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07.03.2019

Tablette schützt Mäuse vor Grippe

Anlass

Eine niederländische Arbeitsgruppe hat eine Art Tablette gegen Influenza erfolgreich an Mäusen getestet. Als Vorlage des Wirkstoffs gegen verschiedene Influenza-Viren hat ihr ein breit neutralisierender Antikörper gedient. Dieser bindet an das Protein Hämagglutinin (HA) auf der Membran des Virus und hindert das Virus daran, mit einer Wirtszelle zu verschmelzen. In einem Screening suchten die Wissenschaftler nach oral wirksamen Substanzen, die wie ein Puzzleteil genau an die gleiche Stelle im HA des Virus, an das sogenannte Epitop, andocken und es blockieren, exakt so wie der wirksame Antikörper. In der niedermolekularen Verbindung (in Englisch: small molecule) JNJ4796 wurden sie fündig. Die niederländischen Forscher haben Mäusen diese Substanz oral verabreicht und gezeigt, dass sie vor lethalen Dosen verschiedener, aber nicht aller Influenza-Viren schützt. Von möglichen ersten klinischen Versuchen sprechen die Autoren bisher nur sehr vage. Sie sehen diese Ergebnisse eher als Blaupause dafür an, anhand von bekannten Epitopen niedermolekulare Verbindungen gegen weitere Erreger zu finden. Ihre Ergebnisse haben  die Wissenschaftler im Journal „Science“ veröffentlicht (siehe Primärquelle).

Übersicht

  • Prof. Dr. Stephan Ludwig, Leiter des Instituts für Molekulare Virologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster
  • Dr. Thorsten Wolff, Leiter der Fachgebiets Influenzaviren und weitere Viren des Respirationstraktes, Robert Koch-Institut (RKI), Berlin
  • Prof. Dr. Hans-Dieter Klenk, Arbeitsgruppenleiter am Institut für Virologie, Philipps-Universität Marburg
  • Dr. Florian Krammer, Professor am Department of Microbiology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, Vereinigte Staaten von Amerika (USA)

Statements

Prof. Dr. Stephan Ludwig

Leiter des Instituts für Molekulare Virologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster

„Die vorliegende Arbeit ist sehr solide. Sie liefert wichtige Erkenntnisse: Die Autoren haben es tatsächlich geschafft, einen niedermolekularen Inhibitor zu entwickeln, der genau die Funktion hat, die ursprünglich ein Antikörper hatte, der an dieser Stelle am HA-Protein angegriffen hat. Das ist technisch sehr gut gemacht und wahrscheinlich auch der Grund dafür, warum die Ergebnisse in Science veröffentlicht werden.“

„Besonders bemerkenswert ist, dass der Inhibitor soweit entwickelt wurde, dass er oral verfügbar ist. Das ist ja das große Problem bei Antikörpern. Es gibt sehr gut wirksame Antikörper gegen Grippe, aber die sind erstens sehr teuer in der Herstellung und zweitens müssen sie meist per Infusion gegeben werden.“

Auf die Frage, wie weit der Weg zur „Tablette gegen Grippe“ für den Menschen ist:
„An dieser Stelle muss man auch ehrlich sein: Das ist eine schöne Arbeit, aber ihre Haupterkenntnis liegt noch eher im akademischen Bereich. Eine klinische Relevanz ist noch weit entfernt. Die Autoren haben im Tiermodell eine Substanz untersucht, die die Funktionen von Antikörpern übernehmen kann. Sie haben gezeigt, dass diese im Mausmodell gegen Grippe schützen kann. Jetzt muss erst einmal die Präklinik abgeschlossen werden. Gut ist, dass man den dahinterstehenden Mechanismus kennt, denn das ist bei solchen Wirkstoff-Screenings normalerweise nicht der Fall. Jetzt muss der Inhibitor nun in Phase I und II Studien seine Wirkung beweisen. Wir wissen nicht, wie es dabei weitergeht, ob es beispielsweise Probleme mit der Toxizität im Menschen gibt.“

