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28.05.2018

Schwangerschaftskomplikationen erhöhen genetisch bedingtes Risiko für Schizophrenie

Anlass

Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen erhöhen womöglich das Risiko für genetisch bedingte Schizophrenie des Kindes. Die Plazenta wirkt dabei als ein Risikomediator: Gene, die mit erhöhtem Schizophrenie-Risiko assoziiert sind, werden offenbar vermehrt in der Plazenta abgelesen und interagieren mit Umwelteinflüssen wie vorgeburtlichen Komplikationen. In Schwangerschaften mit Komplikationen, wie Schwangerschaftsvergiftung und Wachstumsverzögerung des Kindes, ist das Risiko für eine genetisch bedingte Schizophrenie laut einer aktuellen Studie fünffach erhöht. Die internationale Forschergruppe hat mit ihrer Arbeit möglicherweise einen biologischen Link zwischen äußeren Umwelteinflüssen und der Genaktivität mit der Plazenta als Mediator hergestellt.

Ein weiteres Ergebnis der aktuellen Studie: Bei Schwangerschaften mit Jungen waren die betreffenden Gene in der Plazenta stärker aktiviert als bei Mädchen. Dies könnte möglicherweise ein Erklärungsansatz für die höhere Neuerkrankungsrate an Schizophrenie bei Männern sein. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal „Nature Medicine“ publiziert (siehe Primärquelle).

Übersicht

  • Dr. Florian Rakers, Wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Arbeitsgruppe Fetale Hirnentwicklung und Programmierung von Krankheiten, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Jena
  • Prof. Dr. Hans-Georg Frank, Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Lehrstuhl II – Neuroanatomie, Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU)
  • Dr. Thomas Mühleisen, Wissenschaftler am Institut für Neurowissenschaften und Medizin (INM-1), Forschungszentrum Jülich GmbH (FZJ)
    und
    Prof. Dr. Sven Cichon, Direktor der Abteilung für Medizinische Genetik, Universitätsspital Basel sowie Forschungsgruppenleiter am Department Biomedizin der Universität Basel, Schweiz, und Stellvertretender Leiter des Instituts für Neurowissenschaften und Medizin (INM-1), Forschungszentrum Jülich (FZJ)

Statements

Dr. Florian Rakers

Wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Arbeitsgruppe Fetale Hirnentwicklung und Programmierung von Krankheiten, Klinik für Neurologie,, Universitätsklinikum Jena

„Die intrauterine Umgebung (innerhalb der Gebärmutter; Anm. d. Red.) beeinflusst maßgeblich das Risiko für kardiovaskuläre, metabolische und auch neuropsychiatrische Erkrankungen wie Schizophrenie im späteren Leben. Diese frühe Prägung des Ungeborenen durch externe Stressoren wird auch als ‚fetale Programmierung‘ bezeichnet. Die Ergebnisse dieser äußerst interessanten und wichtigen Studie kommen nicht überraschend: Die Plazenta ist die wesentliche Schnittstelle zwischen Mutter und Kind und schon länger als Stressmediator bekannt [1].“

„Pränataler Stress – das heißt, mütterlicher psychosozialer Stress, Unterernährung oder auch Geburtskomplikationen, wie sie unter anderem in dieser Studie analysiert wurden – erhöht das Lebenszeitrisiko, an Schizophrenie zu erkranken. Gleichzeitig wurden umfangreiche genetische Risikofaktoren für die Schizophrenie beschrieben. Die beachtenswerte Studie von Ursini et al. kombiniert nun erstmals beide Beobachtungen, indem sie einen Zusammenhang zwischen diesen genetischen Risikofaktoren, pränatalem Stress – hier: Geburtskomplikationen – und Schizophrenie herstellt. Richtungsweisend ist die Entdeckung einer erhöhten Expression von Risikogenen in männlichen Plazenten, da sie möglicherweise erstmals erklären kann, warum Schizophrenie bei Männern häufiger vorkommt als bei Frauen.“

„Die Plazenta ist das wesentliche Bindeglied zwischen Mutter und Fetus und für das physiologische Gleichgewicht in der Gebärmutter verantwortlich. Beinahe jeder Stressor, der von der Mutter auf den Fetus übertragen und mit der Entstehung von neuropsychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht wird, muss diese natürliche Schutzschranke passieren. Es ist daher von enormer Bedeutung, den Transfer von mütterlichem Stress und die Rolle der Plazenta besser zu verstehen, um eventuell eines Tages die Entstehung von Krankheiten bereits im Mutterleib zu verhindern.“

