Forscher erwecken Makaken mit tiefer Hirnstimulation aus Narkose

„Es gibt verschiedene Arten und Weisen, das Bewusstsein zu beschreiben. Den Begriff neuronale Korrelate des Bewusstseins (neuronal correlates of consciousness, NCC) haben Francis Crick und ich 1990 in die Literatur eingeführt. Per Definition sind das die minimalen neuronalen Mechanismen, die gemeinsam für jede spezifische bewusste Erfahrung ausreichen. Das ist natürlich beim Affen relativ schwierig festzustellen, da man ihn beispielsweise nicht einfach fragen kann, was er wahrnimmt.“

„Allgemein gibt es mehrere verschiedene Wege, diese neuronalen Korrelate zu untersuchen und jeder hat seine eigenen Vor- und Nachteile. Die Autoren der vorliegenden Studie haben einen sehr guten Job gemacht. Man kann zwar kritisieren, dass sie nur zwei Versuchstiere untersucht haben. Was sie jedoch zeigen können, ist, dass das Bewusstsein dieser Tiere – also der Unterschied zwischen einem betäubten und einem bewussten Zustand – auf einen sehr kleinen Bereich des Thalamus, zentraler lateraler Nucleus genannt, zurückzuführen ist. Dieser projiziert Neurone bis weit in den Cortex und ins Striatum und von dort aus Feedback erhält. Die Ergebnisse demonstrieren in meinen Augen, dass für das Bewusstsein ein geschlossener Schaltkreis zwischen Thalamus und Cortex notwendig ist und nicht eine Komponente allein dafür ausreicht.“

„Ich hätte mir gewünscht, dass die Autoren Originaldaten zu den Feuerraten der Neurone präsentieren und nicht nur Statistiken und kumulierte Kohärenzwerte.“

„Die Unterschiede zwischen Menschen und Affen, vor allem auf diesem fundamentalen Level des Gehirns, sind sehr gering. Der Schritt vom Affen zum Menschen ist viel kleiner als der Schritt von der Maus zum Menschen. Vermutlich würden die Ergebnisse dieser Untersuchung im Versuchstier deshalb sehr ähnlich für Versuche am Menschen ausfallen. Hinweise darauf liefern Ergebnisse der Forschergruppe rund um Nicholas Schiff. Sie stimulierten eben diesen Teil des Thalamus, den zentralen lateralen Nucleus, bei einem Patienten mit minimalem Bewusstseinszustand über einen sehr langen Zeitraum hinweg und konnten Veränderungen in den Hirnströmen in Schlaf- und Wachzuständen beobachten [1].“

„Meines Erachtens könnte es möglich sein, Komapatienten mit dieser Methode der tiefen Hirnstimulation aufzuwecken. Wie man an den Arbeiten von Nicholas Schiff sehen kann, ist es jedoch nicht so einfach, wie man vielleicht glauben mag. Diese Forschung, obwohl im Patienten, rangiert hart an der Kante zu Grundlagenforschung, es gibt jedoch auch keine Alternativen diese Patienten zu behandeln, außer sie zum Beispiel vor Infektionen zu schützen. Es ist außerdem ein großer Unterschied, ob man diese Methodik in gesunden jungen Affen oder in Patienten mit Hirnschäden anwendet. Ich würde trotz der vielversprechenden Ergebnisse vorsichtig sein, auf Basis dieser Studie Schlüsse zu klinischen Implikationen zu ziehen.“

„Die Zustände des Komas und der Betäubung durch Anästhetika sind insofern vergleichbar, als dass der Patient in beiden Fällen komplett bewusstlos ist. Aber selbstverständlich unterscheiden sich die Zustände in hohem Maße. Komapatienten haben meist Hirnverletzungen oder weitere Komorbiditäten von ungeklärtem Ausmaß.“

