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02.10.2021

Tablette gegen COVID-19? Ergebnisse aus Phase-III-Studie

Anlass

Eine Tablette soll das Risiko für Krankeneinweisung und Tod bei ambulant behandelten COVID-19-Patientinnen und -Patienten erheblich reduzieren. In einer Pressemitteilung verkündete das US-Pharmaunternehmen Merck (in Europa MSD) am 01.10.2021 erste Zwischenergebnisse aus einer klinischen Phase-III-Studie [I] zum Therapeutikum namens Molnupiravir, die sie zusammen mit dem Unternehmen Ridgeback Biotherapeutics durchführt (siehe Primärquelle).

Das unabhängige Aufsichtsgremium der Studie (Data Safety Monitoring Board) hatte laut der Pressemitteilung einen frühzeitigen Abbruch der Rekrutierung von neuen Versuchspersonen empfohlen, da die Ergebnisse die Erwartungen in positivem Sinne übertrafen. Die kurz vorgestellte Interimsanalyse errechnet eine Risikoreduktion von 50 Prozent für Krankenhauseinweisung und Tod basierend auf den Daten von bisher 775 Probandinnen und Probanden, die sich auf die beiden Gruppen Medikament und Plazebo aufteilen. In der Pressemitteilung spricht das Unternehmen von 1550 Personen, die eingeschlossen werden sollten. Ihre Rekrutierung war bis zum Zeitpunkt des Rekrutierungsstopps zu über 90 Prozent abgeschlossen. Im Mai 2021 war die Angabe für die anvisierte Anzahl an Teilnehmerinnen und Teilnehmern im Studienregister auf 1850 angepasst worden [I]. In die Studie eingeschlossen wurden Personen, die einen weniger als fünf Tage alten laborbestätigten, milden bis moderaten COVID-19-Verlauf und mindestens einen Risikofaktor für einen schweren Verlauf aufwiesen. Die Daten zu Hospitalisierung und Tod wurden 29 Tage nach Einschluss in die Studie erhoben. Unter den 173 Studienorten sind vier Standorte in Deutschland angegeben, darunter die Universitätsklinika in Frankfurt am Main und Essen. In einem Bericht des European Network for Health Technology Assessment waren bereits im Mai 2021 wichtige Informationen über laufende klinische Versuche des Wirkstoffs dokumentiert worden [III].

Molnupiravir wurde ursprünglich als Grippe-Medikament entwickelt und blockiert die Vermehrung (Replikation) des Virus in der Zelle, indem es als falscher Baustein in das Erbgut eingebaut wird und dort Mutationen verursacht. Angeblich soll der Wirkstoff gegen unterschiedliche Typen von Coronaviren wirken. Deutsche Experten maßen einem oral verfügbaren Medikament bereits in einem SMC Press Briefing im April einen großen Stellenwert bei [IV]. Auch weitere Unternehmen prüfen klinisch Ansätze, die Replikation von SARS-CoV-2 zu hemmen [V].

Merck berichtet, so schnell wie möglich eine Notfallzulassung bei der US-amerikanischen Behörde FDA und weitere Zulassungen bei internationalen Behörden anzustreben. Der Hersteller kündigte bereits im April nach ersten Daten aus der Phase-IIa-Studie an, Verträge mit indischen Generika-Herstellern zu verhandeln, um im Falle einer Zulassung schnell in die großskalige Herstellung für Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen starten zu können [II]. Er prüft seit Kurzem außerdem in einer weiteren klinischen Phase-III-Studie, ob Molnupiravir auch die symptomatische Ansteckung mit COVID-19 verhindern kann, wenn es prophylaktisch in einem Haushalt mit einem bestätigten Fall gegeben wird [VI].

Übersicht

     

  • Prof. Dr. Stefan Kluge, Direktor der Klinik für Intensivmedizin, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)
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  • Prof. Dr. Clemens Wendtner, Chefarzt der Infektiologie und Tropenmedizin sowie Leiter der dortigen Spezialeinheit für hochansteckende lebensbedrohliche Infektionen, München Klinik Schwabing
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Statements

Prof. Dr. Stefan Kluge

Direktor der Klinik für Intensivmedizin, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)

„Die Daten sind vielversprechend, aber momentan handelt es sich nur um eine Zwischenauswertung einer Studie. Die Ergebnisse liegen auch noch nicht als Publikation vor, insofern muss man die endgültigen Ergebnisse abwarten. Wenn sich bestätigt, dass 50 Prozent weniger Krankenhauseinweisungen und Todesfälle bei COVID-19-Patienten durch diese Therapie erfolgen, dann wäre das ein sehr gutes, vielversprechendes Ergebnis.“