„Der Fetus wird bereits im Mutterleib durch externe Umweltfaktoren auf das spätere Leben vorbereitet, indem wesentliche physiologische Systeme an die vorherrschenden Umweltbedingungen angepasst werden. Dieser entwicklungsgeschichtlich uralte Mechanismus wird als ‚fetale Programmierung‘ bezeichnet. Wir haben gerade erst angefangen die Mechanismen der fetalen Programmierung genauer zu verstehen: Genetische und epigenetische Veränderungen scheinen dabei von entscheidender Wichtigkeit zu sein. Das spannende an dieser Studie sind die großen Kohorten aus unterschiedlichen geographischen Regionen, die es erstmals erlauben, einen Zusammenhang zwischen einer ungünstigen pränatalen Umgebung und dem genetischen Risiko für Schizophrenie zu beschreiben.“

„Die Studie ist trotz der sorgfältig durchgeführten Methode nicht ohne Einschränkung zu interpretieren. Zum einen lässt eine genomweite Analyse per se keine sicheren Rückschlüsse auf Kausalität zu. Ob die genetische Varianz also durch Geburtskomplikationen verursacht wird, ist nicht mit Sicherheit zu belegen. Auch der daraus resultierende Zusammenhang mit der Entwicklung einer Schizophrenie ist noch nicht kausal erklärt. Zum anderen wurden in den Schizophreniekohorten die Angaben zu Geburtskomplikationen retrospektiv erhoben und basieren zum Teil auf Angaben der Erkrankten selbst. Ob und inwieweit diese Angaben gerade bei psychisch Erkrankten valide sind, muss zumindest kritisch hinterfragt werden.“

Prof. Dr. Hans-Georg Frank

Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Lehrstuhl II – Neuroanatomie, Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU), München

„Die vorliegende Studie ist von sehr hoher Qualität und Aussagekraft. In der Natur der Methode der Studie liegt der starke Fokus auf die Genexpression. Diese ist aber nur der erste Schritt auf dem Weg zu dem Phänotyp, der noch direkter mit dem Risiko für Schizophrenie zusammenhängen muss. In diesem Sinn ist die Studie wegweisend für zukünftige Arbeiten.“

„Eine wichtige Eigenschaft solcher humangenetisch-epidemiologischer Studien wie der hier publizierten Studie ist, dass sie bisher unklare oder weniger beachtete Zusammenhänge zutage fördern beziehungsweise neu gewichten können. Für die meisten – eher zellbiologisch orientierten – Neurowissenschaftler ist die Assoziation plazentarer Genexpression mit dem Risiko des Auftretens einer Schizophrenie zunächst befremdlich. Die Plazenta ist das einzige, große menschliche Organ, das keinerlei Nervenzellen oder Nervenfasern enthält. Deswegen ist sie für Neurowissenschaftler uninteressant; sie haben in der Regel selbst noch nie mit diesem Organ gearbeitet. Darin liegen die Überraschung und die Herausforderung für das Feld.“

„Dass es nach schweren geburtshilflichen Erkrankungen – zum Beispiel Wachstumsretardierung oder Präeklampsie – zu einer Erhöhung des Schizophrenierisikos kommen kann, war schon länger bekannt, wie ja auch in der Arbeit einleitend ausgeführt wird. Solche Erkrankungen führen auch in der Plazenta zu deutlichen Veränderungen. Die Geschlechtsunterschiede zwischen männlichen und weiblichen Plazenten sind jedoch strukturell und funktionell sehr klein, klinisch unauffällig und sicher ohne eigenen Krankheitswert. Dass es zu einer geschlechtsdifferenten risikospezifischen Genexpression in der Plazenta kommt, stellt die Forschung an der Plazenta vor große Herausforderungen.“

„Die hier beschriebenen genetischen Assoziationen sind solange nur teilweise verstanden, wie die zugehörigen Phänotypen, das heißt, die darauf aufbauenden strukturellen und biochemischen Änderungen in der Plazenta, nicht bekannt sind. Insbesondere die sensitive Untersuchung des Sexual-Dimorphismus der normalen menschlichen Plazenta – die Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Plazenten sind marginal, beide sind ja normal –, ist eine für den weiteren Fortschritt elementare, bisher nicht ausreichend bearbeitete Thematik.“

„Die perinatale Lebensumgebung, ganz explizit auch die pränatale Lebensumgebung des Menschen, werden in der aktuellen Publikation präzisierter Form in den Fokus genommen. Umwelt aus dieser Sicht ist nicht mehr beschränkt auf eine rein postnatale Wirklichkeit. Die Frage der Varianz der Genexpression wird in der vorliegenden Studie explizit auf die kindlichen, das heißt die plazentaren Gene bezogen. Das Wechselspiel mit mütterlichen Einflüssen auf diese Expressionsmuster wird sicherlich auch ein wichtiges Thema der Zukunft werden.“