„Es handelt sich um eine sehr ehrgeizige und komplexe Studie, die sich mit einer der grundlegenden neurowissenschaftlichen Fragen befasst: Wie kann Bewusstsein in einem verteilten Hirnkreislauf entstehen? Es ist zwar nicht absolut undenkbar, aber es ist höchst unwahrscheinlich, dass das Bewusstsein in einer bestimmten Hirnregion ‚lokalisiert‘ werden kann; stattdessen ist es sehr wahrscheinlich das Ergebnis von Aktivierungsmustern und funktioneller Konnektivität, die über mehrere kortikale und subkortikale Strukturen hinweg entsteht. Deshalb wäre es wichtig, die Ergebnisse dieser Publikation nicht als den ‚zentralen Ort für das Bewusstsein im Gehirn‘ zu interpretieren.“

„Die Studie befasst sich hauptsächlich mit der Ebene des Zustands der Wachheit (Arousal) und nicht mit den Inhalten des Bewusstseins. Sie zeigt überzeugend, dass die Stimulation einer Struktur im zentralen lateralen Nucleus (CL) im Thalamus mit einer bestimmten Frequenz die Wachheit erhöht und frontoparietale Aktivierungsmuster verursacht, die mit einer höheren Wachheit und möglicherweise einem höheren Bewusstseins- (consciousness) und Bewusstheitsniveau (awareness) einhergehen.“

„Insgesamt stimmen diese Ergebnisse mit früheren Forschungen einer tiefen Hirnstimulation bei menschlichen Patienten und in Nagetiermodellen überein. Es bleibt jedoch im Haupttext unklar (Anmerkung: Ich hatte keinen Zugang zu den ergänzenden Informationen der Publikation), in welchem Ausmaß die neuronalen Korrelate der Bewusstseinsinhalte durch die Stimulation moduliert wurden. Die Ergebnisse des ‚passive oddball auditory task‘, der oft für den Zugang zu einer bewussten Verarbeitung von Sinneseindrücken bei Patienten Verwendung findet, werden im Haupttext nicht über verschiedene Wachheitszustände beschrieben.“

„Eine weitere sehr interessante, aber offene Frage ist, was bei der einseitigen thalamischen Stimulation in der entgegengesetzten Hemisphäre geschehen würde. Reicht eine durch die Stimulation hervorgerufene Wiederherstellung der Wachheit in den thalamo-kortikalen Schaltkreisen in einer einzigen Hemisphäre aus, um die volle Wachheit des gesamten Organismus zu bewirken? Wäre dann die Aktivität der gegenüberliegenden Hemisphäre für die Wachheit/das Bewusstsein weitgehend überflüssig? Oder wird die Aktivität der zweiten Hemispähre ebenfalls über inter-hemisphärische Wege moduliert, in Abstimmung mit der stimulierten Hemisphäre?“

„Die Studie ist gut konzipiert und stützt sich auf eine fortschrittliche Methodik. Dennoch lässt sie – wie es angesichts der Komplexität des Themas zu erwarten wäre – viele Fragen offen. Einige dieser Fragen sind klärbar und müssen in der künftigen Forschung beantwortet werden. Einige werden vielleicht – zum Teil aufgrund der subjektiven Natur der bewussten Erfahrung – schwer zu beantworten sein. Die entscheidende Frage bleibt, ob die CL-Stimulation tatsächlich eine normale Bandbreite von Verhaltensweisen ermöglicht. Zum Beispiel das aktive Ausüben einer kognitiven Aufgabe oder sensorische Informationen nach der Betäubung zu nutzen, die während der Stimulationsperioden im betäubten Zustand angeboten werden. Die meisten dieser herausfordernden Experimente könnten an trainierten Makaken durchgeführt werden. Aber natürlich könnte die Durchführung ähnlicher Experimente an menschlichen Patienten – wenn das klinisch und ethisch vertretbar wäre – helfen, direkt die Frage zu beantworten, welche Empfindungen oder Erinnerungen während und nach dem stimulierten ‚Aufwachen‘ vorhanden sein könnten.“

„Das Makakenaffen-Modell der menschlichen Gehirnfunktionen, insbesondere derjenigen, die die höhere Kognition und andere Facetten des primatenspezifischen Verhaltensrepertoires widerspiegeln, ist derzeit wohl das beste Tiermodell, mit dem wir Bewusstsein erforschen können. Natürlich könnte es unbestreitbare Unterschiede in der Selbstwahrnehmung und anderen bewussten Erfahrungen zwischen Makaken und Menschen geben. So wie es ja auch Unterschiede in den subjektiven Erfahrungen zwischen menschlichen Individuen gibt, sollte es tiefer gehende, kategoriale Unterschiede zwischen den beiden Spezies geben. Höchstwahrscheinlich werden wir nie wissen, wie es ist, ein Affe (oder ein anderer Mensch) zu sein.“

