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30.09.2021

Immunkorrelat für Schutz vor symptomatischem COVID-19 nach Vaxzevria-Impfung

Anlass

Forscher schlagen einen Mindestwert für einen Antikörperspiegel gegen SARS-CoV-2 vor, ab dem ein Schutz vor symptomatischer COVID-19-Erkrankung wahrscheinlich ist. Als sogenanntes Immunkorrelat definiert ein Team um britische Forschende in einer Studie im Fachjournal „Nature Medicine” (siehe Primärquelle) zwei solche Grenzwerte für zwei verschiedene Antikörper gegen das Pandemie-Virus nach einer Vaxzevria-Impfung.

Anhand eines Immunkorrelats lässt sich bestimmen, ob ein ausreichender Immunschutz vorliegt oder ob beispielsweise eine Auffrischungsimpfung empfehlenswert ist. Schon seit Langem betonen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, wie wichtig es sei, ein Immunkorrelat zu kennen, mit dem sich zuverlässig in der Praxis und in der Forschung bestimmen lässt, wie hoch der individuelle Schutz gegen das Virus ist [I]. Die Konzentration auf Antikörper lässt dabei wichtige Teile des Immunsystems – wie B- und T-Zellen außer Acht.

Die Bestimmung dieses Grenzwertes geht aus der Fortführung der Zulassungsstudie für den COVID-19-Impfstoff Vaxzevria der Firma Astrazeneca hervor [II]. Für einen Teil der originalen Studiengruppe von 4372 Probandinnen und Probanden lagen den Forschenden Daten aus einem von vier Antikörper-Tests vor, welche daraufhin in die Studie eingeschlossen wurden. Das traf auf 1404 Menschen ohne SARS-CoV-2-Infektion und 171 Durchbruchsinfektionen zu – also Personen, die sich nachweislich nach der Impfung mit SARS-CoV-2 infizierten (Die beiden vorherigen Sätze wurden nachträglich korrigiert, da sie einen falschen Bezug zwischen den Studienkohorten hergestellt haben; Anm. d. Red.) Die Forschenden analysierten, ob die Höhe der Antikörperspiegel mit dem Auftreten einer Infektion statistisch zusammenhing, also korrelierte. Sie fanden, dass ein 80-prozentiger Schutz vor symptomatischer Infektion gegen die SARS-CoV-2-Variante Alpha mit 264 Einheiten – sogenannter binding antibody units pro Milliliter Blut (BAU/ml) – des IgG-Antikörpers, der das Spike-Protein von SARS-CoV-2 erkennt, korrelierten. Für den IgG-Antikörper gegen die Rezeptorbindedomäne des Virus errechneten sie ein Korrelat von 506 BAU/ml für den Zeitpunkt 28 Tage nach der zweiten Impfdosis.

In etwa vergleichbare Grenzwerte für die Antikörpertiter ermittelten Forschende bei Geimpften, die mit dem Impfstoff Spikevax von Moderna geimpft wurden [III]. Zu beachten ist allerdings, dass in beiden Studien die Konfidenzintervalle für die ermittelten Werte sehr groß sind – also noch eine größere Unsicherheit über die tatsächliche Höhe des Immunkorrelats besteht. Inwiefern das in der Studie ermittelte Immunkorrelat in der Praxis weiterhilft und wie sich andere Varianten auf seine Höhe auswirken, beantworten zwei Experten.

Übersicht

     

  • Prof. Dr. Bernd Salzberger, Leiter des Bereichs Infektiologie, Universitätsklinikum Regensburg, und Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie (DGI)
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  • Prof. Dr. Carsten Watzl, Leiter des Forschungsbereichs Immunologie und wissenschaftlicher Direktor, Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund (IfADo), und Generalsekretär der Deutschen Gesellschaft für Immunologie (DGfI)
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  • PD Dr. Julian Schulze zur Wiesch, Leitender Oberarzt Sektion Infektiologie und Leiter des Ambulanzzentrum Virushepatologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), Hamburg
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Statements

Prof. Dr. Bernd Salzberger

Leiter des Bereichs Infektiologie, Universitätsklinikum Regensburg, und Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie (DGI)