Dr. Thomas Mühleisen

Wissenschaftler am Institut für Neurowissenschaften und Medizin (INM-1), Forschungszentrum Jülich GmbH (FZJ), Jülich

und

Prof. Dr. Sven Cichon

Direktor der Abteilung für Medizinische Genetik, Universitätsspital Basel sowie Forschungsgruppenleiter am Department Biomedizin der Universität Basel, Schweiz, und Stellvertretender Leiter des Instituts für Neurowissenschaften und Medizin (INM-1), Forschungszentrum Jülich

„Aus epidemiologischen Studien ist bereits seit Längerem bekannt, dass Schwangerschaftskomplikationen das Risiko des Kindes erhören, später im Leben an Schizophrenie zu erkranken. Mittlerweile sind aus großen, internationalen Studien mehrere genetische Risikofaktoren für die Schizophrenie bekannt, sodass man nun in der Lage ist, das Zusammenspiel dieser genetischen Risikofaktoren mit umweltbedingten Risikofaktoren wie verschiedenen Schwangerschaftskomplikationen genauer zu untersuchen. Dieser spannenden Frage hat sich ein internationales Team von Wissenschaftlern gewidmet. Die Antwort ist nun in Form beeindruckender Ergebnisse in der renommierten Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlicht worden.“

„Ursini et al. legen eine exzellente Studie vor, die sich mit lange diskutierten Fragestellungen der Schizophrenieforschung beschäftigt: Effekte von Schwangerschaftskomplikationen, Geschlechterunterschiede und Gen-Umwelt-Interaktionen auf das Risiko für Schizophrenie. Die Studie folgt einem klaren Design. Sie benutzt Methoden, die dem Stand der Wissenschaft entsprechen und führt Replikationen in verschiedenen unabhängigen Datensätzen durch. Für die PRS-Analysen (PRS steht für polygener Risikoscore, also ein Risiko für eine Erkrankung, das sich aus der Beteiligung mehrere Gene zusammensetzt; Anm. d. Red.) benutzten die Autoren hochwertige GWAS-Daten (GWAS, genomweite Assoziationsstudie, eine Studie, die das gesamte Genom auf den Zusammenhang mit einem bestimmten Phänotyp, zum Beispiel einer Erkrankung, überprüft; Anm. d. Red.) des größten Konsortiums in der Psychiatrie, dem Psychiatric Genomics Consortium, PGC.“

„Die Arbeit ist ein hervorragendes Beispiel dafür, wie die erfolgreichen Bemühungen der letzten zehn Jahre, häufige genetische Risikofaktoren bei vielen multifaktoriellen Erkrankungen zu identifizieren, nun dabei helfen, auch das Zusammenspiel der beteiligten Gene mit Umwelteinflüssen genauer zu verstehen. Überraschenderweise zeigte sich, dass viele der im PRS enthaltenen genetischen Risikofaktoren offenbar die Funktionsweise der Plazenta und das Risiko für ELCs (early-life complications, Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen; Anm. d. Red.) beeinflussen. Dies wirkt sich dann sekundär auf die Gehirnentwicklung des Embryos aus und kann im späteren Leben zur Entstehung einer Schizophrenie führen.“

„Insgesamt sind die Befunde der Studie eine Bereicherung für die Schizophrenieforschung und verdeutlichen auch, dass die genaue Untersuchung des biologischen Zusammenhangs zwischen genetischen Risikofaktoren und Umweltfaktoren in Zukunft von zunehmender Bedeutung sein wird. Die Studie eröffnet auch interessante Perspektiven für die Translation dieser grundlagenwissenschaftlichen Erkenntnisse in eine klinische Anwendung. Dies wird allerdings noch viele Nachfolgestudien erfordern.“

„Die Schizophrenie ist eine lebenslange, schwere psychische Störung, an der etwa ein Prozent der Bevölkerung leidet, wobei die Neuerkrankungsrate bei Männern höher ist als bei Frauen. Bestehende Therapien mit Psychopharmaka konzentrieren sich auf die Linderung von Symptomen wie der Verzerrung von Wahrnehmung und Denken; sie können die Schizophrenie aber nicht heilen. Dies liegt wohl vor allem daran, dass über die biologischen Ursachen dieser Krankheit noch zu wenig bekannt ist.“