„Da sich diese Studie auf grundlegende Dimensionen des Bewusstseins wie Wachheit konzentriert und da sich die thalamo-kortikalen Schaltkreise zwischen den beiden Spezies ähneln, sind die Ergebnisse der Publikation wahrscheinlich sehr gut auf den Menschen übertragbar.“

„Ich stimme dem Erstautor voll und ganz zu, dass diese Forschung wichtige therapeutische und klinische Auswirkungen haben kann. Die Publikation unterstreicht das enge Zusammenspiel zwischen der Behandlung grundlegender wissenschaftlicher Fragen und dem translatorischen, klinisch relevanten Wert von Tiermodellen, insbesondere jene mit nichtmenschlichen Primaten.”

„Es gibt einige kritische Fragen und Bedenken zu der Studie: Die Grundlage für die Aussage über die ‚besondere Rolle des CL‘ im Bewusstsein ist nicht klar, weil keine Daten über andere thalamische Regionen gezeigt werden. Obwohl sich viele frühere Experimente mit tiefer Hirnstimulation am Menschen auf die CL konzentrierten, zeigten mehrere Studien an Menschen und Nagetieren, dass auch andere Thalamuskerne, beispielweise das Centrum medianum (CM) und die parazentralen (Pc) Nuclei, Effekte auf Wachheit zeigten.“

„Auch wird das Zusammenspiel zwischen verschiedenen Frequenzbändern bei den verwendeten Kohärenzmaßen nicht klar. Erstens wird erwartet, dass FEF und LIP (zwei Hirnareale, die neben dem CL in der Studie untersucht wurden; frontales Augenfeld (FEF) und lateral intraparietales Areal (LIP); Anm. d. Red.) die stärkste Beta- und nicht Alpha-Aktivität im Wachzustand aufweisen. Erhöhte Alpha-Aktivität wird dagegen oft als Maß für Unaufmerksamkeit oder geringe Wachheit angesehen, was im klaren Gegensatz zu den Ergebnissen und Interpretationen der aktuellen Studie steht. Angemerkt sei auch, dass die Feuerraten der Neuronen in der Abbildung 2F-K für die Bereiche FEF und LIP im Wachzustand extrem niedrig sind.“

„Zunächst einmal freue ich mich, dass eine Top-Zeitschrift wie ‚Neuron‘ über Bewusstsein von Makaken spricht. Ich denke, dass dies ein Schritt in die richtige Richtung ist. Wir hatten als Forschende bisher Schwierigkeiten, das Bewusstsein zu studieren und dieses Wort im Bereich der experimentellen Tierforschung zu verwenden.“

„Die Sache beim Namen zu nennen bedeutet aber viel: Meist sprechen wir von Wachheit, Aufmerksamkeit, Wahrnehmung, was auch immer, und vermeiden diesen wichtigen Begriff des Bewusstseins. Mit dieser Publikation können wir nun also über das Bewusstsein von nicht-menschlichen Primaten sprechen. Und für mich geht es darin auch um weit mehr als nur um Wachheit und Schlaf. Die Autoren zeigen so etwas wie subjektive Erfahrungen, die natürlich schwer zugänglich sind“.

„Es ist ein sehr gut gemachtes Papier in einer sehr guten Zeitschrift von einem sehr renommierten Team. Es fügt sich gut in eine längere Reihe von Forschungsarbeiten ein, die gezeigt haben, wie wichtig es ist, die Details und den Ort der Stimulation zu berücksichtigen und zudem die mehr kortikalen Interaktionen und Dynamiken einzubeziehen.“

„Ich halte die Veröffentlichung für enorm relevant. Es war zudem eine technologische Herausforderung, diese neuen Elektroden zu entwickeln, denn es scheint wichtig zu sein, dass die Gehirne der Versuchstiere an mehreren Stellen stimuliert werden.“

