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13.01.2022

Epstein-Barr-Virus als Ursache für Multiple Sklerose

Anlass

Eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) scheint die Hauptursache für die Ausbildung einer multiplen Sklerose (MS) zu sein. Dieser Zusammenhang wurde nun in einer umfassenden Studie bestätigt, die am 13.01.2022 im Fachmagazin „Science“ erschienen ist (siehe Primärquelle).

Die US-amerikanischen Studienautoren analysierten hierfür Blutproben von über zehn Millionen Militärangestellten, die in ihrer Berufslaufbahn jährlich mit einer Blutentnahme routinemäßig auf HIV getestet werden. Sie identifizierten 801 Personen mit multipler Sklerose und untersuchten deren Blutproben auf Antikörper gegen EBV, welches das Pfeiffersche Drüsenfieber verursachen kann. Bei 35 Personen mit MS konnten keine Antikörper gegen EBV nachgewiesen werden – sie waren zum Zeitpunkt der ersten Blutprobe also noch nicht mit EBV infiziert und daher seronegativ. Vor dem Ausbruch der multiplen Sklerose infizierten sich allerdings 34 der 35 Personen mit dem Virus und entwickelten auch Antikörper gegen EBV. Die EBV-Seropositivität war zum Zeitpunkt der MS-Entwicklung nahezu allgegenwärtig, nur einer der 801 MS-Fälle war zum Zeitpunkt des Ausbruchs EBV-seronegativ.

Die Studienautoren konnten anhand der Blutproben auch zeigen, dass bei den Personen, die ursprünglich EBV-negativ waren, anfänglich auch keine Biomarker für MS nachweisbar waren, diese dann aber in Blutproben nach der EBV-Infektion aber noch vor Einsetzen von MS-Symptomen detektierbar wurden.

Der Mechanismus hinter einer Ausbildung von MS im Zusammenhang mit einer EBV-Infektion ist noch nicht geklärt (siehe hierzu auch ein parallel zur Studie veröffentlichtes Perspective, [I]). Mehr als 90 Prozent der Menschen infizieren sich in ihrem Leben mit EBV, aber nur wenige erkranken nachfolgend an MS, obwohl das Virus bei allen Menschen lebenslang im Körper verbleibt. Bei MS-Patienten spielen nachweislich aber auch noch andere Parameter wie genetische Faktoren eine Rolle, die im Zusammenspiel mit der EBV-Infektion zu MS führen [II] [III].

Ein direkter Zusammenhang einer EBV-Infektion mit MS ermöglicht nun Perspektiven, MS zu therapieren beziehungsweise zu verhindern, indem man eine EBV-Infektion möglichst früh mit antiviralen Medikamenten therapiert oder durch eine eventuelle Impfung abwendet. Inwiefern diese Optionen realistisch und umsetzbar sind, erläutern nachstehend Fachleute, die das SMC um eine Einschätzung der Studie gebeten hat.

Übersicht

     

  • Prof. Dr. Roland Martin, Gruppenleiter Neuroimmunologie und Multiple Sklerose, Universitätsspital Zürich, Schweiz
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  • Prof. Dr. Henri-Jacques Delecluse, Leiter der Arbeitsgruppe Pathogenese infektionsbedingter Tumoren, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg
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  • Prof. Dr. Klemens Ruprecht, Oberarzt und Leiter der Multiple Sklerose Ambulanz, Klinik und Hochschulambulanz für Neurologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin
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  • Prof. Dr. Wolfgang Hammerschmidt, Leiter der Gruppe Genvektoren, Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt, München
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Statements

Prof. Dr. Roland Martin

Gruppenleiter Neuroimmunologie und Multiple Sklerose, Universitätsspital Zürich, Schweiz

„Ich schätze die Methodik der Studie für gut und solide ein. Dass EBV ein Risikofaktor der MS ist, ist seit geraumer Zeit bekannt und wird auch durch Prof. Ascherios (verantwortlicher (Letzt-)Autor der Studie; Anm. d. Red.) Vorarbeiten nachhaltig unterstützt.“

