Mikrobielle Stoffwechselprodukte fördern Darmtumore

„Wir wissen seit etwa 15 Jahren, dass Bakterien die menschliche DNA schädigen können. Bisher hat sich die Forschung jedoch auf einige wenige Bakterienstämme und -arten der DNA-Schädigung konzentriert. Die neue Studie aus dem Labor von Noah Palm beschreibt 18 Bakterienstämme, welche auf ganz verschiedene Art DNA schädigen können und in entzündlichen Darmerkrankungen vorkommen. Mutationen in der menschlichen DNA sind ein zentraler Bestandteil der Krebsentstehung und es ist verblüffend, wie weit verbreitet die Fähigkeit hierzu in unseren Darm-Mikroben vorhanden ist.“

„Die neu identifizierten genotoxischen Bakterien wurden in Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen gefunden. Zu einem direkten Beitrag dieser Bakterien hierzu lässt die aktuelle Studie aber keine festen Rückschlüsse zu. Es wird von zentraler Bedeutung sein zu untersuchen, ob diese Bakterien im Darm tatsächlich Mutationen verursachen, die zur Krebsentstehung beitragen.“

„In der Tat sind sowohl eine Anreicherung dieser Bakterien in einer entzündeten Mikroumgebung im Darm als auch ein Beitrag dieser Bakterien zur Entzündung plausible Szenarien, die sich nicht gegenseitig ausschließen. Es wird besonders wichtig sein, zu untersuchen, ob diese Bakterien in entzündlichen Darmerkrankungen das Risiko der Krebsentwicklung durch DNA-Schädigung erhöhen. Eine direkte Verbindung zur Mutagenese und Krebsentwicklung ließe sich deutlich leichter nachweisen und somit ein Beitrag zur Krebsentwicklung etablieren.“

„Unsere Ernährung und Lebensweise haben einen großen Einfluss auf die Zusammensetzung der Darmflora. Mit dem wachsenden Verständnis zu entzündungs- und mutationsfördernden Bakterien können wir beginnen, den Einfluss einzelner Aspekte unserer Lebensweise auf das Auftreten und die Aktivität dieser Bakterien zu untersuchen. Während es noch nicht möglich ist, diese präzisen Effekte für die neu identifizierten genotoxischen Bakterien abzuschätzen, trägt eine ausgewogene Ernährung zu einer balancierten Darmflora bei. Diese ist robuster gegen das Überwachsen einzelner, potenziell schädlicher Bakterien und kann somit einen wichtigen Beitrag zur Darmgesundheit leisten.“

„Die Darmflora kann einen wichtigen Einfluss auf die Wirksamkeit von Medikamenten haben, zum Beispiel in der Krebs-Immuntherapie. Um diese Effekte in Zukunft in Therapien einbeziehen zu können, ist es wichtig, ein umfassendes Bild der Interaktion der Darmmikroben mit unseren Zellen zu haben. Das bessere Verständnis zur Rolle von Bakterien in der Darmkrebs-Entstehung kann wichtige Beiträge zur Früherkennung und Prävention dieser Erkrankung liefern. So könnte frühzeitig auf das Vorhandensein genotoxischer Bakterien oder der von ihnen verursachten Mutationen hin getestet werden. Zudem könnten schädliche Bakterien gezielt aus der Darmflora abgereichert oder die Aktivität ihrer DNA-schädigenden Stoffe gezielt gehemmt werden. Für beide Ansätze ist ein tiefergehendes Verständnis wichtig, wann und unter welchen Umständen diese Bakterien DNA in menschlichen Zellen schädigen können.“

„Die Ergebnisse unterstreichen, wie relevant das Mikrobiom im Verlauf von gastrointestinalen Erkrankungen ist. Die Wissenschaftler*innen haben das Mikrobiom von Patient*innen mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (inflammatory bowel disease, IBD) untersucht und konnten unter anderen das Bakterium Morganella morganii identifizieren. Dieser Bakterienstamm wurde auch bei Patient*innen mit Darmkrebs aufgefunden. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass M. morganii eine Verbindung produziert, Indolimin, die DNA-Doppelstrangbrüche verursacht. Für die Produktion von Indomilin ist das bakterielle Gen AAT essentiell. Bakterien mit mutiertem AAT-Gen zeigten keine entsprechende genotoxische Wirkung. In Versuchen an einem Kolitis-assoziierten-Tumormodell konnte das Team zeigen, dass M. morganii über die Produktion von Indolimin das Tumorwachstum verstärkt.“