„Wie dieses aus der Narkose erwachte Tier wirklich dachte, was es wahrnahm, bleibt natürlich eine Herausforderung, weil wir mit Makaken weder verbal noch nonverbal kommunizieren können. Dennoch denke ich, dass ein historischer Fehler darin bestand, zu denken, dass wir Menschen die Einzigen sind, die sich ihrer und ihrer Umwelt bewusst sind. Das macht natürlich aus biologischer Sicht keinen Sinn. Und jetzt sehen wir erstmals, wie sich das Konzept Bewusstheit von den Tieren auf den Menschen übertragen lässt. Und das zeigt meiner Meinung nach am besten Nicholas Schiffs wichtige Arbeit in ‚Nature‘ im Jahr 2007 [2].“

„Was er 2007 in seinem ‚Nature‘-Aufsatz zeigte, war, dass er bei Patienten mit schweren traumatischen Hirnschäden das Bewusstsein verbessern konnte. Also bei Patienten, die nur minimal bei Bewusstsein waren – das heißt, sie erwachten nach dem Koma, sie hatten die Augen geöffnet, konnten aber nicht kommunizieren. Es gibt also offenbar mehr als nur Wachheit.“

„Für mich ist an dieser Arbeit auch wichtig, dass wir jetzt Werkzeuge haben, die es uns erlauben, nicht nur auf einen winzigen Punkt im Gehirn zu schauen, sondern gleichzeitig von verschiedenen Regionen Nervenströme abzuleiten. Die in der Publikation beschriebenen kritischen thalamischen und kritischen frontalen Parietalbereiche sind für mich Orte, wo Bewusstsein entsteht. Diese Interaktionen wie in den bisherigen Modellen auch im Affen zu sehen, ist sehr, sehr überzeugend.“

„Wichtig ist jedoch, dass dies eine rein experimentelle Arbeit bleibt. Wir müssen noch sehr viel mehr verstehen, bevor wir solche Instrumente in einem klinischen Kontext wirklich anwenden können. Aber es ist interessant zu sehen, wie wir jetzt zumindest damit anfangen können, über Interventionen nachzudenken, die die Neuroplastizität in sehr dramatischen Situationen fördern könnten, also zum Beispiel bei Koma-Überlebenden.“

„Die Anästhesie wäre natürlich auch als mögliche klinische Implikation sehr wichtig. Bedenken Sie: Jeden Tag unterziehen wir so viele Menschen einer Vollnarkose und haben dennoch Schwierigkeiten, ihr Bewusstsein zu untersuchen. Denn auch in narkotisiertem Zustand können Patienten nicht sprechen, aber wir wollen selbstverständlich nicht zu viel Narkosemittel geben, aber wir wollen vor allem auch nicht zu wenig geben, um Schmerzen lindern zu können. Wenn wir also die Mechanismen der Narkose besser verstehen würden, dann könnten wir vielleicht nicht nur die Anästhesie besser überwachen, sondern auch potenziell neue Angriffspunkte und neue Wege entwickeln, um in einen durch Drogen verursachten unbewussten Zustand zu gelangen.“

„Wir haben in Zusammenarbeit mit Nicholas Schiff eine multizentrische klinische Studie gestartet, um dies bei Menschen mit traumatischer Enzephalopathie zu erreichen. Aber leider wurde die Studie gestoppt, weil die Firma gekauft wurde. Es gab kein Interesse, weil die neuen Eigentümer dachten, es gäbe keine Rentabilität der Investition. Es bleibt schwierig für Universitäten, die von der pharmazeutischen Industrie abhängig sind, vor allem wenn es um seltene Krankheiten geht, wie es zum Beispiel bei Patienten im minimalen Bewusstseinszustand ist. Derzeit arbeiten wir mit einem Team in Amsterdam zusammen, es gibt ein Team in Italien, das eine klinische Studie plant – die Dinge sind also in Bewegung. Aber das alles sind experimentelle Protokolle.“