„Epidemiologische und humangenetische Daten weisen darauf hin, dass die Schizophrenie eine multifaktorielle Krankheit ist. Dies bedeutet, dass Erbanlagen, also genetische Faktoren, und Umweltfaktoren eine gemeinsame Beteiligung am Gesamtrisiko haben. Neuere Befunde weisen darauf hin, dass sich der genetische Risikoanteil aus sehr vielen Faktoren zusammensetzt. Die meisten der genetischen Faktoren üben jedoch nur einen kleinen Risikoeffekt aus. Je größer die Anzahl der Faktoren, desto größer ist der genetisch erklärbare Anteil am Gesamtrisiko. Überwiegen die negativen Effekte aus dem Wechselspiel zwischen genetischen Faktoren und Umweltfaktoren, ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass eine Schizophrenie entwickelt wird (Disposition). Dieses Modell ist charakteristisch für komplexe Krankheiten, zu denen auch Volkskrankheiten wie Typ-2-Diabetes oder Bluthochdruck gehören. Um komplexe Krankheiten zu entschlüsseln, wurden eine Reihe von molekulargenetisch-statistischen Methoden entwickelt. Zwei davon sind für die Schizophrenie-Studie von Ursini et al. von besonderer Bedeutung: die genomweite Assoziationsstudie (GWAS) und der polygene Risikoscore (PRS) (diese beiden Methoden werden in einer ausführlicheren Analyse der beiden Autoren erklärt, die unter diesem Statement verlinkt ist; Anm. d. Red.).“

„Tiermodelle und epidemiologische Daten weisen darauf hin, dass Frühkomplikationen vor, während oder kurz nach der Schwangerschaft – englisch early-life complications, ELCs – die Gehirnentwicklung des Kindes beeinflussen und sein Schizophrenie-Risiko erhöhen können. Beispiele für ELCs sind Präeklampsie oder intrauterine Wachstumsverzögerung (englisch intrauterine growth restriction, IUGR). Beide sind charakterisiert durch mangelnde Blut- und Sauerstoffversorgung (Ischämie) des Gewebes. Bekannte Auslöser für ELCs sind negative Umweltfaktoren wie Stress, eine Virusinfektion, Alkohol- oder Nikotin-Konsum der Mutter. In Verbindung mit dem Wissen über Schizophrenie assoziierte Gene und Stoffwechselwege betrachten viele Forscher die Schizophrenie mittlerweile als Entwicklungsstörung des Gehirns. Diese Hypothese haben Ursini et al. aufgegriffen und zeigen anhand ihrer Daten, dass ELCs die Assoziation zwischen genetischem Risiko und Schizophrenie verstärken.“

„Die Autoren fanden, dass der genetisch erklärbare Anteil am Schizophrenie-Risiko aufgrund von Frühkomplikationen fünfmal größer ist als ohne. Patienten mit ELC zeigten einen signifikant größeren PRS-Wert als Patienten ohne ELC. Die bedeutet konkret, dass die stärksten bisher identifizierten, häufigen genetischen Risikofaktoren, welche in den polygenen Risikoscore eingingen, dann besonders wirksam sind, wenn sie mit Geburtskomplikationen zusammenkommen.“

„Perspektivisch kann man diese Erkenntnisse möglicherweise nutzen, um bei Menschen, deren Mütter Schwangerschaftskomplikationen hatten, das Risiko für eine spätere Schizophrenie genauer einzuschätzen. Diejenigen Menschen, die einen hohen PRS für die stärksten häufigen Risikofaktoren für die Schizophrenie haben, hätten hier ein deutlich höheres Risiko als Menschen mit einem niedrigen PRS. Sie würden möglicherweise von präventiven Maßnahmen profitieren. Um den Nutzen aber wirklich beweisen zu können, sind zunächst noch aufwendige, jahrelange Verlaufsstudien mit Risiko- und Vergleichsgruppen notwendig.“

Dr. Mühleisen und Prof. Dr. Cichon erklären die statistischen Methoden und explizieren ihre Analyse der einzelnen Studienschritte und -ergebnisse in einem ausführlicheren Statement, das Sie hier lesen können.

Angaben zu möglichen Interessenkonflikten

Alle: Keine angegeben.

Primärquelle

Ursini G et al. (2018): Convergence of placenta biology and genetic risk for schizophrenia. Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-018-0021-y.

Literaturstellen, die von den Experten zitiert wurden

Rakers F et al. (2017): Transfer of maternal psychosocial stress to the fetus. Neurosci. Biobehav. Rev. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2017.02.019.

Weitere Recherchequellen

Hodyl NA et al. (2017): Child neurodevelopmental outcomes following preterm and term birth: What can the placenta tell us? Placenta; 57: 79-86. DOI: 10.1016/j.placenta.2017.06.009.

Dr. Mühleisen und Prof. Dr. Cichon explizieren ihre Analyse der einzelnen Studienschritte und -ergebnisse in einem ausführlicheren Statement, das Sie hier lesen können.