„Was noch einschränkend zur Wirkungsweise gesagt werden muss: Der Inhibitor blockiert einen Teil des Hämagglutinin-Proteins der Subgruppe A der Influenzaviren. Dazu gehören die H1-Influenzaviren, wie beispielsweise H1N1, das 2009 eine Grippe-Pandemie ausgelöst hat. Nun gibt es in der zirkulierenden Population von Grippeviren noch mehrere Viren, beispielsweise H3N2 und Influenza-B-Viren. Deshalb sind im Impfstoff auch immer Wirkstoffe gegen diese weiteren Subgruppen drin. Im vergangenen Jahr war die Influenza B die vorherrschende Subgruppe, in diesem Jahr sind es H3N2-Viren – gegen diese Subgruppen hätte dieser Inhibitor nicht geholfen. Deshalb wundert es mich eigentlich, dass man daraus eine große Sache macht, wenn man daran denkt, in Zukunft vielleicht ein neues Medikament gegen die Grippe zu haben, weil es gegen zwei Drittel der vorherrschenden Stämme nicht wirken würde.“

„Hinzu kommt noch, dass beim Hausarzt-Besuch keine umfassende Diagnostik vorgenommen wird. Ein Schnelltest bestätigt nur die Influenza-Diagnose, aber nicht welche Subgruppe vorliegt. Solche antiviralen Substanzen müssen darüber hinaus sehr schnell eingenommen werden. Man hat also mit der genügend umfassenden Diagnostik einen großen Vorlauf, der sehr viel Zeit kostet. Für einen breiten Ansatz gegen die Grippe taugt dieser Inhibitor also erst einmal nicht.“

„Aber: Jedes Therapeutikum, das wirkt, ist per se schon mal gut. In die Kliniken kommen beispielsweise nur die schweren Fälle, die auch die entsprechende Differentialdiagnostik bekommen. Sie könnten von einer schnellen Gabe profitieren, eventuell auch als Kombinationstherapie, um Resistenzen vorzubeugen.“

„Ein genereller Nachteil bei solchen therapeutischen Angriffen gegen das Viruspartikel ist, dass wir einen großen Selektionsdruck verursachen. In der Vergangenheit hat sich bei solchen Angriffen immer gezeigt, dass sich Resistenzen bilden. Man weiß also nicht, wie lange so ein Medikament wirksam sein wird. Obwohl der Stamm des Hämagglutinins eine stark konservierte Region ist, der für das Virus sehr wichtig zu sein scheint und damit keine großen Änderungen erlaubt, können Sie sich sicher sein: Grippeviren schaffen das. Bei den Neuraminidase-Inhibitoren konnte man das in der Vergangenheit auch beobachten. Diese Wirkstoffe greifen ein Enzym auf der Oberfläche an. Sollte dieses nun mutieren, so war die Annahme, würde es in einer abgeschwächten Form vorliegen und sich nicht verbreiten. Aber genau das ist bei Tamiflu passiert. In den Jahren 2007 und 2008 hatten wir eine flächendeckende Resistenz der H1N1-Viren gegen Tamiflu. Auch das hat vorher niemand gedacht, dass das passieren könnte.“

„Zusammenfassend: Es ist gut, dass an neuen Grippe-Medikamenten gearbeitet wird, denn das, was es gibt, ist nicht besonders effektiv. Dieser Ansatz, die Wirkungsweise von Antikörpern auf ‚small molecules‘ zu übertragen ist dabei sehr interessant und hilfreich. Er ist aber auch noch stark in der Grundlagenforschung verhaftet. Es ist wohltuend in der Arbeit zu sehen, dass die Autoren sich nicht zu weit aus dem Fenster lehnen, was den klinischen Einsatz angeht. Die Ergebnisse dieser Arbeit sind tolle Erkenntnisse, aber wir sind noch lange nicht soweit, einen universellen Wirkstoff zu haben.“

Dr. Thorsten Wolff

Leiter der Fachgebiets Influenzaviren und weitere Viren des Respirationstraktes, Robert Koch-Institut (RKI), Berlin

„Das Manuskript von van Dongen et al. zeigt überzeugend, dass der Wirkmechanismus eines Antikörpers bei der Blockade der Influenzavirus-Infektion durch eine niedermolekulare Substanz namens JNJ4796 ersetzt werden kann, die an das virale Oberflächenprotein Hämagglutinin bindet. Der große Vorteil dieses ‚small molecules‘ ist, dass es im Tiermodell oral verabreicht werden konnte, ohne seine Wirksamkeit zu verlieren, wie dies bei Antikörpern der Fall ist. Die Arbeit zeigt sehr genau, in welchem konservierten Bereich JNJ4796 das Hämagglutinin bindet und seine Funktion stört.“

