Verjüngung von Nervenzellen im Sehnerv lässt erblindete Mäuse sehen

Nervenzellen des Gehirns sind zu Anfang des Lebens anpassungsfähig und können beispielsweise nach Verletzungen regenerieren. Diese Fähigkeit geht mit der Reifung des Gehirns in fast allen Hirnregionen verloren. Ein internationales Team aus Alternsforschenden zeigt nun anhand von Experimenten in Sehnerven von älteren Mäusen, dass sich dieser frühe Status zurückgewinnen lassen könnte, indem Nervenzellen reprogrammiert werden. Damit liefert die Studie zwei interessante Ergebnisse: einen möglichen therapeutischen Ansatz, um Sehnerven zu regenerieren sowie die Erkenntnis, dass eine biologische Verjüngung von Zellen auch bestimmte Funktionen reaktivieren könnte. Sie erschien am 02.12.2020 im Fachjournal „Nature“ (siehe Primärquelle).

Die Arbeit geht auf die Idee der sogenannten Horvath-Clock zurück, mit der das biologische Alter eines Organismus anhand bestimmter, sogenannter epigenetischer Muster auf der DNA bestimmt und dessen zukünftige Gesundheit und Lebensspanne vorausgesagt werden kann. Diese epigenetischen Muster entstehen unter anderem durch sogenannte Methylierungen, also chemischen Gruppen, mit denen das Erbgut während der Embryonalentwicklung bestückt wird. Sie regeln die Aktivität der Gene. Ihr Muster und damit auch die Zellfunktionen verändern sich im Laufe des Lebens, da gewisse Gene nur in bestimmten Lebensabschnitten gebraucht werden. Manche Funktionen gehen beispielsweise im Alter verloren, obwohl die eigentliche Information weiterhin in den Genen verankert ist. Diese Art der zeitweiligen Feinregulierung von Genen fällt in den Bereich der Epigenetik.

In ihrer Studie verjüngten die Forschenden Neurone des zuvor verletzten Sehnervs in alten Mäusen, indem sie mithilfe einer Gentherapie drei sogenannte Transkriptionsfaktoren in den Zellen dauerhaft aktivierten. Das veränderte die Methylierungsmuster auf dem Erbgut so, dass es erneut jenen junger Mäuse glich. Dadurch erlangten die reprogrammierten Zellen offenbar ihre ursprüngliche Fähigkeit zurück, sich nach einer Verletzung regenerieren zu können – im Fall der Experimente nach einer Augenerkrankung oder einer mechanischen Verletzung. Labormäuse mit einem induzierten grünen Star (Glaukom) reagierten nach der Behandlung wieder auf optische Reize und konnten sich immerhin anhand von Mustern in einem Raum orientieren, woraus die Forschenden auf ein wiedergekehrtes Sehvermögen schließen.

Da die Expression dieser Transkriptionsfaktoren auch in Zellkulturexperimenten menschliche Neuronen umprogrammierte, könnte der Ansatz auch potenziell beim Menschen zum Erfolg führen, mutmaßen die Autoren. In einem parallel veröffentlichten Begleitartikel kommt der Autor Andrew Huberman zu dem Schluss, dass diese Studie eine neue Ära der Medizin einleiten würde, gealterte und geschädigte Gehirne therapieren zu können.

 

• Prof. Dr. Dr. Wolfgang Wagner, Leiter des Lehr- und Forschungsgebiets Stammzellbiologie und Cellular Engineering, Uniklinik RWTH Aachen

 

• Dr. Holger Bierhoff, Leiter der Arbeitsgruppe Epigenetik des Alterns am Institut für Biochemie und Biophysik, Center for Molecular Biomedicine (CMB), Friedrich-Schiller-Universität Jena und Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lippmann-Institut (FLI), Jena

 

• Dr. Peter Tessarz, Leiter der Arbeitsgruppe Chromatin and Ageing, Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns, Köln

 

Statements

Prof. Dr. Dr. Wolfgang Wagner

Leiter des Lehr- und Forschungsgebiets Stammzellbiologie und Cellular Engineering, Uniklinik RWTH Aachen

„Die Arbeitsgruppe um D. A. Sinclair belegt beeindruckend, dass durch die Überexpression von drei Transkriptionsfaktoren die Regeneration des Sehnervs im Mausmodell gesteigert werden kann. Diese Transkriptionsfaktoren werden auch für die Reprogrammierung in sogenannten induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) verwendet. Aufgrund des enormen Differenzierungspotenzials von iPSC sind die beschriebenen Ergebnisse nicht völlig unerwartet. Viele andere Arbeiten, insbesondere auch aus unserem Team [1][2] haben belegt, dass die Reprogrammierung in iPSC mit einer epigenetischen Verjüngung einhergeht.“