„Es gibt noch viele Dinge, die wir in Bezug auf die Simulationsparameter definieren müssen, zum Beispiel die Frequenzen, welche Elektroden verwendet werden müssen und so weiter. Ich denke, wir sollten unsere Bemühungen von unserer medizinischen Seite aus verstärken, da die Implantation von Elektroden immer noch invasiv ist und eine Reihe von Risiken birgt. Es kann bluten, sie können sich infizieren und so weiter und so fort. Wir haben daher in die nicht-invasive elektrische Stimulation (tDCS) investiert, die ein besseres Sicherheitsprofil hat, aber natürlich weniger präzise ist in der Stimulation.“

„Wir können feststellen, dass die tiefe Hirnstimulation ihre klinische Karriere bereits begonnen hat, wie beispielsweise bei der Parkinson-Krankheit, bei dir bereits viele Menschen von ihr profitieren können. Aber auch in der Psychiatrie kann man klinische Anwendungen finden – man denke an Zwangsstörungen, Drogenmissbrauch. Aber selbstverständlich gibt es ebenso die ethisch problematische Geschichte der Neurochirurgie mit Lobektomien und ähnlichem – wir müssen also sehr vorsichtig voranschreiten. Es sollte kein Bereich sein, der so tabuisiert ist, dass wir nicht wenigstens versuchen könnten, zu diskutieren und darüber nachdenken, wie wir die neuen Erkenntnisse auf das menschliche Gehirn und in die Pathologie übertragen können.“

„Das Ergebnis, dass der CL Nucleus das Hauptziel der Erregungsregulation im zentralen Thalamus ist, wurde in mehreren früheren Tiermodellen und Humanstudien nachgewiesen. So haben wir zum Beispiel seit einiger Zeit CL beim Menschen sowie bei Affen und Ratten dahingehend untersucht [2][3][4]. Neu ist hier die Untersuchung der schichtspezifischen Veränderungen, die durch CL zu Beginn der Entstehung des anästhetischen Komas induziert werden. Auch wenn die Ergebnisse eine Bestätigung bestehenden Wissens sind, fügen sie dennoch wichtige Erkenntnisse zur Identifikation von CL mittels Mikrostimulation und kleinen Elektroden hinzu, die einzelne Neurone als Zielstrukturen isolieren können.“

„Der durch die Stimulation aktivierte Zustand, den das Modell erzeugt, unterscheidet sich sehr von dem normalen Wachzustand. Dies ist aus den physiologischen Aufzeichnungen im Papier selbst klar ersichtlich; die CL-Stimulation während der Anästhesie stellt in beiden kortikalen Bereichen keines der charakteristischen Muster der Ruheaktivität im Hintergrund wieder her. Die Verhaltenstests sind sehr begrenzt und würden in Studien am Menschen dem Niveau beim Übergang vom Verhalten im vegetativen Zustand zum frühen minimal bewussten Verhalten entsprechen. Wir haben keine Möglichkeit, sinnvoll zu erfahren, wie die Empfindungen im minimal bewussten Zustand sind, sodass beim Affen die gleichen Einschränkungen wie beim Menschen gelten.“

„Makaken sind das nächstliegende Tiermodell, insbesondere für die thalamische Anatomie und Physiologie. Das Verständnis der schichtspezifischen Effekte könnte in Zukunft sehr wichtig sein, um die elektrische Stimulation mit anderen therapeutischen Modalitäten, wie zum Beispiel pharmakologischen Wirkstoffen, zu kombinieren.“

„Wir haben CL bereits in Humanstudien spezifisch angesteuert, um Funktionen sowohl bei bei Patienten mit Bewusstseinsstörungen und als auch bei Patienten mit einem höheren Grad der Genesung nach einem Koma wiederherzustellen. Wir führen derzeit eine Studie am Menschen zur Stimulation von CL bei Patienten durch, die sich vom Koma oder einer schweren Hirnverletzung erholt haben, aber noch zwei Jahre oder länger mit signifikanten kognitiven Beeinträchtigungen leben. Die Website der klinischen Studie ist hier erreichbar, über die auch schon berichtet wurde [5]. In Bezug auf die Anästhesie könnte die Paarung dieser Studienmethode mit pharmakologischen Manipulationen sehr informativ sein. In ähnlicher Weise wird die Betrachtung dieser Ebene der Mikroschaltkreise in eher verhaltensorganisierten Bewusstseinszuständen eine zukünftige Arbeit von großem Interesse sein.“