„Das Team hat unterschiedliche Bakterien identifiziert, die Einfluss auf Darmzellen haben, der von DNA-Schädigung bis zum Zelltod reicht. Neben dem bekannten Genotoxin Colibactin haben sie das Stoffwechselprodukt Indolimin identifiziert und erweiterten das Spektrum bakterieller Produkte mit DNA-schädigender Wirkung. Die Studie zeigt sehr deutlich, welchen Einfluss Bakterien auf den menschlichen Organismus haben können und stellt einen direkten Zusammenhang zwischen der bakteriellen Komposition und Erkrankungen beim Menschen her. Sie stellt heraus, dass das individuelle Mikrobiom wichtige Informationen für einen Krankheitsverlauf liefern könnte. Interessant wären hierzu Studien, die untersuchen, inwieweit M. morganii beim Menschen tatsächlich die Krebsentstehung beschleunigt und Einfluss auf Therapieverläufe hat.“

„Hier zeigt ein Mausmodel, dass das Indolimin-produzierende Bakterium M. morganii die Darmbarriere verringert und die Zellteilung verstärkt. In einem weiteren Model für Kolitis-assoziierte-Tumorigenese konnte ein direkter Effekt auf den Verlauf der Erkrankung festgestellt werden. Die Korrelation zwischen Maus und humanen Zellkultur-Modellen, sowie die Menge der Bakterien bei IBD- und Darmkrebs-Patient*innen stellt die Wirkung von Indolimin überzeugend dar. Es ist davon auszugehen, dass bakterielle Stoffwechselprodukte weitreichenden Einfluss auf die Darmzellen haben können – auch beim Menschen.“

Auf die Frage, ob das Vorhandensein von M. morganii zu den entzündlichen Darmsymptomen führt oder chronische Darmentzündungen eher das Wachstum von M. morganii fördern:
„Experimentell gibt die Studie Hinweise, dass das Bakterium M. morganii die Darmbarriere schwächt, jedoch steigert das Bakterium in den Experimenten von Cao et al. nicht die entzündlichen Reaktionen. Die Untersuchung ist nicht abschließend bewertbar. Sie lässt aber die Schlussfolgerung zu, dass die Besiedlung als Folge einer entzündlichen Darmerkrankung auftritt.“

„Mensch und Mikrobiom haben eine symbiotische Beziehung, die sich im Laufe eines Lebens bedingt verändert. Das Mikrobiom besteht aus einer Vielzahl unterschiedlicher Mikroben. Während ein Teil der mikrobiellen Population relativ stabil bleibt, verändert sich ein anderer Teil des Mikrobioms im Leben eines Menschen. Wenn tatsächlich ein direkter Zusammenhang zwischen einer entzündlichen Darmerkrankung und einer Besiedlung von Bakterien mit genotoxischem Potenzial besteht, ist zu betrachten, inwieweit die Lebensweise der Patient*innen eine entzündliche Darmerkrankung begünstigt.“

„M. morganii zu beseitigen, würde bestehende Karzinome nicht verändern. Inwieweit das Bakterium eine Prädisposition zur Tumorentstehung fördert, oder gar selbst eine darstellt, ist noch nicht ausreichend untersucht. Ein interessanter und wichtiger Aspekt dabei ist jedoch, ob und wie lange die Bakterien nach chirurgischer Entfernung des Karzinoms im Mikrobiom der Patient*innen weiter verbleiben und ob eine Verringerung der Indolimin-Produktion die Heilungschancen erhöht.“

„Die Studie liefert neue Hinweise darauf, dass verschiedene und wahrscheinlich eine Vielzahl von Darmbakterien genotoxische Stoffwechselprodukte produzieren können. Diese Genotoxine spielen sehr wahrscheinlich eine Rolle in der Entstehung von Darmkrebs. Träger solcher genotoxischer Darmbakterien haben in gewisser Weise (zumindest theoretisch) einen Risikofaktor für die Darmkrebsentstehung. Da die Zusammensetzung des Darmmikrobioms über Lifestyle Faktoren wie zum Beispiel die Nahrung aber auch über Medikamente und ähnliches moduliert werden kann, zeigt die Arbeit auch neue Wege in der Prävention von Dickdarmkrebs auf.“

„Es wurde eine bis dato noch unbekannte genotoxische Substanzgruppe genau charakterisiert, sogenannte Indolimine, die über den bakteriellen Metabolismus gewisser Aminosäuren produziert werden. Eine Bakterienspezies, Morganella morganii, die unter anderem auch bei Patienten mit CED (chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen; Anm. d. Red.) vermehrt gefunden werden kann, produziert dieses Genotoxin. CED-Patienten haben per se ein erhöhtes Dickdarmkrebsrisiko, wenn die Entzündung nicht therapeutisch kontrolliert wird. Inwieweit M. morganii wirklich für dieses erhöhte Risiko verantwortlich ist, muss erst klinisch bewiesen werden. Wie in der Studie auch gezeigt wurde, ist die Konzentration von M. morganii bei CED zwar erhöht – insgesamt aber sowohl bei gesunden Menschen als auch CED-Patienten sehr gering.“