Auf die Frage, welche neuen Erkenntnisse die Ergebnisse aus der Studie dem Feld hinzufügen:
„Neu ist, dass die Studie noch einmal größer ist als die vorausgegangenen, und die Annahme des Beitrags von EBV zur Auslösung von MS damit nochmals deutlich solider. Außerdem spricht der nach der Infektion und dem Auftreten von EBV-Antikörpern gefundene Anstieg von MS-Biomarkern für Schaden im Gehirn dafür, dass der Krankheitsprozess tatsächlich erst mit dem Beginn der Infektion eingesetzt hat.“

Auf die Frage, inwiefern eine EBV-Infektion als Hauptursache für MS gesehen werden kann:
„Diese Schlussfolgerung könnte man aus den Resultaten ziehen, sie geht mir aber etwas zu weit. Die Daten der vergangenen 20 Jahre zur Ursache der MS besagen, dass es einen komplexen genetischen Hintergrund gibt, der zur MS prädisponiert. Hierzu gehört vor allem ein bestimmter HLA-Typ (sogenannter HLA-DR15 Haplotyp)(Humane Leukozytenantigene; in der Zellmembran verankerte Glykoproteine; Anm. d. Red.); dieser erhöht das MS-Risiko ungefähr um den Faktor drei und noch mehr (bis über zwölf), wenn man gleichzeitig raucht und EBV-Antikörper gegen ein bestimmtes EBV-Gen hat. Es gibt weiterhin eine Vielzahl (über 230) anderer Gene, die jeweils auf Ebene des einzelnen Gens schwach zum Risiko beitragen, aber nahezu ausnahmslos immunologisch relevant sind. Genetisch gibt es also neben dem HLA-DR15 noch eine Reihe anderer Risikogene.“

„Auch eine Reihe weiterer Umweltrisikofaktoren sind neben einer EBV-Infektion im Zusammenhang mit MS zu nennen: niedriges Vitamin D, Rauchen, Fettleibigkeit im späten Kindes- beziehungsweise frühen Erwachsenenalter, Schichtarbeit beziehungsweise ein gestörter Tag-Nacht-Rhythmus in diesem Alter sowie bestimmte Darmbakterien. Die Umweltfaktoren sind auf Ebene des einzelnen Faktors vermutlich wichtiger als die einzelnen Gene mit Ausnahme des DR15. Außerdem erhöht eine symptomatische EBV-Infektion – das Pfeiffersche Drüsenfieber, das bei einer EBV-Infektion nach der Pubertät und im frühen Erwachsenenalter auftritt – das Risiko noch einmal deutlich mehr (ungefähr Faktor sieben). Ob nun das EBV der wichtigste Umweltfaktor ist oder einer unter mehreren, kann die Studie meines Erachtens nicht abschließend klären. Was man auch noch hinzufügen sollte, ist, dass auch für andere Viren und nach Impfungen der Zusammenhang mit dem Beginn einer MS beziehungsweise das Auslösen eines Schubs gezeigt wurde. Da diese Personen nach Ascherio et al. nahezu alle auch EBV-infiziert sind, kann man eine Rolle von EBV mit diesen anderen Auslösern nicht ausschließen, aber das wäre zum einen sehr schwer nachzuweisen, und zum anderen würde es die Rolle der anderen Auslöser nicht ausschließen.“

„Eine Impfung gegen EBV im frühen Kindesalter oder auch später, das heißt solange man EBV negativ ist, wäre sehr sinnvoll, solange sie die Infektion wirksam verhindert. EBV ist eine latente/persistierende Virusinfektion. Das heißt, wenn man einmal infiziert ist, trägt man das Virus zeitlebens. Es infiziert unter anderem B-Zellen, die in der Pathogenese der MS eine wichtige Rolle spielen. Nur wenn man die Infektion des Wirts komplett durch die Impfung vermeiden könnte, wäre diese aus meiner Sicht sinnvoll. Wenn man einmal infiziert ist, ist es sehr schwer vorzustellen beziehungsweise unmöglich, das Virus über Medikamente oder eine Impfung nach Infektion zu beeinflussen. Es gibt zwar Versuche, mit EBV-spezifischen T-Zellen zu versuchen, virus-infizierte Zellen im Körper zu eliminieren, ich kann mir aber nicht vorstellen, dass durch eine derartige, sogenannte adoptive T-Zell-Therapie alle virusinfizierten Zellen im Körper erreichbar wären. Die frühe Impfung, wenn sie wirksam wäre, würde einen großen Fortschritt bedeuten, und, wenn es dann nicht mehr zur MS käme, wäre die Hauptaussage der Arbeit tatsächlich bewiesen.“

