekraft der Studie: „Dies ist ein singulärer Case-Report, dessen sind sich die Autoren durchaus bewusst. Die Autoren können sicherlich andere genetische Veränderungen nicht ganz ausschließen. So könnten kleine Veränderungen in den nichtkodierenden Bereichen anderer Gene (auch als Kombination solcher Veränderungen in vielen Genen) zum Schutz vor Alzheimer beitragen. Aber letztendlich sieht es hier schon so aus wie bei der Icelandic Mutation. Selbstverständlich muss die APOE-Mutation nun in Tiermodellen getestet und ihre schützende Funktion verifiziert werden, erst dann lässt sich wirklich mehr sagen.“

„APOE spielt eine wichtige Rolle bei der Aggregation und dem Abbau von Amyloid-Beta und damit in der Auslösung der Amyloid-Kaskade. Um funktionell relevante Daten zu erhalten, sollte diese Mutante nun im Genom von Mausmodellen mit der CRISPR Technologie eingeführt werden. Dann können schlüssige Daten zum Wirkungsmechanismus dieser Mutation gewonnen werden. Reine in-vitro-Experimente, wie in der Arbeit beschrieben sind, kritisch zu betrachten.“

„Es handelt sich hier insbesondere im Hinblick auf die Therapieentwicklung um ein sehr wichtiges Paper (‚must-read’ paper). Mutationen im Präsenilin 1-Gen führen immer zu Alzheimer, in der Regel schon in sehr jungen Jahren. Die im Artikel beschriebene Frau entwickelte erste, milde Krankheitssymptome erst im Alter von über 70 Jahren, also mehr als 20 Jahre später als erwartet. Das ist faszinierend und extrem ungewöhnlich. Interessant ist, dass die Frau zwar enorm viele Amyloid-Plaques, aber überraschend wenig Tau-Pathologie im Gehirn hat. Das Verteilungsmuster von Tau ist darüber hinaus auch untypisch. Der Befund bestätigt die Hypothese, dass nicht die Amyloid-Plaques, sondern vielmehr Tau-Pathologie mit Alzheimer-Symptomen korreliert. Es wäre faszinierend zu sehen, ob die beschriebene Frau Mikrogliaaktivierung und andere neuroinflammatorische Marker zeigt, da Alzheimer-Patienten mit vergleichsweise wenig Neuroinflammation häufig auch einen milderen Krankheitsverlauf haben.“

„Als Mechanismus identifizieren die Autoren der Studie bei der Frau neben der Präsenilin-1 Mutation eine extrem seltene Mutation in beiden APOE3-Allelen (sogenannte Christchurch-Mutation). Sie liefern erste Hinweise, dass diese APOE3-Mutation die pathologische Ausbreitung von Tau entlang von Nervenzellen im Gehirn blockieren könnte. Dass APOE eine wichtige Rolle bei Alzheimer spielt, ist zwar schon lange bekannt. So ist APOE4 der stärkste genetische Risikofaktor für die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz im höheren Lebensalter, APOE2 schützt vor der Erkrankung und APOE3 verhält sich neutral. Dass die APOE3-Christchurch Mutation ebenso wie APOE2 vor Alzheimer schützen, ist meines Wissens nach aber neu.“

„Es wird bereits seit einiger Zeit an der Frage geforscht, ob man die Wirkung von APOE2 therapeutisch verstärken kann (etwa durch eine Gentherapie). Diese Forschung wird ab sofort sicher auf die APOE3 Christchurch Mutation ausgeweitet. Ein wichtiger Aspekt für die Therapieentwicklung ist momentan aber noch, dass APOE2 (und möglicherweise auch die APOE3 Christchurch Mutation) zwar gut für das Gehirn, aber eher ungünstig im Hinblick auf das Herz-Kreislaufsystem sind.“

„Zuletzt macht die Arbeit noch einmal deutlich, dass neben der Modulation von APOE auch die Blockade der pathologischen Ausbreitung von Tau im Gehirn ein wesentliches Therapieziel sein sollte. Anti-Tau Therapien (zum Beispiel Antikörper gegen Tau) befinden sich bereits in klinischen Studien. Die große Menge an Amyloid-Plaques im Gehirn scheint zumindest bei der beschriebenen Frau keine oder nur milde Krankheitssymptome zu verursachen. Das passt gut zu unserer Hypothese, dass es bei Alzheimer eine Amyloid-abhängige und Amyloid-unabhängige Phase gibt. Amyloid-Therapien sind wahrscheinlich nur in der ganz frühen Phase wirksam und könnten dort das Amyloid-abhängige Triggern von Tau-Pathologie blockieren.“