„In dieser Studie wurde ein Zusammenhang zwischen der Höhe der Titer bindender und neutralisierender Antikörper und dem Schutz vor einer Infektion gezeigt. Rechnerisch konnte ein Grenzwert für eine Schutzwirkung von 80 Prozent gegen eine symptomatische Infektion ermittelt werden. Erste Hinweise zu diesem Immunkorrelat gab es auch bereits aus einer früheren Studie, in der die erreichten Titer von neutralisierenden Antikörpern mit der Schutzwirkung verschiedener Impfstoffe aus Phase-II-/III-Studien korreliert wurden [1]. Antikörpertiter sind in der Praxis relativ einfach und genau zu messen, insofern ist das eine wichtige Studie.“

„Die Konfidenzintervalle (Vertrauensbereich von Messwerten, der Auskunft über die Präzision oder Ungenauigkeit eines Messwerts gibt; Anm. d. Red.) für die Bestimmung oder Schätzung der Schutzwirkung bei sehr niedrigen oder sehr hohen Titern sind allerdings sehr groß. Um dafür genauere Schätzungen zu erhalten, müssen sehr viel größere Patientenkollektive untersucht werden. Zusätzlich berücksichtigt die Studie keinen Zeitfaktor – also einen Abfall der Schutzwirkung über die Zeit. Alle Berechnungen beziehen sich auf die Messung der Antikörper vier Wochen nach der zweiten Impfdosis.“

„Mit diesen Einschränkungen können die Ergebnisse keinesfalls in die klinische Praxis übersetzt werden: Es ist nicht möglich aus einem tagesaktuellen Titerwert auf den in der Studie benutzten Parameter zurückzuschließen. Eine Berechnung eines individuellen Schutzwertes anhand dieser Auswertung ist deshalb und zusätzlich aufgrund der großen Konfidenzintervalle unsinnig.“

Prof. Dr. Carsten Watzl

Leiter des Forschungsbereichs Immunologie und wissenschaftlicher Direktor, Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund (IfADo), und Generalsekretär der Deutschen Gesellschaft für Immunologie (DGfI)

„Generell ist es wichtig, dass wir irgendwann ein Immunkorrelat definieren können, um die Immunität gegen SARS-CoV-2 messbar zu machen. Das ist wichtig für die Frage, wer zum Beispiel eine dritte Dosis eines Impfstoffs braucht. So ein Wert wäre auch sehr nützlich, um vorherzusagen, wie lange man geschützt ist. Das kann man bei vielen anderen Impfungen auch und es zeichnet sich ab, dass das bei COVID-19 auch kommen wird.“

„Es ist bereits bekannt, dass die Höhe des Antikörpertiters mit dem Impfschutz korreliert. Es braucht aber Studien wie diese, mit denen man einen konkreten Grenzwert bestimmen kann. Dafür müssen ganz viele Probanden geimpft, ihre Antikörperspiegel bestimmt und dann analysiert werden, wer sich infiziert. Das wurde in dieser Studie gemacht, die eine Fortsetzung der Zulassungsstudie von Astrazeneca für den Impfstoff Vaxzevria ist. Eine ähnliche Analyse gibt es bereits von der Firma Moderna für den Impfstoff Spikevax [2], und Ähnliches wird sicher auch für den Impfstoff von Biontech/Pfizer und Johnson und Johnson kommen.“

„Die Studie präsentiert einen ersten Wert für einen Immunschutz. Einen ähnlichen Wert hat auch die Studie von Moderna definieren können. Man kann diese Werte mittlerweile vergleichen, weil der Test auf die Antikörper standardisiert und die Einheiten für die Höhe der Antikörperspiegel vereinheitlicht wurde. Nun kann jedes Labor standardisiert arbeiten und die Werte in internationalen Vergleichswerten angeben. Und so kann nun auch ein Grenzwert bestimmt und verglichen werden. Es wird allerdings noch mehrere solcher Studien benötigen, um wirklich einen Wert final festlegen zu können.“

Auf die Frage, ob die getesteten Antikörper ausreichen, um einen Immunschutz abzubilden:
„Wir reden hier von einem Immunkorrelat. Dabei werden Antikörper gegen SARS-CoV-2 gemessen, die sehr einfach nachzuweisen sind, die aber nicht direkt für einen Immunschutz verantwortlich sind. Es gibt auch mechanistische Korrelate, die also auf diejenigen Faktoren abzielen, die wirklich schützen – wie zum Beispiel neutralisierende Antikörper oder T-Zellen. Die T-Zellen kann man allerdings noch nicht standardisiert messen. Es ist nicht nötig zu messen, was ursächlich für den Schutz verantwortlich ist, sondern ein Faktor, der einfach zu messen ist und mit dem Immunschutz korreliert. Man misst das, was praktisch umzusetzen ist. In diesem Ansatz werden nicht spezifisch die neutralisierenden Antikörper gemessen, sondern Antikörper, die leicht nachzuweisen sind und von denen man weiß: Wenn viele von ihnen gemessen werden können, dann gibt es auch viele neutralisierende Antikörper.“