„Ohne Frage steht Alterung mit epigenetischen Veränderungen unmittelbar im Zusammenhang. Weiterhin wurde zuvor belegt, dass eine partielle Reprogrammierung zu einer Verjüngung von Mäusen beitragen könnte [3], wobei wir einen solchen Effekt in unseren Zellkulturversuchen nicht nachgewiesen haben [4]. Im Gegensatz dazu wurden die Transkriptionsfaktoren in der aktuellen Studie (Oct4, Sox2 und Klf4) scheinbar mit einem sehr effizienten und kontrollierbaren System appliziert.“

„Die Studie weckt sicherlich große Hoffnungen für die regenerative Medizin, allerdings muss der Effekt zunächst in größeren Fallzahlen und unabhängigen Laboren bestätigt werden. Außerdem ist unklar, ob die gesteigerte Regeneration eher auf einer Reaktivierung der Stammzellen oder im Zusammenhang mit Verjüngungseffekten steht. Es wird spannend sein zu überprüfen, ob sich ein regenerativer Effekt dann auch auf andere altersassoziierte Erkrankungen übertragen lässt.“

Dr. Holger Bierhoff

Leiter der Arbeitsgruppe Epigenetik des Alterns am Institut für Biochemie und Biophysik, Center for Molecular Biomedicine (CMB), Friedrich-Schiller-Universität Jena und Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lippmann-Institut (FLI), Jena

„In der vorliegenden Studie wurde untersucht, wie der verletzungs- und altersbedingten Schädigung des Sehnervs entgegengewirkt werden kann. In Mäusen wurden die Ganglienzellen der Netzhaut, deren Fortsätze (Axone) im Sehnerv gebündelt sind, genetisch manipuliert. Die Zellen wurden veranlasst, drei Transkriptionsfaktoren (Oct4, Sox2 und Klf4) zu exprimieren, die eine zentrale Rolle bei der Dedifferenzierung spielen. Somit wurden die Ganglienzellen partiell reprogrammiert, ohne dass sie ihre Identität verloren oder zur Zellteilung angeregt wurden. Erstaunlicherweise wurde aber die Regenerationsfähigkeit nach Quetschung des Sehnervs oder nach experimentell induziertem Glaukom deutlich verbessert und es konnte dem altersbedingten Sehverlust entgegengewirkt werden.“

„Überraschend an dieser qualitativ hochwertigen Arbeit ist, dass die verbesserte Regenerationsfähigkeit der Ganglienzellen mit einer epigenetischen Verjüngung zusammenhängt. Alterung bewirkt eine charakteristische Veränderung der DNA-Methylierung, von der bisher angenommen wurde, dass sie in ausdifferenzierten Geweben nicht wieder zurückgesetzt werden kann. Die Studie liefert nun den beeindruckenden Beweis, dass dies doch der Fall ist und zeigt zudem, dass die DNA-Demethylasen TET1 und TET2 hierbei eine entscheidende Rolle spielen.“

„Die in der DNA gespeicherte Information ist in jungen wie in alten Zellen die gleiche. Daher ist eine altersbedingte Veränderung der Genexpression in der Tat ein epigenetisches Phänomen. Bisher werden die komplexen Vorgänge, die zu einer Fehlregulation des Epigenoms führen, aber noch sehr unzureichend verstanden. Die ursprünglich von Steve Horvath entwickelte ‚epigenetische Uhr‘ korreliert DNA-Methylierungsmuster mit dem Alter und misst so die epigenetische Drift mit der Zeit. Die Ursachen und Konsequenzen für die zelluläre und körperliche Gesundheit müssen aber noch eingehend erforscht werden.“

„Die präsentierten Daten zeigen eindrucksvoll den therapeutischen Nutzen im Mausmodell. Darüber hinaus wurden auch Zellkulturexperimente mit menschlichen Neuronen durchgeführt, die eine verbesserte Regeneration durch die Überexpression der drei Transkriptionsfaktoren belegen. Damit stellt dieser Ansatz prinzipiell eine faszinierende Möglichkeit dar, altersbedingten Degenerationskrankheiten entgegenzuwirken. Allerdings gibt es noch viele Fragen zu klären: Ist das Verfahren auch auf andere Gewebe übertragbar? Wie sieht es mit der Effizienz, Zielgenauigkeit und Sicherheit der genetischen Manipulation aus? Können Nebenwirkungen, wie Zelltoxizität oder Tumorbildung, ausgeschlossen werden?“