„Die Therapie käme für Patienten mit Risikofaktoren im ambulanten Bereich in der Frühphase der Erkrankung infrage. Von einem `Gamechanger` würde ich nicht sprechen und der Wirkstoff wird die Impfungen selbstverständlich auch nicht überflüssig machen. Sollten sich die Ergebnisse bestätigen, wäre das aber eine sehr vielversprechende Therapieoption. Ein großer Vorteil des Medikaments ist die orale Verabreichungsform als Tablette. Andere Medikamente im ambulanten Bereich, die untersucht (Remdesivir) oder empfohlen werden (monoklonale Antikörper), sind nur in intravenöser Form erhältlich. Dies erschwert die Behandlung im ambulanten Bereich massiv.“

„Konkrete Studien mit Angaben zu Nebenwirkungen liegen mir nicht vor.“

Prof. Dr. Clemens Wendtner

Chefarzt der Infektiologie und Tropenmedizin sowie Leiter der dortigen Spezialeinheit für hochansteckende lebensbedrohliche Infektionen, München Klinik Schwabing

„Wir sehen hier eine sehr interessante Zwischenanalyse einer gut kontrollierten Phase-III-Studie, die einen hohen Nutzen für das Virostatikum Molnupiravir gegenüber Placebo in der Frühphase einer COVID-19-Erkrankung beschreibt. Dies ist nach vielen Frustrationen, die in der Testung von anderen Medikamenten wie Lopinavir/Ritonavir (Kaletra), Chloroquin und Ivermectin zu beobachten war, ein wahrer Lichtblick. Es empfiehlt sich aber immer in der Wissenschaft, den Tag nicht vor dem Abend zu loben und die Ergebnisse der Gesamtstudie abzuwarten, nicht zuletzt auch in Form einer peer-reviewed Veröffentlichung.“

„Dennoch zeigen die Ergebnisse offensichtlich in dieser Interimsanalyse schon so gute Daten, dass eine unabhängige Gutachterkommission zum Schluss gekommen ist, die Studie vorzeitig abzubrechen (bei einem Rekrutierungsstand von über 90 Prozent der geplanten Patienten). Die Kernaussage ist, dass Molnupiravir die Hospitalisierungsrate inklusive Mortalität bei Patienten in der Frühphase von COVID-19 nahezu halbiert. In Zahlen ausgedrückt entspricht dies einer Reduktion der Hospitalisierungsrate von 14,1 Prozent auf 7,3 Prozent. Während kein Patient unter Molnupiravir während der vierwöchigen Beobachtungsphase verstarb, verloren acht Patienten in der Placebogruppe ihr Leben. Genaue Daten zu den Todesursachen sowie Verteilung über die Risikogruppen fehlen derzeit und müssen in einer Vollpublikation nachgeliefert werden. Aber im Vergleich zu Remdesivir, einem per Infusion zu verabreichendem Virostatikum, gelingt es offensichtlich mit der als Tablette einzunehmenden Substanz Molnupiravir, auch die Sterblichkeit in der Frühphase der Erkrankung deutlich zu reduzieren. Dies ist im Vergleich zu einer Hospitalisierungsrate aus klinischer Sicht immer der härtere und letztlich auch objektivere Endpunkt. Aber auch die Entlastung des Krankenhaussystems durch eine ambulante Therapie, die auch im Vergleich zu sogenannten neutralisierenden Antikörpern (unter anderem Casirivimab/Imdevimab) viel einfacher zu verabreichen ist, ist in Zeiten knapper Bettenressourcen während der COVID-19-Pandemie ein nicht zu unterschätzendes Argument, wenn sich die Daten in der Endauswertung weiter erhärten.“

„Molnupiravir wurde für Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion eingesetzt, die einen milden bis mittelschweren Verlauf von COVID-19 aufwiesen. Dabei muss das Virostatikum maximal bis fünf Tage nach Symptombeginn – also in der Frühphase der Infektion – eingenommen werden. Selbst in Zeiten von globalen Impfkampagnen hat dieses Virostatikum durchaus Potenzial: nicht alle Menschen in der Welt haben einen schnellen Zugang zum lebensrettenden Impfstoff, nicht zuletzt in der Dritten Welt. Auch Personen mit Impfdurchbrüchen, egal ob aufgrund ihres hohen Alters oder einer zugrundeliegenden Immunsuppression, könnten von einem Einsatz von Molnupiravir profitieren. Es sollte jedoch nicht als Argument dienen, sich einer Impfung zu entziehen: Trotz Einsatz von Molnupiravir muss umgekehrt betrachtet werden, dass auch noch einer von 14 Patienten (7,3 Prozent Hospitalisierungsrate) wegen COVID-19 stationär behandelt werden muss. Der Schutz durch moderne Impfstoffe vor einem schweren COVID-19-Verlauf mit stationärer Einweisung im Bereich von 99 Prozent ist als wesentlich besser anzusetzen.“