„In dieser Studie können die Forschenden einen Korrelat-Grenzwert finden, der für den Schutz vor symptomatischer Infektion mit der Alpha-Variante steht. Einen Grenzwert für einen Schutz vor asymptomatischer Infektion können sie nicht festlegen – das schaffen die Impfstoffe nicht. Aus Israel gibt es Berichte, dass der Schutz vor symptomatischer Infektion auf 50 Prozent gesunken ist, weil mit der Zeit auch die Antikörpertiter bei Geimpften gesunken sind. Vor schweren Erkrankungen sind sie dennoch gut geschützt, denn ein Schutz vor schwerer Infektion ist auch mit weniger Antikörpern möglich.“

„Der ermittelte Wert gilt immer für die getestete Variante – in diesem Fall die Alpha-Variante. Aktuell bräuchten wir allerdings einen Wert für den Schutz gegen die Delta-Variante. Diese ist etwa 50 Prozent ansteckender, also müsste man den Grenzwert in etwa mit 0,5 multiplizieren. Wenn Delta dann die nächsten zwei Jahre vorherrschend bliebe, dann bliebe es bei diesem Wert. Wenn neue Varianten auftreten, dann müsste man auch diesen Wert entsprechend anpassen.“

Auf die Frage, ob man damit rechnen kann, dass die Antikörpertiter nach einer Boosterimpfung langfristig höher bleiben:
„Die Antikörpertiter haben nach der Impfung einen zweiphasigen Abfall und stabilisieren sich irgendwann. Das liegt daran, dass kurzlebige Plasmazellen zwar zu einem frühen hohen Antikörperanstieg beitragen, aber diese auch wieder verschwinden. Im späteren Verlauf nach der Impfung werden mehr Gedächtniszellen gebildet, die langanhaltend Antikörper produzieren. Mit einer weiteren Impfung kann der Pool an Gedächtniszellen erhöht werden, der stetig Antikörper produziert. So ist es dann eventuell möglich, dass ein Impfschutz auch mehrere Jahre hält. Ein Leben lang wird er eher nicht halten.“

PD Dr. Julian Schulze zur Wiesch

Leitender Oberarzt Sektion Infektiologie und Leiter des Ambulanzzentrum Virushepatologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), Hamburg

„Die neuesten detaillierten Ergebnisse der ‚Oxford COVID Vaccine Trial Group‘ zu möglichen immunologischen Korrelaten einer Protektion vor symptomatischer Infektion nach vollständiger Impfung mit der ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222)-Impfung liefern wichtige Daten für Impfstoffexperten. Die Studie, welche seit Juni als Preprint einsehbar war, ist nun Ende September in ‚Nature Medicine‘ veröffentlicht worden.“

„An einer großen, wissenschaftlich gut charakterisierten Studienpopulation mit geeigneten Kontrollen sind hier weitere Untersuchungen, statistische Berechnungen und theoretische Überlegungen vorgenommen worden. Es zeigte sich in unterschiedlichen Antikörper-Assays (Antikörper-Titer beziehungsweise Neutralisierungs-Titer – bei zweitem wird in besonderen Assays gemessen, bei welchen Verdünnungen des Patienten-Serums noch Virus im Reagenzglas neutralisiert werden kann), dass höhere Level an Immunmarkern mit einem reduzierten Risiko für symptomatische, aber nicht asymptomatische Infektionen korrelierte.“

„Auf der einen Seite zeigt die Untersuchung eindrucksvoll, wie effektiv eine Impfung vor einer symptomatischen und besonders auch schweren Infektion schützt. Auf der anderen Seite zeigt sich die Schwierigkeit, diesen Immunschutz für den einzelnen Impfling als Ergebnis einer einzelnen Antikörper-Untersuchung abzuschätzen.“