Auf die Frage, inwieweit die Studie Rückschlüsse darauf zulässt, dass die identifizierten genotoxischen Metabolite auch im menschlichen Darm eine Rolle bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen spielen:
„Das wurde nicht direkt in der Studie gezeigt aber in einem Tumormausmodell modelliert.“

Auf die Frage, ob das Vorhandensein von M. morganii zu den entzündlichen Darmsymptomen führt oder chronische Darmentzündungen eher das Wachstum von M. morganii fördern:
„Auch das kann nicht schlüssig beantwortet werden. Trotzdem zeigt die Studie sehr schön, dass es offensichtlich mehrere Bakterienarten gibt, die Genotoxine produzieren können und manche dieser Bakterien sind bei CED vermehrt. Anzumerken ist auch, dass natürlich andere Vertreter des Darmmikrobioms potenziell diese Genotoxine auch wieder inaktivieren können. Das Darmmikrobiom ist ein sehr effektiver Bioreaktor (Gefäß in dem biologischen Prozesse ablaufen; Anm. d. Red.), der unter anderem auch eine Vielzahl von Medikamenten metabolisieren kann. Somit wird wahrscheinlich erst der „Summeneffekt“ des Mikrobioms in puncto Mutagenese wirksam.“

„Es ist sehr wahrscheinlich, dass ein gewisser Lifestyle, zum Beispiel spezifische Ernährungsgewohnheiten und ähnliches, einen Einfluss auf ein vermehrt ‚tumorigenes’ (Tumore hervorrufend, Anm. d. Red.) Darmmikrobiom haben. Dickdarmkrebs ist epidemiologisch stark mit Lifestyle assoziiert.“

„Grundsätzlich eröffnet die Arbeit neue Perspektiven vor allem in der Prävention. Wir beobachten in letzter Zeit gerade in der industrialisierten Welt einen Anstieg von Kolorektalkarzinomen bei jüngeren PatientInnen. Denkbar sind auch sogenannte Biotherapeutika zur Prävention, also therapeutisch zugeführte sehr spezifische Darmmikroben die Genotoxin-produzierende Stämme verdrängen können. Bis dato existieren diese aber nicht.“

„Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) besitzen ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko an Dickdarmkrebs zu erkranken. CED-Patienten besitzen bekanntermaßen auch ein verändertes (auch als dysbiotisch bezeichnetes) Darmmikrobiom. In der in ‚Science‘ publizierten Studie analysierten die Wissenschaftler aus Yale über 100 aus CED-Patienten isolierte Bakterien. Dabei fokussierten sich die Wissenschaftler auf Bakterien, die möglicherweise Schäden an der DNA verursachen können. Ihre Hypothese stütze sich dabei auf wissenschaftliche Erkenntnisse aus den letzten Jahren, dass bestimmte Bakterien (aber auch Pilze) DNA-Schäden hervorrufen können, die dann zu Krebs führen können. Das Mikrobiom gilt als gesicherter Umweltfaktor in der Ätiologie (Lehre der Ursache von Erkrankungen; Anm. d. Red.) von Krebs.“

„In der systematischen Analyse aus Yale wird ein weiterer Mechanismus beschrieben, wie bestimmte Bakterienstämme DNA schädigen können. Im Mausmodell induzieren die im Screening identifizierten Bakterienstämme Krebs. Andere Studien für Dickdarmkrebs zeigten zuvor auch eine Anreicherung dieser Bakterienstämme bei Patienten mit Dickdarmkrebs. Die Ergebnisse der Studie sind überzeugend und der beschriebene Mechanismus war zuvor noch nicht bekannt. Wie so oft in der Wissenschaft ergeben sich durch die Studie aus Yale viele weitere Fragen, die durch anschließende Untersuchungen geklärt werden sollten. Erstens: Gibt es bestimmte Umweltbedingungen, das sogenannte „microenvironment“ im Darm, die das Wachstum der schädlichen Bakterien begünstigen (auch Ernährung und ähnliches) und vor allem deren DNA-toxische Aktivität fördern? Zweitens: Übertragbarkeit der DNA-toxischen Bakterien. Teilen sich zum Beispiel Personen im gleichen Haushalt auch diese Bakterien? Und vor allem drittens: kann der beschriebene Mechanismus auch beim Menschen Dickdarmkrebs auslösen?“

„Eines wird aber immer deutlicher: Wir müssen uns noch intensiver mit den ‚Bewohnern‘ in unserem Körper beschäftigen und noch viel intensiver nach Möglichkeiten suchen, wie wir beispielsweisebestimmte schädigende Bakterien gezielt eliminieren können. Eine gezielte Therapie mit stammspezifischen Phagen (Viren, die ausschließlich Bakterien infizieren; Anm. d. Red.) wäre im konkreten Fall denkbar, erfordert jedoch jahrelange Forschung und klinische Studien.“