Prof. Dr. Henri-Jacques Delecluse

Leiter der Arbeitsgruppe Pathogenese infektionsbedingter Tumoren, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg

„Die Studie benutzt epidemiologische Methoden, um das Risiko, nach einer Epstein-Barr-Virus-Infektion MS zu entwickeln, zu berechnen. Die Autoren kommen zum Schluss, dass das Risiko an MS zu erkranken 32-fach größer ist bei Menschen, die vom Virus infiziert wurden, als bei Menschen, die das Virus nicht tragen, was eine erhebliche Zahl darstellt. So ein hohes Risiko kennt man zum Beispiel für Rauchen und Lungenkrebs.“

„Die Stärke des Papers liegt in der sehr großen Zahl von über zehn Millionen beobachteten Menschen und in der Länge der Studie von etwa 20 Jahren. Damit ist sie die bis jetzt überzeugendste Studie auf dem Gebiet und zeigt eindeutig, dass sich MS ohne EBV-Infektion beinahe nicht entwickeln würde.“

„Die Erkenntnis, dass EBV das Risiko MS zu entwickeln deutlich steigert, ist nicht neu, aber keine Studie konnte es bis jetzt so eindeutig mit epidemiologischen Methoden beweisen. Interessant ist auch der zeitliche Zusammenhang zwischen MS-typischen (aber nicht spezifischen) Blutveränderungen (Erhöhung der Neurofilament-Leichtkette im Blut) und einer EBV-Infektion. Hier konnten die Autoren überzeugend zeigen, dass nur die EBV-Infektion diese Veränderungen verursacht, und zwar bereits mehrere Jahre bevor die klinischen Zeichen von MS sichtbar werden. Dies lässt annehmen, dass die EBV-Infektion relativ schnell Läsionen im Gehirn verursacht, die sich jedoch jahrelang fortsetzen müssen, bevor sie MS verursachen. Die Studie bestätigt, dass das Virus auf die MS-Entwicklung einen erheblichen Einfluss hat. Allerdings sind andere Faktoren zum Beispiel genetischer Natur, wie MHC-Gene, die die Immunantwort regulieren, auch wichtig. Es ist auch sehr wahrscheinlich, dass andere, bis jetzt nicht eindeutig identifizierte nicht-genetische Faktoren eine wichtige Rolle spielen, wie das Alter bei der ersten Infektion mit EBV oder bis jetzt bekannte infektiöse Agenzien. Letztlich ist MS eine seltene Krankheit und die allermeisten EBV-positiven Menschen haben kein MS.“

„Die Studie zeigt, dass sich ohne EBV MS fast nicht entwickeln kann. Wenn es gelänge, einer EBV-Infektion komplett vorzubeugen, sollte entsprechend die Frequenz von MS fallen. Allerdings geht das Feld davon aus, dass gängige Impfungen gegen EBV die Symptome der Infektion wie zum Beispiel infektiöse Mononukleose (Pfeiffersches Drüsenfieber; Anm. d. Red.) möglicherweise verringern kann, aber eine langanhaltende EBV-Infektion wird sie wahrscheinlich nicht ganz vermeiden können. Insofern bleibt momentan unklar, ob eine EBV-Impfung MS vorbeugen kann. Hier erscheint die Beseitigung der EBV-infizierten B-Zellen vielversprechend. Die Wirksamkeit der Therapie mit CD20-spezifischen Antikörpern bei MS-Patienten könnte unter anderem daran liegen, dass sie das Reservoir EBV-infizierter Zellen, also die B-Zellen (mehrere Studien haben in MS-Patienten EBV-infizierte B-Zellen nachgewiesen [IV]; Anm. d. Red.), eliminiert. Da diese Antikörpertherapie auch nicht infizierte Zellen abtötet, wäre die gezielte Beseitigung der EBV-infizierten Zellen sehr wünschenswert, jedoch ist dieses Ziel momentan in Menschen nicht erreichbar, sollte aber intensiv beforscht werden.“