„In einer ähnlichen Studie wurde neben Oct4, Sox2 und Klf4 noch der Transkriptionsfaktor Myc im ganzen Körper von Mäusen überexprimiert [3]. Dieser Transkriptionsfaktor-Cocktail konnte die Alterserscheinungen in vielen Organsystemen abmildern. Daher ist es denkbar, dass die partielle Reprogrammierung auch auf andere altersbedingte Krankheiten angewendet werden kann. Allerdings musste die Überexpression der vier Faktoren genau dosiert werden, da eine hohe Dosis Krebserkrankungen auslöste. Diese Gefahr ist besonders im Hinblick auf das erhöhte Krebsrisiko im Alter zu bedenken. Darüber hinaus ist es fraglich, ob pathologische Veränderungen, zum Beispiel arterielle Plaquebildung bei Arteriosklerose oder Eiweißablagerungen im Gehirn bei Alzheimer-Demenz, durch die Methode behoben werden können.“

Dr. Peter Tessarz

Leiter der Arbeitsgruppe Chromatin and Ageing, Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns, Köln

„Epigenetik beschäftigt sich mit der Frage, wie Zellen es schaffen, ein für sie charakteristisches Genexpressionsmuster (welche Gene in einer Zelle aktiv sind und welche nicht; Anm. d. Red.) zu etablieren und zu behalten. Im Alter treten Änderungen im Epigenom (Gesamtheit aller epigenetischen Markierungen in einer Zelle; Anm. d. Red.) der Zelle auf und daher verändert sich auch die Regulation der Genexpression – das heißt, dass im höheren Alter andere Gene abgelesen werden als im jugendlichen Alter. Dieser Prozess kann dazu führen, dass alte Nervenzellen es im Gegensatz zu jungen Nervenzellen nicht mehr schaffen, sich nach einer Verletzung zu regenerieren. Eine der zentralen Fragen der Studie war nun, ob es möglich sei, das Epigenom alter oder geschädigter Nervenzellen so zu verändern, dass es wieder dem einer jungen Zelle gleicht.“

„Die Studie ist technisch sehr hochwertig und zeigt auf, dass das Epigenom tatsächlich ein gutes Ziel sein kann, um altersbedingte Erkrankungen zu therapieren. Ein ähnlicher Ansatz wurde bereits vor einigen Jahren benutzt, um das grundsätzliche Potenzial dieser Vorgehensweise zu demonstrieren [3]. Diese Studien machen vor allem deutlich, dass alte Zellen grundsätzlich alle Informationen haben, genauso wie auch junge Zellen, die Information jedoch nicht richtig genutzt wird. Das Besondere in der vorliegenden Studie ist jetzt jedoch, dass man den Eingriff ins Epigenom gezielt über die Infektion mit harmlosen Viren erreichen kann, was die Möglichkeiten dieses Forschungsansatzes potenziell vergrößern könnte.“

„Ob und wie sich die Ergebnisse dieser Studie auf andere Erkrankungen oder Gewebe im Alter übertragen lassen, ist leider noch nicht absehbar; das Gleiche gilt für die Übertragbarkeit auf den Menschen. Die oben genannte Studie von Ocampo et al. [3] hat jedoch gezeigt, dass sich unterschiedliche Gewebe klar anders verhalten und nicht alle ‚verjüngbar‘ sind – zumindest nicht mit der in dieser Studie genutzten Methode.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Prof. Dr. Dr. Wolfgang Wagner: „Ich bin Mitgründer von Cygenia GmbH (www.cygenia.com), einer Firma die unter anderem Service für epigenetische Alternsuntersuchungen für Menschen und Mäuse anbietet. Ich sehe hier jedoch keine Beeinträchtigung meiner Stellungnahme.“

Dr. Holger Bierhoff: „Es liegen keine Interessenskonflikte vor.“

Alle anderen: Keine Angaben erhalten.

Primärquellen

Lu Y et al. (2020): Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature. DOI: 10.1038/s41586-020-2975-4.

Hubermann AD (2020): Sight restored by turning back the epigenetic clock. Nature News&Views; 588: 34-36.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

[1] Koch C et al. (2013): Pluripotent Stem Cells Escape From Senescence-Associated DNA Methylation Changes. Genome Res; 23: 248-259.

[2] Weidner CI et al. (2014): Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CpG sites. Genome Biol; 15: R24.

[3] Ocampo A et al. (2016): In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming. Cell; 167, 1719-1733 e1712. DOI: 10.1016/j.cell.2016.11.052.

[4] Gobel C et al. (2018): Interrupted reprogramming into induced pluripotent stem cells does not rejuvenate human mesenchymal stromal cells. Sci Rep; 8: 11676.