„Die Nebenwirkungsrate von Molnupiravir ist laut ersten Daten einer Presseerklärung nicht höher im Vergleich zu Placebo anzusetzen (12 Prozent versus 11 Prozent). Die Nebenwirkungen, die zum Therapieabbruch führten, sind sogar im Molnupiravir-Arm numerisch niedriger im Vergleich zu Placebo gewesen (1,3 Prozent versus 3,4 Prozent), sodass man hier annehmen darf, dass diese Nebenwirkungen in den allermeisten Fällen in keinem Zusammenhang mit der Therapie standen. Zu betonen ist, dass Molnupiravir überwiegend bei Patienten zum Einsatz kam, die mit den neuen besorgniserregenden Virusvarianten (VOCs, variants of concern) vom Gamma- und insbesondere Delta-Subtyp infiziert waren. Dies macht die Ergebnisse umso mehr für die Praxis relevant. Sogar erste Fälle mit der Mu-Variante wurden offensichtlich in Südamerika in die Studie eingeschlossen. An dieser Stelle ist eine detaillierte Betrachtung der Ergebnisse zur Effektivität der einzelnen VOCs in der zu erwartenden Vollpublikation von hohem Interesse. Inwiefern ein flächendeckender Einsatz von Molnupiravir bei globaler Zulassung der Substanz auch den Druck zur Entstehung von Mutationen, die dem Virus ein Entkommen vor der Immunantwort ermöglichen (Escape-Mutationen), erhöht, bleibt spekulativ.“

„Das Wirkprinzip von Molnupiravir ist eine Therapie auf der Basis eines Ribonukleosid-Analogons, welches als falscher Baustein in der Replikation des Virus angeboten wird und damit das Wachstum des SARS-CoV-2-Virus hemmt (Der falsche Baustein wird während der Vervielfältigung in das Erbgut des Virus eingebaut und verursacht Mutationen, die die Vermehrung verhindern; Anm. d. Red.). Dieses Prinzip ist per se nicht neu, scheint aber effizienter zu funktionieren als bei anderen Ribonukleosid-Analoga, die bereits bei COVID-19 erprobt wurden – nicht zuletzt auch bei Lopinavir/Ritonavir, welches in der initialen Phase der Pandemie als HIV-Medikament vergeblich zum Einsatz kam. Es wird daher von großem wissenschaftlichem Interesse sein, die Substanz Molnupiravir auch bei anderen Viruserkrankungen einzusetzen – angefangen bei klassischen Coronaviren, die für den banalen Schnupfen verantwortlich sind, bis zu hochpathogenen Keimen wie MERS-Coronaviren, die vor wenigen Jahren insbesondere auf der arabischen Halbinsel gewütet haben. Dies bleibt jedoch spekulativ, bis weitere große randomisierte klinische Studien einen wirklichen Mehrwert belegen können.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Prof. Dr. Clemens Wendtner: „Beratungs- bzw. Gutachtertätigkeit: Hoffmann-La Roche, Celgene, Mundipharma, GSK, Servier, Janssen, Gilead, Genentech, Morphosys, AbbVie, AstraZeneca, BioNTech. Honorare: Hoffmann-La Roche, Celgene, Mundipharma, GSK, Servier, Janssen, Gilead, Genentech, Morphosys, AbbVie, AstraZeneca, BioNTech. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen: Hoffmann-La Roche, Celgene, Mundipharma, GSK, Servier, Janssen, Gilead, Genentech, Morphosys, AbbVie, AstraZeneca.“

Alle anderen: Keine Angaben erhalten.

Primärquelle

Merck (01.10.2021): Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study. Pressemitteilung.

Literaturstellen, die vom SMC zitiert wurden

[I] ClinicalTrials.gov: Efficacy and Safety of Molnupiravir (MK-4482) in Non-Hospitalized Adult Participants With COVID-19 (MK-4482-002).

[II] MSD: Amid Humanitarian Crisis in India, MSD Announces Voluntary Licensing Agreements with Five Indian Generics Manufacturers to Accelerate and Expand Global Access to Molnupiravir, an Investigational Oral Therapeutic for the Treatment of COVID-19. Company Statement.

[III] European Network for Health Technology Assessment (2021): Molnupiravir for the Treatment of COVID-19. Stand: Mai 2021.

[IV] Science Media Center (2021): Therapieoptionen gegen COVID-19. Press Briefing. Stand: 01.04.2021.

[V] Verband forschender Pharma-Unternehmen (vfa) (30.09.2021): Therapeutische Medikamente gegen die Coronavirusinfektion Covid-19. Abschnitt 1.3 Antivirale Medikamente, die intrazellulär die Vermehrung blockieren.

[VI] ClinicalTrials.gov: Study of MK-4482 for Prevention of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Adults (MK-4482-013) (MOVe-AHEAD). NCT04939428.