Prof. Dr. Klemens Ruprecht

Oberarzt und Leiter der Multiple Sklerose Ambulanz, Klinik und Hochschulambulanz für Neurologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin

„Diese sehr gut geplante und methodisch solide Studie reiht sich in zahlreiche vorangegangene Untersuchungen aus den letzten beiden Jahrzehnten ein, die übereinstimmend einen sehr starken Zusammenhang zwischen einer Epstein-Barr-Virus (EBV)-Infektion und der multiplen Sklerose (MS) gezeigt haben. Die aktuelle Arbeit liefert weitere überzeugende Argumente dafür, dass der Zusammenhang zwischen EBV und MS tatsächlich kausal ist, das heißt, dass eine MS praktisch nie ohne eine vorherige EBV-Infektion entsteht. Auch wenn eine Infektion mit dem EBV somit gewissermaßen eine notwendige Voraussetzung für die Entstehung einer MS darstellt, ist es jedoch wichtig darauf hinzuweisen, dass bei Weitem nicht jeder EBV-Infizierte eine MS entwickelt. Man kann die MS vielmehr als eine seltene Spätkomplikation einer EBV-Infektion ansehen.“

„Eine interessante neue Erkenntnis der Studie ist, dass die Blutspiegel des neurofilament light chain-Proteins, einem Biomarker für neuroaxonalen Schaden, bei Personen, die im Anschluss an eine EBV-Infektion eine MS entwickeln, vor dem ersten klinischem Ausbruch der MS steigen. Nachdem ein Anstieg des neurofilament light chain-Proteins als ein Marker für den Beginn des Krankheitsprozesses der MS aufgefasst werden kann, bedeuten diese neuen Befunde, dass eine EBV-Infektion nicht nur dem klinischen Ausbruch, sondern auch den ersten pathologischen Veränderungen einer sich entwickelnden MS vorangeht.“

„Mit Hinblick auf die Behandlung der MS ergeben sich aus der Studie aus meiner Sicht derzeit keine unmittelbaren Konsequenzen. Bemerkenswert ist aber, dass EBV bestimmte weiße Blutzellen, nämlich B-Zellen, infiziert und in diesen Zellen verbleibt. Interessanterweise haben sich Behandlungen, welche die Anzahl von B-Zellen im Blut verringern, als sehr wirksame Therapien bei der MS erwiesen. Es ist also denkbar, dass die Wirksamkeit dieser Therapien mit der Tatsache in Verbindung steht, dass EBV spezifisch B-Zellen infiziert.“

„Theoretisch bedeutet der kausale Zusammenhang zwischen EBV und MS, dass eine Impfung gegen EBV die Entstehung einer MS verhindern sollte. Praktisch stehen derzeit aber keine zugelassenen EBV-Impfstoffe zur Verfügung. Darüber hinaus würde es, selbst wenn es gelänge einen wirksamen Impfstoff gegen EBV zu entwickeln, Jahrzehnte dauern bis abschließend klar wäre, ob ein derartiger Impfstoff tatsächlich einen Schutz vor MS bewirkt.“

„Durch welche Mechanismen das EBV an der Entwicklung einer MS mitwirkt, ist derzeit unbekannt. Daher ist die entscheidende wissenschaftliche Herausforderung, nunmehr den Mechanismus zu klären, durch den EBV in der Entstehung der MS eine Rolle spielt. Die zentrale Frage lautet somit nicht ob, sondern wie EBV an der Entwicklung einer MS beteiligt ist.“

Prof. Dr. Wolfgang Hammerschmidt

Leiter der Gruppe Genvektoren, Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt, München

„Meiner Einschätzung nach ist das eine epidemiologische Studie mit idealer Kohorte, sehr guter Datenlage der Studienteilnehmer und bester Methodik. Die Zahl der Studienteilnehmer ist extrem hoch, was die statistischen Aussagen stützt und sehr robust macht. Die Daten sprechen definitiv für eine Korrelation von EBV-Infektion und MS, was eine Kausalität wahrscheinlich macht, aber meines Erachtens nicht beweisen kann. Diese Korrelation war bereits (auch von dieser Arbeitsgruppe) gezeigt, allerdings sind die präsentierten Daten hier weit besser und solider als alles bisher Publiziertes.“