„Die Immunantwort nach einer COVID-19-Impfung oder -Infektion ist äußerst komplex und besteht aus vielen Bestandteilen: Neben Antikörpern, die an Menge und Qualität variieren können und auch mit der Zeit abnehmen, werden sogenannte B- und T-Gedächtniszellen gebildet, die möglicherweise über Jahre im Körper zirkulieren und bei einer Infektion schnell wieder expandieren können.“

„Ebenso hängt das Risiko einer Infektion nach Impfung von vielen Faktoren ab: generelle SARS-CoV-2-Prävalenz, aktuell prädominant zirkulierende Virus-Varianten, Höhe und zeitliche Länge der Exposition und andere Faktoren. So ist zu verstehen, dass auch im Einzelfall eine Infektion bei vorliegenden hohen Impftitern möglich bleibt.“

„Die aktuelle Studie hat mehrere Schwächen. Zunächst einmal ist es schwierig, symptomatische und asymptomatische Infektionen zu definieren und zu erfassen. Wenige Studienteilnehmer gehörten sogenannten Risikogruppen an und relativ wenig ältere Menschen nahmen an der Studie teil, die überhaupt ein relevantes Risiko für schwere Krankheitsverläufe zum Beispiel mit Intensivaufenthalt hatten.“

„Es wurden auch nur Studienteilnehmer untersucht, die mit dem ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222)-Impfstoff geimpft worden sind. Wir brauchen weitere Daten zu den mRNA-Impfstoffen. Die Qualität der Impfstoff-spezifischen T-Zellantwort ist in dieser Studie ebenfalls nicht gemessen worden. Es muss auch kritisch angemerkt sein, dass nicht klar ist, ob und inwieweit die gezeigten Daten zum Immunschutz bei bestimmten Antikörpertitern bei der aktuell zirkulierenden Delta-Variante Bestand haben. Für all diese Punkte müssen weitere real-life-Studien in den nächsten Monaten weitere Klarheit schaffen.“

„Für die allgemeine Impfpraxis und den interessierten Laien lassen sich durch die aktuelle Studie nur grundsätzliche Informationen ableiten. Die aktuelle Studie wird die klinische Praxis nicht verändern. Aktuell macht eine serologische Kontrolle nach Impfung nur in besonderen Fall-Konstellationen Sinn. Die Frage, ob auch langfristig höhere Antikörpertiter für einen Impfschutz benötigt werden, ist allerdings von höchstem wissenschaftlichem und medizinischem Interesse, weil dies eher für weitere Folgeimpfungen nach Grundimmunisierung sprechen würde.“

„Diese Frage kann allerdings nur im Kontext der Entwicklung der Pandemie und den Fortschritten der weltweiten Impfkampagne beantwortet werden. Je mehr Menschen in der Welt einen grundsätzlichen Impfschutz haben, desto weniger wichtig erscheint die Impftiterhöhe für den einzelnen. Oder anders formuliert: Bei relativer Impfstoffknappheit ist es epidemiologisch wichtiger, mehr Menschen weltweit zweimal zu Impfen als Menschen eines bestimmten Landes generell ein drittes Mal.“

„In der Zukunft kann es aber auch gut sein, dass besondere Risikopopulationen jährlich neben der Grippeimpfung eine COVID-19-Auffrischungsimpfung benötigen.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Prof. Dr. Bernd Salzberger: „Ich habe keinerlei Interessenskonflikte in Bezug auf diese Publikation.“

Alle anderen: Keine Angaben erhalten.

Primärquelle

Feng S et al. (2021): Correlates of protection against symptomatic and asymptomatic SARS-CoV-2 infection. Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-021-01540-1.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Khoury DS et al. (2021): Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-021-01377-8.

[2] Gilbert PB et al. (2021): Immune Correlates Analysis of the mRNA-1273 COVID-19 Vaccine Efficacy Trial. medRxiv. DOI: 10.1101/2021.08.09.21261290.

Siehe auch Zusammenfassung der Studie in der COVID-19-Publikationsliste des SMC.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] Science Media Center (2021): Welche wichtigen Forschungsfragen zu COVID-19/SARS-CoV-2 sind noch unbeantwortet? Science Response. Stand: 24.07.2021.

[II] Voysey M et al. (2021): Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. The Lancet. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32661-1.

[III] Gilbert PB et al. (2021): Immune Correlates Analysis of the mRNA-1273 COVID-19 Vaccine Efficacy Trial. medRxiv. DOI: 10.1101/2021.08.09.21261290.

Siehe auch Zusammenfassung der Studie in der COVID-19-Publikationsliste des SMC.