„Der Ergebnisteil zeigt jedoch auch, dass die Entwicklung von JNJ4796 als Virostatikum nicht vollends ausgereift ist. JNJ4796 wirkt am besten gegen Influenzaviren des A(H1N1)-Subtyps, jedoch nicht gegen den anderen epidemiologisch relevanten Subtyp A(H3N2) oder Influenza-B-Viren. Es wurde auch noch nicht untersucht, wie schnell oder langsam JNJ4796 zur Bildung einer Resistenzmutation führt und bisher wurde nur der Schutz gegen ein einziges Virus im Mausmodell untersucht.“

„Insofern beeindruckt an dieser Arbeit besonders der Nachweis des Prinzips, dass man neue Anti-Influenza-Substanzen identifizieren kann, indem man das Wirkprinzip eines Antikörpers bei der Blockade eines für die Virusvermehrung essenziellen Schritts durch niedermolekulare Substanzen nachahmen kann. Diese Strategie könnte daher auch bei der Identifizierung von Wirkstoffen gegen andere Erkrankungen verfolgt werden, die bisher auf Antikörpern basieren und eine intravenöse oder subkutane Gabe erfordern.“

Prof. Dr. Hans-Dieter Klenk

Arbeitsgruppenleiter am Institut für Virologie, Philipps-Universität Marburg

„Es handelt sich um äußerst interessante Ergebnisse, die aus der erfolgreichen und hoch kompetenten Zusammenarbeit von Grundlagenforschung (Scripps Institut) und Industrieforschung (Johnson & Johnson) hervorgegangen sind. Sie eröffnen neue Perspektiven für ein Grippemedikament, das gegen ein breites Erregerspektrum wirksam ist. Allerdings erfasst der hier beschriebene Wirkstoff nur eines der derzeit beim Menschen zirkulierenden Influenzaviren (A/H1), nicht aber die anderen (A/H3, B). Hier ist noch weitere Entwicklungsarbeit notwendig.“

„Die einfache Anwendung des Medikaments in Tablettenform ist ein großer Vorteil gegenüber der Behandlung mit universal wirkenden Antiseren, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern. Der Weg zur einsetzbaren Tablette ist allerdings noch weit. Dazu müsste, wie oben beschrieben, das Wirkungsspektrum erweitert werden. Außerdem wird die Zulassung eines Medikaments erst nach umfassender und zeitaufwendiger klinischer Prüfung erteilt.“

„Im Prinzip müsste das Verfahren auch auf andere Erreger übertragbar sein, die Zellen auf ähnlichem Wege wie die Influenzaviren infizieren. Aber auch hier ist noch viel Forschung notwendig.“

Dr. Florian Krammer

Professor am Department of Microbiology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, Vereinigte Staaten von Amerika (USA)

„Die Arbeit zeigt einen sehr eleganten Weg auf, um ‚small molecules‘ zu selektieren, die sich verhalten wie kreuzreaktive Antikörper. Die Strategie ist sehr clever und hat zur Entdeckung eines Moleküls geführt, dass sich wie der neutralisierende Antikörper CR6261 verhält, aber viele Vorteile gegenüber einem therapeutischen Antikörper hat. Das Molekül kann oral verabreicht werden, ist vermutlich kostengünstig herzustellen und zeigt eine breite Wirkung gegen Gruppe I der Influenza-A-Viren.“

„Die veröffentlichte Studie zeigt Daten im Tiermodell, aber es ist anzunehmen, dass der Weg in die Apotheke noch ein weiter ist. Das Molekül inhibiert nur Gruppe I der Influenza-A-Viren, aber zeigt keine Wirkung gegen Gruppe II Viren wie H3N2 und Influenza-B-Viren. Das Molekül muss soweit modifiziert werden, dass es auch diese anderen, wichtigen Influenzaviren bindet. Als Alternative könnte eine Kombination aus mehreren Molekülen verwendet werden – aber die sind vermutlich noch in Entwicklung. Eine Markteinführung ist also noch Jahre entfernt.“

„Die vorgestellte Selektionsmethode kann auf viele weitere Antikörper die Viren neutralisieren angewendet werden und könnte benutzt werden, um ähnliche Moleküle gegen HIV, Ebola, Lassa und weitere zu finden.“

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Alle: Keine angegeben.

Primärquelle

van Dongen MJP (2019): A small-molecule fusion inhibitor of influenza virus is orally active in mice. Science; 363 (6431): 1056. DOI: 10.1126/ science.aar6221.