Auf die Frage, welche neuen Erkenntnisse die Ergebnisse aus der Studie dem Feld hinzufügen:
„Solange der immunologische Beitrag einer EBV-Infektion zu MS nicht klar und eindeutig identifiziert ist, ist eine Beantwortung dieser Frage unsicher. Selbst die Autoren formulieren vorsichtig: ‚The extremely low MS risk in EBV-negative individuals suggests that by far most MS cases are caused by EBV‘. Die Studie macht es sehr, sehr wahrscheinlich, dass eine EBV-Infektion Voraussetzung für MS ist. Aber ist EBV, beziehungsweise sind EBV-Antigene auch die Ursache beziehungsweise der Treiber für MS? Diesen Punkt kann die Studie nicht beantworten. Die Studie beruht auf EBV-Serokonversion, sie unterscheidet aber leider nicht zwischen (klinisch inapparenter) EBV-Infektion und Infektiöser Mononukleose (Pfeiffersches Drüsenfieber). Es ist bekannt, dass eine stattgehabte Infektiöse Mononukleose das Risiko an MS zu erkranken weiter erhöht. Das spricht für eine Kausalität von EBV, beweist sie aber meines Erachtens nicht.“

„Wie die Autoren anführen, wäre eine prophylaktische Vakzine, die eine sterile Immunität induziert und EBV-Infektionen verhindert, ein ideales Mittel, die Entstehung von MS zu minimieren. Es ist nach dem gegenwärtigen Stand aus verschiedenen Gründen unwahrscheinlich, dass ein EBV-Impfstoff mit solchen überragenden Eigenschaften entwickelt werden kann. Realistisch ist es, einen Impfstoff mit der Indikation ‚Infektiöse Mononukleose‘ zu entwickeln, der das zusätzliche Risiko einer Infektiöse Mononukleose-Erkrankung bei der Entstehung von MS ausschaltet.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Prof. Dr. Roland Martin: „Ich habe keine direkten Interessenskonflikte mit der Arbeit oder mit den Autoren.”

Prof. Dr. Henri-Jacques Delecluse: „Ich forsche selbst über EBV, auch an der Entwicklung einer EBV-Vakzine sowie an therapeutischen Strategien gegen EBV.“

Prof. Dr. Klemens Ruprecht: „Ich habe Unterstützung für Forschungsprojekte von Novartis Pharma, Merck Serono, dem Bundesministerium für Bildung und Forschung, der Europäischen Union (821283-2), der Stiftung Charité, der Arthur Arnstein Stiftung und der Guthy Jackson Charitable Foundation erhalten.“

Prof. Dr. Wolfgang Hammerschmidt: „Mein Team entwickelt einen prophylaktischen Impfstoff gegen EBV mit der primären Indikation ‚Infektiöse Mononukleose‘. Die Entwicklung des Impfstoffs wird durch Fördermittel der öffentlichen Hand (Geldgeber sind das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung, DZIF, und die Helmholtz Gemeinschaft (Helmholtz Validierungs Fonds, HVF)) unterstützt und durch das Helmholtz Zentrum München gefördert.“

Alle anderen: Keine Angaben erhalten.

Primärquelle

Bjornevik K et al. (2022): Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. DOI: 10.1126/science.abj8222.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] Robinson WH et al. (2021): Epstein-Barr virus and multiple sclerosis. Science. DOI: 10.1126/science.abm7930.

[II] Ascherio A et al. (2007): Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: The role of infection. Annals of Neurology. DOI:10.1002/ana.21117.

[III] Martin R et al. (2021): Multiple sclerosis: doubling down on MHC. Trends in Genetics. DOI: 10.1016/j.tig.2021.04.012.

[IV] Moreno MA et al. (2018): Molecular signature of Epstein-Barr virus infection in MS brain lesions. Neurology, Neuroimmunology and Neuroinflammation. DOI:10.1212/NXI.0000000000000466.